云南省市縣三級醫(yī)院冠心病出院后一年隨訪干預(yù)療效的多中心隨機臨床對照研究

孫煌，李銳潔，陸亞南，郭濤*，舒占坤，和澤源，盧京，柳永華

中國心血管疾病患者近2.9億例，其中城市居民冠心病患病率為15.9‰，1990—2010年，每年心血管疾病導(dǎo)致的死亡比例從25%增加到40%［1］。20世紀80年代初，發(fā)達國家心血管疾病死亡人數(shù)占疾病總死亡人數(shù)50%以上，采取積極防治措施后，當前死亡率已較30年前下降40%［2-3］。

盡管眾多大規(guī)模隨機對照研究為指導(dǎo)臨床治療提供了證據(jù)，并推動臨床指南的不斷更新，但實踐操作與臨床證據(jù)之間的差距仍然存在。PREMIER研究顯示，急性心肌梗死（AMI）患者出院后未堅持服藥的情況非常普遍，導(dǎo)致患者死亡風險增加4倍［4］。RASMUSSEN等［5］對31 455例心肌梗死后存活患者的評估顯示，對他汀類藥物治療依從性較差的患者死亡風險更高。說明規(guī)范治療的依從性是影響患者預(yù)后的重要因素，迫切需要探索中國慢性心血管疾病的管理模式并進一步探尋提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的方法。

云南省地處中國西南邊陲，屬于經(jīng)濟文化欠發(fā)達地區(qū)，交通基礎(chǔ)設(shè)施落后，非常不利于疾病管理。中國新的醫(yī)療改革政策提倡加強慢性病管理，提高基層醫(yī)療服務(wù)水平，做到“大病不出縣”。本研究旨在觀察冠心病患者出院后1年隨訪干預(yù)能否減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生，同時分析省、市、縣醫(yī)院冠心病診療的現(xiàn)狀，為更好地開展冠心病院外管理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院為主持單位，采用隨機抽樣法，同時避免縣級醫(yī)院和州市級醫(yī)院來自同一個州市，抽取兩家州市級醫(yī)院（保山市人民醫(yī)院、文山州人民醫(yī)院）和兩家縣級醫(yī)院（玉龍縣人民醫(yī)院、羅平縣人民醫(yī)院）。選取2014-09-01至2015-08-31在上述5家醫(yī)院出院的冠心病住院患者，按照入院日期順序進行網(wǎng)絡(luò)登記，網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軟件生成隨機數(shù)字，根據(jù)隨機數(shù)字末尾的奇偶數(shù)進行分組，奇數(shù)進入干預(yù)組，偶數(shù)進入對照組。冠心病患者經(jīng)冠狀動脈造影證實至少一支冠狀動脈狹窄≥50%，心肌梗死患者符合2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟病學(xué)會（AHA）/世界心臟聯(lián)盟（WHF）全球心肌梗死統(tǒng)一定義第3版［6］。排除拒絕參與本研究，或合并其他系統(tǒng)嚴重疾?。ò◥盒阅[瘤、呼吸衰竭、腎衰竭等）患者?；颊呔橥狻?/p>

1.2 方法 干預(yù)組患者出院前進行面談并進行為期1年的隨訪，對照組僅在出院1年時進行隨訪。

1.2.1 基線資料收集 收集患者住院資料，問卷調(diào)查形式收集患者既往病史，患者均在入院后次日清晨抽取靜脈血送檢驗科進行血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、凝血功能等實驗室檢查，同時在超聲室完成心臟彩超檢查，本研究不干預(yù)參與研究醫(yī)院的醫(yī)療行為。

1.2.2 出院前面談（interview） 干預(yù)組患者出院前進行1次詳細的面談，介紹本研究并邀請參加為期1年的隨訪，與患者一起討論治療性生活方式改變以及冠心病二級預(yù)防的治療目標，發(fā)放患者教育手冊（根據(jù)中國心臟病學(xué)會、ESC、AHA）發(fā)布的冠心病患者二級預(yù)防指南編訂［7-9］。

1.2.3 電話隨訪（telephone follow-up） 電話隨訪的內(nèi)容包括患者生活質(zhì)量、病情控制情況、服藥依從性、生活方式改變及危險因素控制情況，同時解答患者治療方面的疑問等。電話隨訪時間點：出院后第1個月兩周1次（共2次）；后1次/月（11次）；共13次/人；有嚴重并發(fā)癥、病情變化和其他特殊情況增加隨訪安排，必要時面訪。

