潛鎮(zhèn)化痰通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的系統(tǒng)綜述和薈萃分析＊

王 斌，謝 琪，張妮楠，周洪偉，史華新，曹馨宇

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)管理處 北京 100700）

癲癇，屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，患病率僅次于腦卒中，影響全球約6500萬人[1]。癲癇的病程長且致殘率高，給患者及其家庭和社會(huì)帶來較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此也成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[2,3]。國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILEA）、中國抗癲癇協(xié)會(huì)等均制定和推廣了諸多與癲癇相關(guān)的臨床指南，以期給臨床醫(yī)生提供最適宜的臨床診斷和治療規(guī)范[2,4]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有關(guān)癲癇的記載，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在中醫(yī)學(xué)中屬于“癲疾”、“癇證”范疇。中醫(yī)治療癲癇病歷史悠久，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，諸多方法均在繼承傳統(tǒng)方藥治法的基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新[5]。余瀛鰲先生主張辨病論治與辨證論治相結(jié)合，以潛鎮(zhèn)止癇、化痰通絡(luò)為主要治法治則，已被廣泛接受[6]。盡管中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇有關(guān)療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)較多，但其樣本量小且多為單中心研究。本文擬采用Meta分析的方法，對(duì)所收集的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)。綜合評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇的臨床效果，為臨床提供診療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

本研究對(duì)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索截止日期為2017年12月30日。在期刊數(shù)據(jù)庫的主題詞（包括標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞）中檢索包括“中西醫(yī)結(jié)合”或“中西醫(yī)”或“中醫(yī)”；“原發(fā)性癲癇”或“original epilepsy”；“Chinese Medicine”或“Traditional Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”檢索詞及其組合。

表1 各研究基本特征

圖1 納入研究的流程圖

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照或前瞻性對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：符合原發(fā)性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10：G40.5）；③干預(yù)措施：治療組為單純中藥治療或中西藥聯(lián)合治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①處方中不包含潛鎮(zhèn)類（生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金等）、通絡(luò)類（杏仁、桃仁、膽南星、法半夏、丹參、雞血藤等）中藥；②藥物干預(yù)時(shí)間少于1個(gè)月；③治療組還采用了針灸、埋線、貼敷、耳穴壓豆等其他中醫(yī)治療手段。

1.3 數(shù)據(jù)提取

提取信息包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：總有效率；發(fā)作持續(xù)時(shí)間；發(fā)作頻率；中醫(yī)臨床癥狀情況；腦電圖檢查：觀測期內(nèi)癲癇樣放電波的發(fā)放頻率。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（methodological index for non-randomized studies，MINORS）評(píng)價(jià)：納入研究目的、納入患者連續(xù)性、數(shù)據(jù)的收集、評(píng)價(jià)指標(biāo)、隨訪及樣本量估算等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為16分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。定性指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）作為衡量療效的合并效應(yīng)量。定量資料指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)平均差（standardized mean difference，SMD）作為衡量療效的合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法及I2統(tǒng)計(jì)量。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)，以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究檢索到相關(guān)文獻(xiàn)69篇，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除58篇，最終共納入11項(xiàng)研究[7-17]，共包括原發(fā)性癲癇患者951例（圖1）。其中，采用單純或者在西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的患者535例，作為治療組；采用單純西醫(yī)治療的患者460例，作為對(duì)照組（表1）。

圖2 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組臨床總有效率比較的森林圖

圖3 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組發(fā)作頻率比較的森林圖

圖4 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組心電圖改善率比較的森林圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率分析

采用單純或者在西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的研究共有10項(xiàng)。比較了兩種治療方案的臨床總有效率，標(biāo)準(zhǔn)為①顯效；②有效；③無效。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在顯著異質(zhì)性（χ2=18.73，P=0.03；I2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行RR的估計(jì)，meta分析結(jié)果顯示，合并RR=1.18（95%CI：1.07-1.29），結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=3.53，P ＜ 0.01）。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療的總體有效率顯著高于單純西醫(yī)治療（P＜0.01）（圖2）。

2.2.2 發(fā)作頻次分析

納入的研究中3項(xiàng)對(duì)兩組發(fā)作頻率進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在顯著異質(zhì)性（χ2=21.15，P＜0.01；I2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行WMD的估計(jì)，合并WMD=-0.98（95%CI：1.56-0.40），檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.30，P ＜ 0.01）（圖3）。meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇中在發(fā)病頻次的控制方面優(yōu)于單純西藥治療。

2.2.3 心電圖改善率分析

納入的研究中4項(xiàng)對(duì)兩組的心電圖改善率進(jìn)行了評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間不存在顯著異質(zhì)性（χ2=0.32，P=0.96；I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量RR的估計(jì)（圖4）。meta分析結(jié)果顯示，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47，P＜0.01）。結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇中在心電圖改善率方面優(yōu)于單純西藥治療。

圖5 各研究漏斗圖

2.2.4 發(fā)表偏倚

結(jié)果顯示，各研究間無明顯發(fā)表偏倚（Begg's檢驗(yàn)：z=1.090，P=0.271；Egger's檢驗(yàn)：t=2.17，P=0.050）。通過漏斗圖我們可以看出，各研究在中軸兩側(cè)呈現(xiàn)不對(duì)稱分布，表明本組資料存在發(fā)表偏倚，可能影響了meta分析結(jié)果的可靠性（圖5）。

