楷模是社會進(jìn)步過程中走在最前沿的群體,因為有他們的勇敢付出、無私奉獻(xiàn),社會正能量的導(dǎo)向才得以樹立?!皶r代楷模”是由中共中央宣傳部集中組織宣傳的全國重大先進(jìn)典型。他們的事跡厚重感人、道德情操高尚、影響廣泛深遠(yuǎn),具有很強先進(jìn)性、代表性、時代性和典型性。中共中央宣傳部和有關(guān)部門,根據(jù)時代楷模們的職業(yè)身份,在中央電視臺總臺專門設(shè)立“時代楷?!卑l(fā)布廳,向全社會公開發(fā)布他們的先進(jìn)事跡。宣傳“時代楷?!本?,不僅為了彰顯當(dāng)代中國人民的良好精神風(fēng)貌,更是為了熱情謳歌時代楷模們的高尚情操,讓人們從中汲取精神養(yǎng)分,并融入每個人日常工作、生活中,使我們的社會更加文明祥和、更加溫暖和諧。
2018年11月16 日,中共中央宣傳部通過中央電視臺總臺時代楷模發(fā)布廳向全社會公開發(fā)布王逸平先進(jìn)事跡,追授他“時代楷模”稱號。從此,王逸平的感人故事、先進(jìn)事跡開始廣泛傳播,在全社會引起了強烈反響。下面就王逸平的學(xué)術(shù)生涯、先進(jìn)事跡和主要學(xué)術(shù)成果做詳細(xì)介紹。
王逸平,生于1963年2月,上海人,1980-1985年就讀于上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系(現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院);1985-1988年在該校攻讀藥理學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位;1988年進(jìn)入中國科學(xué)院上海藥物研究所(下稱“上海藥物所”,圖1),從事心血管藥理研究工作,1995-2001年就讀于該研究所,攻讀藥理學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。1997年、1999年、2001年和2004年分別在日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)部、法國Claude Bernard大學(xué)醫(yī)學(xué)院、芬蘭赫爾辛基大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所,以及澳大利亞莫那什大學(xué)做訪問學(xué)者。2002年起,被聘為上海藥物所研究員,此后一直從事天然產(chǎn)物及其衍生物的心血管藥理作用和分子機理研究,以及PCSK9小分子抑制劑和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑的新藥研發(fā)。
1993年,年僅30歲的王逸平被查出患有Crohn’s(克羅恩)病,這是一種人類尚不明機理、無法治愈的免疫系統(tǒng)頑疾。同年接受手術(shù)治療,切除了1米多小腸。學(xué)醫(yī)的他,非常清楚克羅恩病目前無法治愈,只能靠藥物控制,自己的健康只會越來越惡化。但他心中的執(zhí)著信念和偉大夢想支撐他忍受病痛25年,每天與時間賽跑,只為他熱愛的藥物研發(fā)事業(yè),只為實現(xiàn)心中夢想——做出“臨床醫(yī)生首選的新藥”。
2009年,王逸平病情加重,開始影響工作和生活。為了節(jié)約時間,王逸平總是自己記錄病情、給自己打針。他辦公室的冰箱里,常備著許多針劑藥品。他手寫的《Crohn’s病程記錄》中,清晰記載了自己病情反復(fù)發(fā)作的過程。隨著時間推移,病情在不斷加重,他多次出現(xiàn)貧血、大量便血、疼痛、昏迷等情況,體重常年只有100斤左右。
王逸平曾說“再給我10年,再做出兩個新藥”。為此,他每天忍受著病痛折磨,對新藥夢的追求從未動搖。他經(jīng)常提及“3萬天理論”:“多數(shù)人的生命最多只有3萬天,除了吃飯睡覺,真正能用來工作的有效時間只有10 000天。要在有限的時間里做些有意義的事?!睅е鴮ι鼉r值的執(zhí)著追求,從30歲到55歲,長達(dá)25年時間里,王逸平以抱病之軀,先后承擔(dān)起國家科技重大專項、科技部專項、863項目、國家自然科學(xué)基金委項目、中科院重大專項等眾多研究任務(wù)。2018年4月11日,為新藥研發(fā)鞠躬盡瘁的王逸平,在辦公室溘然長逝,年僅55歲。
