能量代謝與阿爾茨海默病研究進(jìn)展＊

文 雯，高麗娟，魏江平，秦莉霞，文躍強(qiáng)，徐世軍＊＊

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病藥物整合轉(zhuǎn)化研究所 成都611137；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 成都 611137）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease，AD）是一種老年期常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，隨著AD的發(fā)病率和患病率逐年上升，每年在治療上的花費(fèi)也與日俱增，我國(guó)患病情況同樣不可忽視，形勢(shì)十分嚴(yán)峻[1]。因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制尚不明確，低早期診斷率、高發(fā)病率與藥物缺乏成為本病防治的主要矛盾問(wèn)題，尋找潛在發(fā)病機(jī)制和有效治療靶點(diǎn)成為目前最迫切的任務(wù)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)AD及其風(fēng)險(xiǎn)性疾病過(guò)程中能量代謝存在異常，與本課題組前期提出的：老年癡呆是一個(gè)“漸進(jìn)的、三維的、由腦能量代謝障礙啟動(dòng)的、由功能性改變緩慢演變?yōu)槠髻|(zhì)性改變的、存在物質(zhì)流、能量流和信息流障礙并相互影響的慢性神經(jīng)退行性疾病”假說(shuō)相符合[2]。但在AD高風(fēng)險(xiǎn)疾病和AD進(jìn)程中能量代謝變化規(guī)律尚不明確，現(xiàn)以此為研究目標(biāo)進(jìn)行綜述。

1 能量代謝異常是阿爾茨海默癥高風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)疾病的主要特征

基于人群分析，AD的高風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)疾病有三大類(lèi)別：①心血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、缺血性心臟病等；②代謝性疾病，如2型糖尿病、血脂代謝異常等；③炎性疾病，如自身免疫性疾病與骨關(guān)節(jié)炎等[3]。炎癥性疾病是病理基礎(chǔ)[4]。以下簡(jiǎn)述此三類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)性疾病中的能量代謝過(guò)程。

1.1 心血管疾病與能量代謝

1.1.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞局部糖攝取量增加，大多通過(guò)Warburg效應(yīng)代謝為乳酸，在動(dòng)脈粥樣硬化大鼠主動(dòng)脈組織細(xì)胞中能量負(fù)荷明顯降低[5]，同時(shí)線(xiàn)粒體功能障礙也是產(chǎn)能減少的一個(gè)重要因素，糖酵解產(chǎn)生的過(guò)多ROS損傷線(xiàn)粒體功能，線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，線(xiàn)粒體合成酶活性不足[6]。隨著動(dòng)脈壁的逐漸變硬變厚，整個(gè)動(dòng)脈失去彈性，會(huì)突然以局部腦缺血、心絞痛、心肌梗塞、中風(fēng)或心力衰竭等致命病爆發(fā)，是其他心血管疾病的誘因

1.1.2 腦缺血

線(xiàn)粒體功能障礙是腦缺血最重要的機(jī)制之一。腦缺血首先出現(xiàn)的是Na+-K+-ATP酶活性和能荷EC比值下降，線(xiàn)粒體形態(tài)異常，數(shù)量減少，NAD+/NADH比率降低，UCP2-PGC-1α，PI3K-AKT信號(hào)通路減弱，對(duì)葡萄糖代謝的需求大大減少，供能減少[7-9]。腔隙性腦梗占缺血性卒中比例較高，病理情況隨著梗死點(diǎn)增多而升高。腦血管腔栓塞導(dǎo)致腦組織缺氧，AMP/ATP下降，腦細(xì)胞受損[10]。

1.1.3 心肌缺血

在正常情況下成人心肌細(xì)胞能量來(lái)源70%為脂肪酸，心肌缺血后，心臟供氧不足，耗氧較多的脂肪酸代謝受到抑制，出現(xiàn)ATP含量減少和脂肪酸代謝紊亂[11]。清除代謝產(chǎn)物耗能導(dǎo)致心肌正常供能的能量更加不足。線(xiàn)粒體功能障礙是疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素，心肌缺血所致心衰動(dòng)物模型中，PGC-1α和PPAR信號(hào)被抑制，線(xiàn)粒體的增殖減少[12]，線(xiàn)粒體電子傳遞鏈解偶聯(lián)和NADPH氧化酶導(dǎo)致的ROS增多致線(xiàn)粒體功能障礙。

1.2 代謝性疾病與能量代謝

1.2.1 肥胖和高脂血癥

肥胖常導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和脂毒性，進(jìn)而導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)生。研究表明肥胖小鼠肝糖元酵解和三羧酸循環(huán)減弱，PPARα表達(dá)不足[13]，與脂肪酸氧化相關(guān)的基因下調(diào)，代謝減少；體內(nèi)脂肪合成關(guān)鍵基因SREBP1c、ACC等異常高表達(dá)，胰脂肪酶活性增高，合成增加。高脂血癥患者血漿中甘油三酸酯含量相比健康人更高，而血清素分泌下降，AMPK-SIRT1-PGC1α脂質(zhì)代謝信號(hào)通路和AMPK信號(hào)通路被抑制[14]，代謝過(guò)程中能量消耗和產(chǎn)熱反而不足，出現(xiàn)局部能量不足的情況。下丘腦中POMC基因表達(dá)降低是其可能的機(jī)制[15]。

