基于中醫(yī)藥傳承輔助平臺研究治療老年癡呆與血管性癡呆方劑的組方用藥差異＊

文躍強(qiáng)，付 穎，魏江平，陳 歡，代 淵＊＊，徐世軍＊＊

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 成都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病藥物整合轉(zhuǎn)化研究所 成都 611137；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性癡呆（Vascular dementia，VD）均屬于神經(jīng)退行性疾病，排名癡呆的第一和第二位[1,2]。雖然二者病因、發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后不盡一致，但學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能下降是二者共同臨床表征[3]。二者均屬于中醫(yī)不慧、健忘、癡呆等范疇，中醫(yī)藥在治療AD與VD方面有諸多的研究報(bào)道，提示部分中藥及中藥復(fù)方對AD與VD都有較好的預(yù)防和治療作用[4-6]，但其組方用藥和治療思路有何異同，各有哪些側(cè)重尚未見到報(bào)道，而厘清其用藥異同對于提高臨床療效、創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制探索具有重要價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

近5年來CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫中收載治療老年癡呆、血管性癡呆的期刊文獻(xiàn)。

1.2 處方篩選

1.2.1 文獻(xiàn)檢索

進(jìn)入CNKI、VIP、萬方中檢索頁面，選擇“主題詞檢索”項(xiàng)，檢索條件：檢索詞為“血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病”，檢索項(xiàng)為“主題”，匹配為“模糊”；檢索控制條件：發(fā)表時(shí)間從2013年11月01日-2018年10月31日。檢索到與“血管性癡呆、老年癡呆、阿爾茨海默病”相關(guān)文獻(xiàn)記錄4181條。逐一閱讀上述文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終共有160首有效方劑納入研究，其中治療AD方劑89首，VD方劑71首。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的臨床研究文獻(xiàn)，專家學(xué)術(shù)思想研究及藥理實(shí)驗(yàn)研究的期刊文獻(xiàn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)綜述中記載的治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的文獻(xiàn)；②臨床病例數(shù)低于30例的文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文獻(xiàn)；④臨床總有效率低于80%的文獻(xiàn)；⑤診斷為血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病，但合并有其它疾病的文獻(xiàn)；⑥民族醫(yī)藥治療血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的文獻(xiàn)；⑦未記載方劑組成的文獻(xiàn)；⑧血管性癡呆、老年癡呆或阿爾茨海默病的理論研究文獻(xiàn)。

1.3 處方錄入與審核

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5），第二人審核錄入數(shù)據(jù)源，對于漏錄的補(bǔ)錄，錯(cuò)錄的給予修正，保證錄入數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，具體包括：藥物頻次統(tǒng)計(jì)、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示、潛在藥對及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 老年癡呆和血管性癡呆用藥頻次比較

通過“頻次統(tǒng)計(jì)”，得到治療AD與VD中藥使用頻次排在前20位的藥物，見表1。

由表1可以看出，排名前20位的中藥，其中13味為相同中藥，尤其前10味雖然排名先后不一，但藥味大體相同。7味非共用中藥分別為淫羊藿、肉蓯蓉、制首烏、白芍、益智仁、白術(shù)、黨參和枸杞子、天麻、半夏、桃仁、紅花、何首烏、郁金。

表1 AD與VD治療用藥頻次前20位的中藥比較

2.2 老年癡呆和血管性癡呆用藥性味和歸經(jīng)比較

由圖1可知，老年癡呆和血管性癡呆均以溫藥為主，寒性和平性分居第二和第三，但排序剛好相反；五味中以甘、苦、辛為主，但二者甘味和苦味排序剛好相反；用藥歸經(jīng)均以肝、心、脾經(jīng)為主，五臟歸經(jīng)排序保持一致。

2.3 老年癡呆和血管性癡呆常用藥物組合比較

以軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，將支持度設(shè)為“10”（表示至少在10首方劑中出現(xiàn)），置信度設(shè)為0.6，得到治療老年癡呆常用藥對14個(gè)，治療血管性癡呆常用藥對19個(gè)（表2）。同時(shí)，調(diào)整支持度后得到不同的二者方劑核心組方的網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。

由表2可知，支持度較高的藥物組合中有5個(gè)組合相同，用藥以化痰開竅、活血通絡(luò)、健脾益氣為主；不同的藥物組合中，AD多為以茯苓為核心的藥物組合，多體現(xiàn)氣血雙補(bǔ)、健脾化痰方面，而VD多為以石菖蒲為核心的藥物組合，體現(xiàn)在化痰逐瘀、活血化瘀方面。由圖2可以看出，AD的核心組方為茯苓、川芎，而VD以遠(yuǎn)志、石菖蒲和川芎為核心。