王逸平一生奮戰(zhàn)在中藥現(xiàn)代化新藥研發(fā)的第一線,先后研發(fā)了治療冠心病、心絞痛的現(xiàn)代中藥丹參多酚酸鹽、抗心律失常新藥硫酸舒欣啶等,丹參多酚酸鹽,現(xiàn)已造福2 000多萬患者;先后完成了50多項新藥藥效學(xué)評價,并構(gòu)建了完整的心血管藥物研發(fā)平臺和體系。他默默無聞地投身科研工作,以非凡的毅力和樂觀的精神,與病魔不懈抗?fàn)?5年,譜寫了一曲感人至深的中藥現(xiàn)代化奮進(jìn)者的追夢之歌,他堅忍不拔、心懷萬民、銳意進(jìn)取、鞠躬盡瘁的偉大精神值得我們所有人學(xué)習(xí)。
王逸平研究員長期從事天然產(chǎn)物及其衍生物的心血管藥物作用機理研究和新藥研發(fā),先后完成了國家科技部863項目、國家“重大新藥創(chuàng)制”專項、中科院先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、上海市生物醫(yī)藥重大項目等科研課題。
心血管藥理是中國科學(xué)院上海藥物研究所新藥研發(fā)體系的重要組成部分,在王逸平研究員帶領(lǐng)下,現(xiàn)建立了整體、離體、細(xì)胞和分子水平多層次的、系統(tǒng)的心腦血管疾病藥物藥效評價模型。目前,一般藥理學(xué)研究(安全性藥理)評價體系是新藥研究的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié),王逸平團隊作為上海藥物所新藥藥效學(xué)評價中心的一部分,上述這些模型和評價體系為藥物在臨床試驗中的有效性和安全性提供了充分的實驗依據(jù)。另外,在治療心血管疾病藥物先導(dǎo)化合物的篩選、候選新藥的臨床前藥效評價、藥物作用機制研究的三個環(huán)節(jié),王逸平團隊構(gòu)建了完整的藥物研發(fā)平臺和體系,在上海藥物所的創(chuàng)新藥物研究中發(fā)揮了重要的、不可替代的作用。除自行開展新藥研發(fā)外,王逸平帶領(lǐng)團隊成員積極開展技術(shù)服務(wù),完成50多個新藥的臨床前藥效學(xué)評價服務(wù),為企業(yè)科技創(chuàng)新提供技術(shù)支撐。而且,2006年以來,上海藥物所藥效學(xué)平臺建設(shè)項目連續(xù)獲得上海市科委支持,王逸平研究員一直作為牽頭人負(fù)責(zé)組織實施,該平臺是上海藥物所新藥研究國家重點實驗室的重要組成部分(圖2)。
圖1 王逸平生前工作過的地方——中國科學(xué)院上海藥物研究所(主樓)
圖2 上海藥物所新藥研究國家重點實驗室發(fā)展規(guī)劃研討會留影(二排左四是王逸平)
目前,心腦血管疾病藥物藥效評價模型體系主要包括:①6種評價治療心肌缺血藥物的模型;②5種評價腦缺血藥物的模型;③10種評價抗心律失常藥物的模型;④6種評價抗高血壓藥物的模型;⑤10種評價抗動脈粥樣硬化藥物的模型(動脈粥樣硬化形成機制見圖3)。另外一個模型體系——動脈粥樣硬化與脂代謝紊亂的新靶點和評價模型主要針對:①脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2);②酰基輔酶A:膽固醇?;D(zhuǎn)移酶(ACAT);③卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT);④膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP);⑤ApoE knockout mice。
目前,中藥現(xiàn)代化的障礙有:①有效成分不明確,作用機制不清楚;②生產(chǎn)工藝及制劑技術(shù)落后,質(zhì)量不穩(wěn)定;③藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不完善;④臨床療效不穩(wěn)定,不良反應(yīng)多。以上問題導(dǎo)致中藥產(chǎn)品市場競爭力弱,嚴(yán)重阻礙并制約中藥的發(fā)展,不能適應(yīng)中藥現(xiàn)代化和國際化的要求。為此,廣大科研工作者一直在尋求解決這些發(fā)展瓶頸的方法,王逸平研究員團隊在中藥的現(xiàn)代化新藥研發(fā)方面做了很好的探索研究。