1.2.2 2 型糖尿病

胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞病變是2型糖尿病的主要特征，常伴有肥胖、血脂代謝異常和ATP減少[16]。2型糖尿病患者胰島供能不足導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能受損，脂聯(lián)素-AMPK-GLUT和AMPK/PGC-1α/GLUT4通路受阻，阻止葡萄糖的攝取和氧化供能，餐后血糖ATP轉(zhuǎn)化率僅達(dá)到正常1/6水平。AMPK信號(hào)通路與胰島素信號(hào)通路相互制約，激活A(yù)MPK信號(hào)通路可作為保護(hù)胰島β細(xì)胞的靶標(biāo)。

2型糖尿病患者機(jī)體脂肪酸利用率從70%上升至90%以上[17]。雖然每分子脂肪酸氧化會(huì)比葡萄糖供能更多，但由于2型糖尿病患者線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)功能改變、解偶聯(lián)蛋白下降等原因，ATP產(chǎn)生水平減少約30%，并且脂肪生成和糖異生等能量需求增加導(dǎo)致ATP含量紊亂[18]；在脂肪酸氧化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的ROS，間接導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積，進(jìn)一步加劇線(xiàn)粒體功能障礙，降低代謝率[19]，有研究表明線(xiàn)粒體可作為二甲雙胍的作用靶標(biāo)。骨代謝和SIRT1基因表達(dá)在2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中的代謝也起著重要的調(diào)節(jié)作用[20]。

1.3 慢性炎癥疾病與能量代謝

1.3.1 骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎（OA）等外部炎癥會(huì)誘導(dǎo)腦中的膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥并且加速AD病程的惡化[21]。正常情況下，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到關(guān)節(jié)軟骨后主要采用Warburg效應(yīng)方式供能，在營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激期間以三羧酸循環(huán)支持細(xì)胞外基質(zhì)生物合成，具有代謝靈活性[22]。在OA的病理情況下，軟骨細(xì)胞ATP產(chǎn)生減少，消耗增多，局部乳酸堆積，細(xì)胞代謝靈活性減弱，糖酵解也是關(guān)節(jié)炎潛在的治療靶點(diǎn)。OA患者軟骨線(xiàn)粒體損傷增加，膜電位電子傳遞鏈活性下降。

1.3.2 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部存在低氧和低血糖癥狀。低氧導(dǎo)致氧化磷酸化途徑產(chǎn)能障礙，呼吸鏈ATP 5O/6V1B2基因表達(dá)降低[23]；局部低血糖導(dǎo)致糖酵解產(chǎn)生ATP的效率低下；總體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部產(chǎn)能不足[24]。RA患者由于炎癥反應(yīng)，炎癥因子如TNF-α，IL-1等分泌導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱，促神經(jīng)肽釋放增多，并可刺激其它促炎細(xì)胞因子的分泌；RA患者體內(nèi)瘦素分泌增多可誘導(dǎo)NK細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞和T/B細(xì)胞增殖活化參與免疫，表現(xiàn)出靜息狀態(tài)下代謝水平增高的現(xiàn)象[25,26]。

1.3.3 過(guò)敏性哮喘

臨床發(fā)現(xiàn)治療過(guò)敏性哮喘的藥物也能在不影響Aβ產(chǎn)生的情況下，有效抑制Aβ單體在體外聚集成更高級(jí)的寡聚體和原纖維[27]。過(guò)敏性哮喘者氣道上皮中精氨酸合成酶ARG2和線(xiàn)粒體呼吸復(fù)合物III和IV的表達(dá)升高。ARG2在人支氣管上皮細(xì)胞系中的過(guò)表達(dá)加速了氧化生物能量通路[28]。

以上三類(lèi)AD高風(fēng)險(xiǎn)疾病發(fā)生在AD之前，均存在能量產(chǎn)生下降，線(xiàn)粒體障礙的主要共同點(diǎn)。

2 腦能量代謝異常貫穿阿爾茨海默癥發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程

腦組織能量消耗相對(duì)較大，極易受到能量代謝紊亂的影響，AD患者常伴隨腦能量不足。神經(jīng)元能量危象會(huì)導(dǎo)致腦中淀粉樣蛋白β（Aβ）的清除受損和tau蛋白過(guò)度磷酸化最終導(dǎo)致Aβ斑塊沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成,是導(dǎo)致AD病程啟動(dòng)與惡化演進(jìn)的核心因素之一[29]。在AD不同階段能量代謝大都呈減少狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體功能障礙發(fā)作先于Aβ斑塊的形成，涉及能量供應(yīng)的主要通路AMPK、胰島素信號(hào)通路，Ca2+信號(hào)[30]。阿爾茨海默癥分為AD前期和AD階段。AD患者靜息能量消耗，進(jìn)食后產(chǎn)能和總能量消耗水平均呈下降趨勢(shì)[31]。MRI影像顯示阿爾茨海默癥患者出現(xiàn)廣泛的雙側(cè)萎縮，影像學(xué)和認(rèn)知測(cè)試發(fā)現(xiàn)輕度AD患者血漿中葡萄糖和乙酰乙酸濃度和流入速率降低[32]，AD患者腦組織尸檢發(fā)現(xiàn)突觸中蘋(píng)果酸脫氫酶和肌酸激酶表達(dá)下降，顯示糖代謝功能低下[33]。3月齡APP轉(zhuǎn)基因小鼠顯示線(xiàn)粒體膜電位和ATP水平降低[34]。