2.4 基于熵層次聚類分析的AD、VD方劑中的潛在藥對及新方

圖1 AD與VD治療用藥四氣五味與歸經(jīng)比較

表2 AD與VD治療支持度為10的常用藥物組合頻次比較

根據(jù)采集的方劑數(shù)量，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，通過軟件集成的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，挖掘得到能夠配伍治療AD、VD的潛在藥對和潛在新方。得到治療AD的潛在藥對16個(gè)，VD的潛在藥對26個(gè)，見表3；AD和VD治療潛在新方分別7個(gè)和13個(gè)（表4）。

3 分析與討論

近5年有效文獻(xiàn)中處方用藥頻次比較發(fā)現(xiàn)，排名前20的單味中藥中13味為AD和VD治療共用，分別為石菖蒲、茯苓、川芎、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、黃芪、熟地、丹參、人參、甘草、地龍、赤芍、水蛭，內(nèi)寓開心散、不忘散、佛手散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四物湯、圣愈湯、當(dāng)歸芍藥散、芍藥甘草湯、補(bǔ)陽還五湯等，主要體現(xiàn)了氣血雙補(bǔ)、化痰逐瘀的基本治則，提示虛瘀痰互結(jié)為二者的共有病機(jī)。頻次排名前5味中藥二者更是雷同，其中石菖蒲、川芎和當(dāng)歸完全一致，黃芪和人參雷同，茯苓和遠(yuǎn)志基本相當(dāng)，基本是開心散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、定志小丸組成，這與心主神明和心主神智的認(rèn)識一致。7味不同的中藥中，AD為淫羊藿、肉蓯蓉、白芍、益智仁、白術(shù)、黨參、制首烏，VD為枸杞子、天麻、半夏、桃仁、紅花、郁金和何首烏，前者體現(xiàn)了補(bǔ)腎填精、溫脾暖腎、健脾柔肝的治則，提示脾腎虧虛、精血不足是AD病機(jī)重心，這與AD多為髓消腦減，神機(jī)失用所致的認(rèn)識高度一致，《醫(yī)林改錯(cuò)》亦說“年高無記性者，腦髓漸空”；后者體現(xiàn)了化痰熄風(fēng)、活血化瘀、滋腎補(bǔ)肝、解毒瀉濁的治則，提示痰瘀互阻、濁毒阻絡(luò)是VD的病機(jī)特點(diǎn)，這與多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“痰瘀互結(jié)、腦絡(luò)痹阻”為VD的主要病機(jī)認(rèn)識相一致[7-10]。

圖2 核心組方的網(wǎng)絡(luò)圖示

表3 用于熵層次聚類的治療AD、VD潛在藥對比較

表4 用于熵層次聚類的治療AD、VD潛在新方比較

用藥性味比較發(fā)現(xiàn)，二者均以溫藥為主，但AD以甘溫為首，苦溫和辛溫為次，再次為平性和寒性，但VD以苦溫為先，次為甘溫和辛溫，再次為寒性和平性。亦即AD以甘溫補(bǔ)益為主，VD以苦溫燥泄為先，提示正虛為AD的病機(jī)核心，而VD以痰瘀化熱為主要病機(jī)。歸經(jīng)比較分析發(fā)現(xiàn)，二者用藥均以歸肝經(jīng)為主，其次以此為心、脾和腎經(jīng)，這與“人之衰老，肝為先導(dǎo)”的認(rèn)識不謀而合，《靈樞·天年》中言：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明”，二者高頻使用中藥芍藥柔肝亦是有力佐證。歸經(jīng)中以肝、心、脾三經(jīng)用藥為前三位，此三臟與血的生成、運(yùn)行和布散有關(guān)，“心主血”、“脾統(tǒng)血”、“肝藏血”，精血同源，所以血的化源充足、輸布正常、統(tǒng)藏得當(dāng)，則生精化髓充腦，髓海充盈則元神得養(yǎng)，若血的生化和運(yùn)行失當(dāng)，則無以化髓，可致髓海虧虛，元神失養(yǎng)而健忘，或血性遲滯，化瘀聚痰，日久釀毒，損傷元神亦可好忘成呆。因此，有學(xué)者認(rèn)為肝血虧虛可導(dǎo)致AD或VD[11-12]。

利用本軟件系統(tǒng)集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督的熵層次聚類等算法［13-14］，挖掘出治療AD潛在藥對和新方分別16個(gè)和7個(gè)，而VD的分別為26個(gè)和13個(gè)。大部分藥對與現(xiàn)有臨床醫(yī)家選用的藥對功效基本一致。但是，部分潛在藥對具有完全不同的新功效，如治療AD的膽南星_柴胡_郁金、桃仁_紅花_防己藥對和新方膽南星_柴胡_郁金_蔥白，治療VD的附子_田七_(dá)桂枝_大黃、山茱萸_肉蓯蓉_巴戟天_淫羊藿和新方附子_淫羊藿_肉桂_桂枝、肉蓯蓉_巴戟天_天麻_山茱萸_淫羊藿等，這些新的藥對和新方為AD和VD治療提供了新的參考方向，但有效性有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。