丹參作為傳統(tǒng)的活血化瘀良藥,廣泛應(yīng)用于臨床治療心血管疾病,丹參制劑是目前國內(nèi)醫(yī)藥市場中銷售量最大的品種之一。傳統(tǒng)丹參注射劑缺乏系統(tǒng)的丹參物質(zhì)基礎(chǔ)研究,有效成分不明確,存在的問題主要包括以藥材投料量控制質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能反應(yīng)療效及安全性、制備工藝采用水提醇沉傳統(tǒng)工藝、水針劑型不能確保有效成分穩(wěn)定。另外,傳統(tǒng)丹參注射劑療效不穩(wěn)定,不良反應(yīng)多,嚴(yán)重不良反應(yīng)如“過敏性休克”甚至導(dǎo)致死亡。為了解決和改善以上弊端,王逸平研究員帶領(lǐng)團隊開展了丹參多酚酸鹽粉針劑。
圖3 動脈粥樣硬化形成機制
圖4 丹參中的多酚酸鹽類化合物
表1 丹參乙酸鎂及其同系物對脂質(zhì)過氧化的抑制作用比較(in vitro,n=10)
表2 丹參乙酸鎂及同系物對ADP誘導(dǎo)兔血小板最大聚集率的影響(ADP 1mol/L,n=4-8)
1992年,宣利江團隊的丹參項目研究啟動。1994年,宣利江找到王逸平開展合作研究。王逸平及其團隊首先系統(tǒng)地研究了丹參的水溶性活性成分,通過藥理學(xué)研究工作,闡明了其藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ),確證了丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中重要的有效活性成分(圖4、表1、表2),該成分通過多種機制和途徑保護心血管系統(tǒng)(圖5)。并且,王逸平、宣利江及其丹參研究團隊創(chuàng)造性地提出了以丹參乙酸鎂作為丹參多酚酸鹽及注射用丹參多酚酸鹽的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。并由此建立了充分富集有效成分的專利工藝,使得總多酚酸鹽含量近100%,其中丹參乙酸鎂占總多酚酸鹽的80%以上。運用指紋圖譜技術(shù)對藥材、原料藥和制劑的質(zhì)量進(jìn)行全面控制,由此建立丹參多酚酸鹽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其工藝(圖6)。丹參乙酸鎂的藥理活性及重要性已經(jīng)得到了中國藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最權(quán)威的機構(gòu)——國家藥典委員會的認(rèn)定。并且,國家藥典委員會從2005版《中國藥典》開始,明確將丹酚酸B(丹參乙酸鎂)作為丹參片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定每片含量不低于11 mg。
圖5 丹參乙酸鎂通過多種機制和途徑保護心血管系統(tǒng)
圖6 丹參多酚酸鹽指紋圖譜
該藥物的I-IV期臨床試驗創(chuàng)新點包括:①首次在大規(guī)模的臨床試驗中采用國際標(biāo)準(zhǔn)——運動平板試驗評價療效;②首次開展中藥注射劑的臨床藥物代謝動力學(xué)研究;③首個完成大規(guī)模IV期臨床研究的中藥注射劑。值得注意的是,該藥物開展的IV期臨床試驗是隨機、多中心、開放性的,共包含2 150例研究對象,在50家醫(yī)院開展,總的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.56%。使用受試藥物后,患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少,55.1%病例的發(fā)作嚴(yán)重程度明顯減輕,81.2%病例的硝酸甘油用量減少或停藥,58.2%病例的心電圖療效顯效或有效。