1.2.4 面訪（invited interview） 干預(yù)組患者出院1個月、6個月和1年時，研究者在患者自愿的前提下邀請其回到醫(yī)院進行隨訪，并完成規(guī)定實驗室檢查項目，如果不能回到醫(yī)院則在當?shù)蒯t(yī)院完成相關(guān)實驗室檢查。

隨訪內(nèi)容包括：MACE，包括死亡、非致死性心肌梗死、非計劃內(nèi)血運重建〔經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）〕、腦卒中、非計劃內(nèi)住院和出血事件，二級預(yù)防用藥的依從性，生命體征，實驗室檢查等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（± s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響冠心病患者發(fā)生MACE的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較 共入選2 119例患者，其中干預(yù)組915例，對照組1 204例。兩組性別、年齡、民族、體質(zhì)指數(shù)（BMI），吸煙、經(jīng)常運動所占比例，夜間打鼾、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心力衰竭發(fā)生率，既往PCI、既往CABG所占比例，中性粒細胞分數(shù)、血細胞比容、C反應(yīng)蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素、尿酸、尿素氮、血肌酐、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、左心室射血分數(shù)，不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）所占比例，住院天數(shù)、住院費用比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組心房顫動發(fā)生率、C反應(yīng)蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。對照組在出院1年時992例（82.4%）患者完成隨訪；干預(yù)組在出院1個月時863例（94.3%）完成隨訪，出院6個月時816例（89.2%）完成隨訪，出院1年時780例（85.2%）完成隨訪。兩組出院1年時隨訪率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.721，P=0.079）。失訪的主要原因是電話更換、拒絕和其他未知原因。

表1 干預(yù)組和對照組患者基線特征比較Table 1 Comparison of baseline data between the intervention group and control group

2.2 兩組冠狀動脈介入特征比較 兩組單純冠狀動脈造影、直接PCI、擇期PCI所占比例，介入治療血管數(shù)，支架數(shù)，右冠狀動脈、前降支、回旋支、左主干血管狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組出院1年時隨訪MACE發(fā)生情況 兩組死亡、非致死性心肌梗死、CABG、腦卒中、出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組PCI、非計劃內(nèi)住院、總MACE發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組出院1年時隨訪主要指標比較 兩組BMI、收縮壓、舒張壓、運動頻率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組靜息心率、LDL-C低于對照組，左心室射血分數(shù)、平均運動時間、藥物費用高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組服藥依從性比較 兩組住院期間氯吡格雷、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑服用比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組阿司匹林服用比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組出院1年時ACEI/ARB、β-受體阻滯劑服用比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組出院1年時阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物服用比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表5 住院期間和出院1年時隨訪服藥依從性比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of medication compliance in hospitalization and at one year after discharge between the two groups

2.6 多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生MACE為因變量（賦值：是=1，否=0），以基線資料分析時P＜0.15的指標、既往類似研究中可影響主要結(jié)果的指標以及同行共識可對結(jié)果產(chǎn)生影響的指標納入自變量，包括性別（賦值：男=1，女=0）、年齡、民族（賦值：漢族=1，其他=0）、BMI、吸煙（賦值：是=1，否=0）、經(jīng)常運動（賦值：是=1，否=0）、夜間打鼾（賦值：是=1，否=0）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、糖尿病（賦值：是=1，否=0）、高脂血癥（賦值：是=1，否=0）、心房顫動（賦值：是=1，否=0）、中性粒細胞分數(shù)、C反應(yīng)蛋白、總膽紅素、PCI治療（賦值：是=1，否=0）、冠狀動脈狹窄程度、阿司匹林（賦值：是=1，否=0）、氯吡格雷（賦值：是=1，否=0）、他汀類藥物（賦值：是=1，否=0）、ACEI/ARB（賦值：是=1，否=0）、β-受體阻滯劑（賦值：是=1，否=0），行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙、經(jīng)常運動、夜間打鼾、糖尿病、服用阿司匹林是冠心病患者發(fā)生MACE的影響因素（P＜0.05，見表6）。

表2 干預(yù)組和對照組冠狀動脈介入特征比較Table 2 Comparison of status of PCI treatment between the intervention group and control group