3 討論

原發(fā)性癲癇好發(fā)于兒童，青少年，發(fā)病原因多與大腦神經(jīng)元發(fā)育異常、遺傳因素、免疫功能缺陷等相關(guān)。其發(fā)作形式多樣，包括全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣等發(fā)作形式。因其病因的獨(dú)特性、病情的反復(fù)性、病性的難治性，有必要系統(tǒng)分析評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療原發(fā)性癲癇的整體療效。據(jù)古文獻(xiàn)中記載：陳無擇《三因極一病方論·癲癇敘論》記載“癲癇病，皆由驚動(dòng)，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成?！闭J(rèn)為癲癇的發(fā)病多與驚動(dòng)相關(guān)。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》：“不能上轉(zhuǎn)入腦髓”，由于元?dú)馓撍?，推?dòng)無力，瘀阻腦絡(luò)而發(fā)該病。中藥潛鎮(zhèn)止癇法治療難治性癲癇有較好的臨床療效。何保軍等運(yùn)用加味白金丸治療難治性癲癇總有效率79%，癲癇控制率44.4%，全方具有鎮(zhèn)肝息風(fēng)，豁痰開竅等特點(diǎn)[18]；劉金民主張?jiān)谥委熾y治性癲癇陽亢明顯者，以重鎮(zhèn)熄風(fēng)為主配用金石類藥物，如生龍骨、生牡蠣、生石決明、珍珠母等[19]；鄭香春運(yùn)用柴貝止癇湯單藥及合并用藥治療對(duì)難治性癲癇臨床治療觀察結(jié)果顯示：單藥療效58.33%高于添加治療組41.18%。柴貝止癇湯主要以平肝潛陽、熄風(fēng)鎮(zhèn)驚為主要治法，由柴胡、浙貝母、牡蠣、石菖蒲、地龍等組成[20]。

余瀛鰲先生治療難治性癲癇已有多年臨床經(jīng)驗(yàn)。余瀛鰲先生出身名醫(yī)世家，秉承家學(xué)余無言、師學(xué)秦伯未，學(xué)驗(yàn)俱豐，2017年被授予“全國名老中醫(yī)”榮譽(yù)稱號(hào)。余瀛鰲先生倡導(dǎo)傳統(tǒng)方法與現(xiàn)代方法并重互補(bǔ)的學(xué)術(shù)研究模式，提出疾病通治方理論，對(duì)此有著豐厚的知識(shí)積淀。癲癇促效方是眾多通治方中的一個(gè)，以“潛鎮(zhèn)止癇，化痰通絡(luò)”為基本治法，藥物組成：生牡蠣、生龍齒、白礬、郁金、杏仁、半夏、膽南星、桃仁、丹參、雞血藤等加減而成。發(fā)作前有幻聽者，加珍珠母以潛鎮(zhèn)安神；急性期，癲癇發(fā)作頻繁者，可在湯藥中另加琥珀末1.5-3 g（分沖），以增加療效[6]。臨床病例報(bào)道余瀛鰲先生治療難治性癲癇，其服藥期間發(fā)作時(shí)間、次數(shù)明顯減少。病情控制后湯藥改丸藥加服半年，以資鞏固。

癲癇是由瘀阻腦絡(luò)而得。因此本文從“潛鎮(zhèn)化痰通絡(luò)法”的角度來分析評(píng)價(jià)原發(fā)性癲癇的療效。所納入的研究文獻(xiàn)中涉及的方劑，以定癇丸和癲癇自擬方為主。藥物組成主要包括：生龍骨、生牡蠣、浙貝、天竹黃、半夏、膽南星、遠(yuǎn)志、石菖蒲、丹參、桃仁、紅花、天麻、鉤藤等組成。其中“生龍骨、生牡蠣”其質(zhì)重，性平偏寒涼，入肝腎經(jīng)，主要用來平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神?！澳懩闲?、半夏、浙貝、竹黃”多用來清熱化痰，“丹參、桃仁、紅花”多用來活血化瘀通絡(luò)。治法包括：化痰開竅、活血通絡(luò)、定驚止癇、息風(fēng)止痙等。

本研究meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性癲癇的臨床總有效率（合并RR=1.20，95%CI：1.13-1.29）、抑制發(fā)作頻次（合并WMD=-0.98，95%CI：1.56-0.40）、縮短發(fā)作時(shí)間（合并 WMD=-0.65，95%CI：-0.86--0.45）及心電圖改善（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47）幾個(gè)指標(biāo)中均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。其中發(fā)作頻次和心電圖改善率的異質(zhì)性較低，穩(wěn)健性好，因此我們采用了固定效應(yīng)模型；總有效率和持續(xù)時(shí)間各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。在測量發(fā)病持續(xù)時(shí)間時(shí)，各研究之間在測量標(biāo)準(zhǔn)上多存在不一致性，是導(dǎo)致明顯異質(zhì)性的原因。

本次納入的10項(xiàng)研究都是前瞻性隊(duì)列研究，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果顯示文獻(xiàn)質(zhì)量較好，均高于10分（滿分16），因此即使納入的研究雖然不是循證醫(yī)學(xué)提倡的RCT研究，但是meta分析結(jié)果基本可靠，雖然達(dá)不到A級(jí)證據(jù)等級(jí)，但是研究結(jié)果對(duì)臨床應(yīng)用還是有一定的指導(dǎo)價(jià)值。此外，潛鎮(zhèn)通絡(luò)法治療原發(fā)性癲癇的效果，還需要大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的證明。