在大規(guī)模臨床試驗中也證實了其顯著的療效和安全性,較之傳統(tǒng)丹參注射液表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(圖7)。2005年,該藥物獲得新藥證書和生產(chǎn)批文,相關(guān)技術(shù)擁有中國和美國等多項發(fā)明專利授權(quán)。為此,《Nature Biotechnology》專文報道了丹參多酚酸鹽及其粉針劑的上市,并評述:該藥的成功上市意味著中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可以通過對具有悠久臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥進(jìn)行化學(xué)成分的深入研究來開發(fā)創(chuàng)新藥物,相對于從頭開始的合成新化合物相比,該途徑更加快捷且成本低廉1Nature Biotechnology,2005,23(7),771.。該藥物的成功研發(fā)在學(xué)界引起廣泛關(guān)注,陳可冀院士曾發(fā)表的社論“傳統(tǒng)中藥的正確研究途徑”:由中國科學(xué)院上海藥物研究所研制的新藥—丹參多酚酸鹽注射液就是中藥現(xiàn)代化研究成功的范例。上海藥物研究所的科學(xué)家通過基礎(chǔ)研究和臨床研究證明,多酚類成分是丹參這一臨床上用來治療心腦血管疾病的傳統(tǒng)中藥的最主要的活性成分,由此開發(fā)的新藥丹參多酚酸鹽顯示了顯著的臨床優(yōu)越性。這就是我們所說的中藥現(xiàn)代化。我們相信,通過開展中藥現(xiàn)代化研究,不僅可以使中藥制劑上一個臺階,還能夠讓國際社會更好的了解和承認(rèn)中藥2中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,11(4),241.。
丹參多酚酸鹽可治療冠心病、心絞痛,臨床療效顯著,使用安全,是一種高效、安全、質(zhì)量穩(wěn)定可控的新藥,現(xiàn)已被列入《國家醫(yī)保目錄》。在臨床應(yīng)用方面,該藥已在全國5 000多家醫(yī)院臨床應(yīng)用,1 500多萬患者受益,累計銷售額突破200億元,創(chuàng)造了巨大的社會經(jīng)濟效益,其重要價值得到公認(rèn)。該項目分別于2011年獲得國家技術(shù)發(fā)明二等獎,2012年入選中藥保護品種,2013年獲得中國科學(xué)院杰出科技成就獎。在產(chǎn)業(yè)化方面,該項目在2005年被立為國家發(fā)改委中藥現(xiàn)代化示范項目,2012年被評為最具市場競爭力醫(yī)藥品種,對我國中藥現(xiàn)代化、特別是中藥注射劑研究具有顯著的促進(jìn)、示范和帶動作用。
硫酸舒欣啶(化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖8)是以天然產(chǎn)物為結(jié)構(gòu)先導(dǎo)進(jìn)行全合成的化合物。運用多種實驗性心律失常模型進(jìn)行臨床前藥效評價,結(jié)果顯示該藥安全、高效,有望發(fā)展成為新的強效抗心律失常藥。
藥理研究發(fā)現(xiàn),硫酸舒欣啶是一種鈉通道、鈣通道和鉀通道復(fù)合型離子通道抑制劑,對心肌細(xì)胞鈉、鉀和鈣通道具有抑制作用,是一種復(fù)合型的多離子通道阻滯劑,這是它發(fā)揮抗心律失常作用的主要機理(圖9)。該藥物的安全性高,無致心律失常作用,代表了新一代抗心律失常藥物的研發(fā)方向。
圖7 丹參多酚酸鹽粉針劑和傳統(tǒng)丹參注射液的比較
該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎,獲得了中國、美國、英國、德國、法國、瑞士、意大利和日本等國家的發(fā)明專利授權(quán)。成功實現(xiàn)國內(nèi)外轉(zhuǎn)讓,Huya公司正在美國進(jìn)行硫酸舒欣啶的全面研發(fā),并已完成II期臨床研究并向國家藥審中心交流了臨床進(jìn)展。
圖8 硫酸舒欣啶化學(xué)結(jié)構(gòu)
圖9 硫酸舒欣啶抗心律失常作用的主要機理