表3 干預(yù)組和對照組出院1年隨訪時 MACE發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of MACE during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干預(yù)組和對照組出院1年時隨訪主要指標比較（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

表4 干預(yù)組和對照組出院1年時隨訪主要指標比較（ ±s）Table 4 Comparison of the value of main indexes during the first year follow-up after discharge between the intervention group and control group

注：a為數(shù)據(jù)有缺失

組別 例數(shù) BMI（kg/m2）a收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）靜息心率（次/min）a LDL-C（mmol/L）a左心室射血分數(shù)（%）a運動頻率（次/周）a平均運動時間（min/次）a藥物費用（元）對照組 992 24.0±3.0 123±15 75±10 68.4±6.5 2.35±0.96 58±9 8.2±1.3 43±22 796±360干預(yù)組 780 24.0±2.9 124±14 75±9 66.6±7.4 2.10±0.76 61±9 8.1±3.9 47±25 865±386 t值 -0.476 1.468 ＜0.001 -5.164 -5.322 2.192 -0.444 2.875 3.839 P值 0.634 0.142 ＞0.050 ＜0.001 ＜0.001 0.029 0.657 0.004 ＜0.001

表6 冠心病患者發(fā)生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for the incidence of MACE in CHD patients

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在出院1年時隨訪，兩組死亡事件發(fā)生率比較無差異，但干預(yù)組非計劃內(nèi)血運重建、非計劃內(nèi)住院、總MACE發(fā)生率低于對照組，證實干預(yù)措施在減少冠心病患者MACE方面的益處。干預(yù)組獲益的原因可能是患者主動參與了疾病的管理，二級預(yù)防用藥依從性優(yōu)于對照組；干預(yù)組患者加強了生活方式改變，平均運動時間長于對照組。而分析MACE的組成，尤其是干預(yù)組非計劃內(nèi)住院發(fā)生率少于對照組，住院的主要原因為心絞痛和心力衰竭，而且對照組患者出院后由于缺乏有效干預(yù)，導(dǎo)致過于擔心、焦慮自身病情而增加住院次數(shù)，干預(yù)組有出院時健康教育和出院后的隨訪跟進，能夠及時調(diào)整藥物治療以及增加患者對于疾病的理解，減少不穩(wěn)定病情的進展，從而減少非計劃內(nèi)住院次數(shù)。

GRACE研究對14個國家16 834例急性冠脈綜合征患者出院6個月MACE的隨訪觀察，建議對于冠心病尤其急性冠脈綜合征患者，出院后應(yīng)該加強藥物治療和隨訪管理，以改善長期預(yù)后［10］。BANSILAL等［11］發(fā)現(xiàn)心肌梗死后患者完全遵守指南推薦的治療可以減少MACE，并降低醫(yī)療費用，進一步分析發(fā)現(xiàn)依從性超過40%即可帶來獲益。GOSPEL研究對心肌梗死患者經(jīng)過長達3年的強化心臟康復(fù)隨訪，能夠有效減少多種心血管事件的風險，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中［12］。CAM2研究中，6個月的簡便隨訪干預(yù)（醫(yī)患雙方共同簽署患者的治療及生活方式改變的目標）后，干預(yù)組BMI、運動、總膽固醇以及二級預(yù)防用藥等方面均優(yōu)于對照組［13］。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組靜息心率、LDL-C、左心室射血分數(shù)、用藥依從性優(yōu)于對照組，臨床指標的改善可能與干預(yù)組在強化隨訪和指導(dǎo)下藥物目標劑量的達標率高于對照組有關(guān)?？h級醫(yī)院STEMI在廣泛開展溶栓治療的基礎(chǔ)上也已經(jīng)可以開展冠狀動脈介入治療，可見，在以指南和臨床路徑為指導(dǎo)的臨床實踐中，縣級醫(yī)院的醫(yī)療服務(wù)能力正在逐漸提高。