2.1 AD前期

AD前期分為主觀認(rèn)知下降階段（SCD）和輕度認(rèn)知障礙階段（MCI）。主觀認(rèn)知下降階段患者的腦脊液氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝呈現(xiàn)偏高的趨勢(shì)[35]，MCI早期能量代謝開(kāi)始下降，表現(xiàn)為丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDHC），α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物（KGDHC），異檸檬酸脫氫酶（NAD+）降低，琥珀酸脫氫酶（SD）和蘋(píng)果酸脫氫酶（MDH）的活性升高[36]，所以產(chǎn)能與正常水平相比變化并不顯著。隨著Aβ沉積的程度增高，Aβ會(huì)成為AD患者能量代謝減少的驅(qū)動(dòng)力，葡萄糖代謝呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。MCI后期患者大腦后扣帶回、頂葉、顳葉和前額葉皮質(zhì)雙側(cè)腦葡萄糖代謝率低，ATP利用率降低。后皮質(zhì)和海馬區(qū)域與AD的發(fā)病密切相關(guān)，這兩個(gè)區(qū)域能量生成和代謝水平均下降，呈現(xiàn)能量流通緩慢的情況[37-39]?？赡艿臋C(jī)理是線(xiàn)粒體損傷，表現(xiàn)為COX活性和線(xiàn)粒體膜電位降低等，上述腦區(qū)約70%線(xiàn)粒體電子傳遞鏈基因的表達(dá)顯著降低，大部分腦區(qū)線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)位酶的基因表達(dá)降低，呼吸鏈和復(fù)合物Ⅳ的活性大幅下降，健康神經(jīng)元凋亡明顯，加劇AD進(jìn)程。

2.2 AD期

以線(xiàn)粒體為中心的代謝減退是大腦衰老和AD的一個(gè)關(guān)鍵特征。在AD早期四個(gè)腦區(qū)中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)降低，攝取速率下降約11%，代謝率降低。PI3K-AKT途徑、GAPDH水平與AD腦中的葡萄糖利用率降低相關(guān)[40]。

葡萄糖代謝通過(guò)糖酵解和三羧酸循環(huán)，線(xiàn)粒體是重要的細(xì)胞器。AD患者體內(nèi)的線(xiàn)粒體數(shù)量減少、功能受損且氧化磷酸化（OXPHOS）基因下調(diào)，神經(jīng)元處于低代謝狀態(tài)。Aβ水平與線(xiàn)粒體OXPHOS基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，包括但不限于復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，KGDHC的活性下降可能是腦能量降低的重要原因[41,42]。線(xiàn)粒體H2O2產(chǎn)生的增加伴隨著胰島素抵抗，胰島素信號(hào)通路中PI3K和Akt陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量在海馬區(qū)明顯減少，JNK磷酸化增加，Prx3表達(dá)降低，促進(jìn)Aβ沉積，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)伴隨著胰島素信號(hào)改變和胰島素抵抗，腦中膠質(zhì)細(xì)胞代謝表型也發(fā)生改變[43]。正常情況下包裹著Aβ的小膠質(zhì)細(xì)胞可以清除病理產(chǎn)物Aβ，但在出現(xiàn)Aβ沉積的大腦中，本應(yīng)通過(guò)葡萄糖供能的小膠質(zhì)細(xì)胞能量供應(yīng)不足，活力減弱，無(wú)法正常行使清除功能[44]。腦長(zhǎng)期處于能量低能狀態(tài)可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡和ROS生成，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳遞障礙等[45]。

圖1 AD進(jìn)程中的腦能量水平變化規(guī)律

綜上，AD的高風(fēng)險(xiǎn)疾病和AD的各個(gè)階段都存在能量代謝的紊亂，并隨著疾病的發(fā)展呈現(xiàn)趨勢(shì)一致性。能量代謝障礙可能是AD的早期發(fā)病和疾病進(jìn)展的共性環(huán)節(jié)，研究表明能量代謝障礙會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激和AD病理產(chǎn)物累積。我們認(rèn)為在AD危險(xiǎn)性疾病中，病變局部或外周的葡萄糖攝取與產(chǎn)能低下到一定的程度時(shí)會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)能紊亂并導(dǎo)致AD的發(fā)生，在腦部環(huán)境被干擾后出現(xiàn)一段應(yīng)激性產(chǎn)能增加，隨后降低，并在AD的全過(guò)程逐漸降低。因此，干預(yù)機(jī)體能量代謝障礙可能防止AD高危疾病向AD發(fā)展或AD防治的一個(gè)良好的潛在靶標(biāo)。