圖10 候選藥物PCSK9抑制劑的作用機理
著名心臟病學(xué)家Dr.Benedict Lucchesi認(rèn)為,基于依布利特的研究經(jīng)驗,硫酸舒欣啶(HBI3000)可能具有預(yù)防長QT綜合征病人發(fā)生致命心律失常。硫酸舒欣啶與許多標(biāo)準(zhǔn)的抗心律失常藥物相比,具有較低的致心律失常風(fēng)險,這種特征顯示出它作為抗心律失常藥的潛力。此外,硫酸舒欣啶可能對室性心率失常具有治療價值。
預(yù)防動脈粥樣硬化是防治心腦血管疾病的重要措施,已成為國際上新藥研究熱點領(lǐng)域。王逸平帶領(lǐng)團隊關(guān)注動脈粥樣硬化研究的最新成果,研究脂代謝調(diào)控的新靶點,進(jìn)行抗動脈粥樣硬化藥物評價模型的構(gòu)建,開展了脂代謝紊亂治療藥物的研究。他們的主要工作包括:(1)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑的研發(fā)(抗動脈粥樣硬化);(2)PCSK9抑制劑的研發(fā)(降血脂);(3)蛋白酶體抑制劑MG132的研究(調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝)。
候選藥物PCSK9抑制劑結(jié)構(gòu)新穎,已申請化合物專利。它針對PCSK9靶點有明顯抑制作用,降脂作用強,對TC、TG均有明顯的作用,代謝穩(wěn)定性好,生物利用度高,對hERG的作用弱,已經(jīng)實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化(圖10)。
王逸平以通訊作者發(fā)表SCI論文近70篇。申請發(fā)明專利47件,其中申請中國專利24件,PCT國際申請13件,進(jìn)入外國國家階段專利10件。授權(quán)發(fā)明專利10件,其中中國授權(quán)專利7件,國外授權(quán)專利3件。培養(yǎng)博士研究生15人,碩士研究生5人。
2001年,獲明治乳業(yè)生命科學(xué)獎;2004年,獲上海藥學(xué)科技獎二等獎;2006年,獲上海市優(yōu)秀共產(chǎn)黨員;2006年,獲先進(jìn)集體(人事部、中國科學(xué)院);2007年,獲上海市勞動模范;2007年,獲上海市技術(shù)發(fā)明一等獎;2010年,獲中國科學(xué)院院地合作獎;2011年,獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎;2012年,獲浦東新區(qū)創(chuàng)新成就獎一等獎;2013年,獲中國科學(xué)院杰出科技成就獎;2015年,獲全國先進(jìn)工作者;2018年,獲“時代楷?!睒s譽稱號。
而立之年患不治之癥,王逸平?jīng)]有萎靡不振或怨天尤人,而是選擇“與病魔抗?fàn)?,與時間賽跑,為生命的希望再戰(zhàn)一回”。25年來,王逸平團隊(圖11)成功建立了心血管藥物研發(fā)平臺體系,成功研發(fā)了治療心血管疾病新藥丹參多酚酸鹽粉針劑和抗心律失常新藥硫酸舒欣啶(已完成二期臨床試驗),開展了降脂與抗動脈粥樣硬化藥物的發(fā)現(xiàn)與評價研究,還承擔(dān)了鹽酸關(guān)附甲素在抗心肌缺血上的作用研究、以銀杏葉成藥的天保寧的臨床藥理研究等項目。他的辦公室里有兩大柜子的科研檔案材料,每一項都用標(biāo)簽標(biāo)注、分類的清清楚楚,有這些檔案在,無論誰來接手他的工作,都能比較方便地入門。說起王逸平,中科院、上海藥物所的領(lǐng)導(dǎo)、同事和青年學(xué)生,以及廣大醫(yī)藥科技工作者都對他的精神贊嘆不已。
中科院上海分院分黨組副書記、副院長、滬區(qū)黨委副書記田申榮說:“王逸平用自己無私奉獻(xiàn)的一生,堅守創(chuàng)新科技、服務(wù)國家、造福人民的初心”。
上海藥物所所長蔣華良院士為王逸平寫的挽聯(lián):“逸韻高致為人師表,平和處事一生辛勞?!彼€說:“逸平消瘦但異常堅毅的身影,永遠(yuǎn)留在我們心中。他對新藥事業(yè)無比熱愛和執(zhí)著追求的精神,必將激勵一代又一代藥物所人,做新藥、做創(chuàng)新藥!”