本研究將研究對象擴大到包含穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者，穩(wěn)定型心絞痛同樣需要加強管理，延緩動脈粥樣硬化的進展，減少MACE。同時參加研究的醫(yī)院包括中國目前醫(yī)療衛(wèi)生體系中最關(guān)鍵的醫(yī)療主體（省、市、縣三級醫(yī)院），在新一輪醫(yī)改進入關(guān)鍵階段，縮小基本醫(yī)療服務(wù)的差距，實現(xiàn)分級診療，加強慢性病院外管理正是目前需要解決的難題。美國1980—2000年冠心病死亡人數(shù)下降的原因，44%可歸因于主要危險因素的減少和47%來源于證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)療治療［14］。本研究結(jié)果顯示，出院1年時隨訪干預(yù)組冠心病二級預(yù)防服藥依從性優(yōu)于對照組，阿司匹林、氯吡格雷、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑服用比例優(yōu)于CHINAPEACE研究［15］，雖然依從性的增加使干預(yù)組藥物費用高于對照組，但減少了MACE尤其是非計劃內(nèi)住院。院外疾病管理的難度，不僅在中國，在發(fā)達國家同樣存在挑戰(zhàn)。EUROASPIRE研究（1999—2013年）觀察8 456例冠心病患者生活方式和風險因素控制的時間趨勢，發(fā)現(xiàn)生活習慣隨著時間的延長而逐漸惡化，表現(xiàn)為肥胖、中樞性肥胖和糖尿病以及持續(xù)吸煙比例增加，雖然血壓和脂質(zhì)管理有所改善，但也未達到最佳控制目標，強調(diào)為冠心病患者持續(xù)提供現(xiàn)代預(yù)防性心臟病管理計劃（modern preventive cardiology programs）的重要性［16］。

本研究結(jié)果顯示，MACE發(fā)生的危險因素是吸煙、夜間打鼾和糖尿病，基本與CAMI研究［17］和已知的冠心病主要危險因素相符。最近中國慢性病前瞻性研究也進一步發(fā)現(xiàn)，中國成年糖尿病患者與無糖尿病患者相比，隨訪期間全因死亡風險增加1倍，平均壽命減少9年［18］。LEE等［19］研究發(fā)現(xiàn)打鼾聲音與頸動脈內(nèi)膜厚度相關(guān)，提示打鼾與動脈粥樣硬化的過程密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)夜間打鼾是MACE的危險因素與其結(jié)論相符。因此，如何更好地控制和糾正危險因素是冠心病院外管理的重點，本研究醫(yī)生主導(dǎo)的院外干預(yù)能夠改善患者的依從性以及危險因素的控制，為現(xiàn)階段分級診療和慢性病社區(qū)管理提供了參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，MACE保護因素為阿司匹林和經(jīng)常運動，代表冠心病二級預(yù)防和治療性生活方式改變，也正是加強冠心病院外管理的主要獲益原因。南丹麥大學(xué)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，騎自行車可以降低心血管風險11%～18%，使冠心病風險降低26%，每周騎自行車0.5 h對心臟產(chǎn)生保護作用［20］。中國曾是自行車大國，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，自行車逐漸被汽車所代替，隨之出現(xiàn)的是中國心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。但最近在全國各大城市出現(xiàn)的公共單車、共享單車，以及城市廣場舞和半程馬拉松倡導(dǎo)的慢跑等健康的生活方式正在引起大眾的日漸重視。

本研究結(jié)果顯示，云南省、市、縣三級醫(yī)院冠心病患者1年隨訪干預(yù)能夠改善生活方式和二級預(yù)防服藥依從性，減少MACE發(fā)生。冠心病患者的管理應(yīng)該積極構(gòu)建患者主動參與高效立體友好的長期冠心病管理計劃，爭取實現(xiàn)在2025年心腦血管疾病死亡降低25%的全球目標［21］。

志謝：

感謝文山州人民醫(yī)院心內(nèi)科李春麗、孫小軍，保山市人民醫(yī)院心內(nèi)科楊壽麗，玉龍納西族自治縣人民醫(yī)院和潔瓊，羅平縣人民醫(yī)院劉基建、李虹道對本研究開展提供的幫助！

作者貢獻：郭濤、舒占坤、和澤源、盧京、柳永華進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；孫煌、李銳潔進行研究的實施與可行性分析；孫煌、陸亞南、舒占坤、和澤源、盧京、柳永華進行數(shù)據(jù)收集；孫煌、李銳潔、陸亞南進行數(shù)據(jù)整理；孫煌、李銳潔進行統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；孫煌撰寫論文；李銳潔、郭濤進行論文的修訂；孫煌、李銳潔、郭濤負責文章的質(zhì)量控制及審校；孫煌、郭濤對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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