我刊學(xué)術(shù)主編、中國科學(xué)院院士陳凱先說:“我作為一個老同事,始終感覺到王逸平從來沒有離開過,始終和我們在一起。除了現(xiàn)代中藥新藥丹參多酚酸鹽,他歷經(jīng)多年研發(fā)的抗心律失常新藥也已完成二期臨床試驗,相關(guān)工作正繼續(xù)推進(jìn)。他是一位杰出的藥學(xué)家,值得我們所有人敬仰。”
多年來,在注射用丹參多酚酸鹽的臨床研究、新藥證書申請、科研成果轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域,上海綠谷制藥有限公司綠谷研究院副院長丁愉與王逸平長期合作,她說:“在長達(dá)18年的相識、相知、合作中,王博士的嚴(yán)謹(jǐn)、精益求精、奉獻(xiàn)精神一直激勵著我;他的謙和、樸實、勤奮、忘我,成為我做人做事的楷模?!?/p>
“在我的心里,那晝夜不停流淌的沙漏,就像晝夜不停工作的王老師。他總是教導(dǎo)我們,新藥研發(fā),失敗總是比成功多,只要堅持再戰(zhàn)一個回合,是不會被打垮的?!蓖跻萜秸n題組博士生李惠惠說,“如今,在我的這個沙漏里,裝滿了他勤奮、嚴(yán)謹(jǐn)、堅韌的工作作風(fēng),裝滿了他對我們的鼓勵和關(guān)心。在今后的工作中,我們要像他一樣堅定執(zhí)著,再戰(zhàn)一個回合。”
圖11 王逸平研究員及其研發(fā)團隊合影
王逸平的先進(jìn)事跡感動和激勵了我國許多科技工作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院內(nèi)科副主任宋雷教授說:“新藥研發(fā)是一條長征路,按照國際經(jīng)驗,通常10個進(jìn)入臨床實驗的新藥,9個會死掉,可能只有一個會做成。勝利抵達(dá)終點,需要堅忍不拔的耐心、直面失敗的勇氣和將冷板凳坐熱的定力。王逸平的感人事跡再次印證了這一點,激勵了新時代科技工作者勇闖醫(yī)藥學(xué)研發(fā)‘無人區(qū)’。
中科院上海高等研究院研究員鄧海嘯說:“作為青年科技工作者,我們要像王逸平研究員那樣做學(xué)問,不忘初心,將從事領(lǐng)域的核心問題記在心上、扛在肩上,勇當(dāng)科技強國的生力軍?!?http://www.xinhuanet.com//politics/2018-11/18/c_1123731354.htm
廣大科技工作者紛紛表示,要全面貫徹黨的十九大精神,以習(xí)近平新時代中國特色社會主義思想為指導(dǎo),堅定忠于國家、忠于人民,勇攀高峰、敢為人先的使命擔(dān)當(dāng)和創(chuàng)新自信,以更加昂揚的精神狀態(tài)和奮斗姿態(tài),積極投身建設(shè)世界科技強國,為實現(xiàn)中華民族偉大復(fù)興中國夢作出新的更大貢獻(xiàn)。