丹紅注射液對冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后炎癥因子影響的薈萃分析＊

楊欣宇，邢雁偉，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

冠心?。╟oronary heart disease）是冠狀動脈粥樣硬化性狹窄或梗阻引起的心肌缺血性壞死。冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）可以緩解冠狀動脈狹窄，重建血管，恢復(fù)心肌灌注和血運重建[1]。近年來研究[2]顯示：PCI術(shù)后再灌注損傷與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而hs-CRP、MMP-9和IL-6在PCI術(shù)后再灌注損傷中起重要作用。其與心肌損傷、血小板活化及炎性因子增高有關(guān)，是心血管不良事件的重要危險因素[3]。近年來，對中藥單體、化合物和復(fù)方進行了大量研究，取得了一些成果，在改善PCI術(shù)后癥狀和預(yù)防方面具有一定的優(yōu)勢。丹紅注射液具有抗血小板聚集和粘附作用，抑制血栓形成，抗炎和降脂，抗氧化損傷，改善人體微循環(huán)；在心血管疾病的臨床應(yīng)用中，可以有效緩解臨床癥狀，提供心肌壞死標志物水平和炎癥反應(yīng)指標［4-9］。研究[10]顯示：丹紅注射液能有效改善冠心病患者心肌損傷標記物CK-MB和cTnT的值，并降低血清hs-CRP、IL-6和MMP-9水平。本研究運用系統(tǒng)評價的方法，評價丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)用藥對冠心病介入術(shù)后炎癥因子及心肌損傷的影響，為進一步研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EM-base、MEDLINE、CBM、VIP、CMCI、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等中外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時限至2018年10月。該研究中包括的參考文獻被回顧性地補充以獲得相關(guān)文獻。搜索使用主題詞和自由詞的組合。中文檢索詞包括：丹紅注射液和冠狀動脈介入術(shù)后。英文檢索詞包括：Percutaneous Coronary Intervention、PCI、Danhong injection、Danhong和DHI且不同文獻檢索庫通過不同主題詞聯(lián)合自由詞進行綜合檢索。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT），無論是采用盲法還是分配隱藏，病例資料完整，不限發(fā)表語種、發(fā)表時間、發(fā)表形式。

1.2.2 受試者符合冠心病PCI術(shù)后的診斷標準;沒有并發(fā)癥，患者的性別、年齡、發(fā)病時間、種族和國籍不受限制。

1.2.3 對照組采用常規(guī)西藥治療，包括氯吡格雷、阿司匹林腸溶片、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、低分子量肝素、β受體阻滯劑、調(diào)脂及硝酸酯類；研究組采用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療。在治療期間，給藥的劑量和途徑不受限制。

1.2.4 結(jié)局指標炎性反應(yīng)指標：hs-CRP、IL-6和MMP-9；心肌損傷指標：CK-MB和cTnT。

1.2.5 排除標準①不能提取結(jié)局指標的文獻；②患者有嚴重的腦，肝，腎和內(nèi)分泌，代謝系統(tǒng)，造血系統(tǒng)等嚴重的原發(fā)?。虎凼褂闷渌兴幹委熣?；④對重復(fù)發(fā)表的文獻，只保留信息最全的；⑤僅有摘要沒有全文等數(shù)據(jù)不完整或錯誤的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評估手冊進行文獻篩選與數(shù)據(jù)提取。兩位評價員在標準化數(shù)據(jù)提取表格中搜索從研究中提取數(shù)據(jù)，并由第三位評價者進行整理。如有不同意見，通過與第三方的討論或者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息；②研究對象基線特征；③干預(yù)措施；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑤結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具評估納入研究中的偏倚風(fēng)險，包括：隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、盲法的結(jié)果評估方法、沒有完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，選擇性報告和其他偏差用于評估風(fēng)險偏差表中的偏差風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計分析

圖1 檢索流程圖

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)數(shù)據(jù)使用相對危險度（RR）值作為分析統(tǒng)計量。對于連續(xù)性數(shù)據(jù)，如果測量工具相同，則使用加權(quán)均數(shù)差（MD）進行分析;如果對同一變量使用不同測量工具，則使用標準化均數(shù)差（SMD）進行分析。所有分析均計算95%CI。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析；I2檢驗（檢驗水準為a=0.1），通過定量組合P判斷異質(zhì)性。如果I2＞50%表示同類研究間有異質(zhì)性，I2＞75%表示具有高度的異質(zhì)性，需要分析異質(zhì)性的來源，如果沒有臨床異質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型。如果存在臨床異質(zhì)性，則基于可能的異質(zhì)性因素進行亞組分析或者使用隨機效應(yīng)模型并分析原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

從9個數(shù)據(jù)庫中檢索出56篇相關(guān)文獻，逐層篩選，最后納入7個研究。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險

本研究共納入831例患者，其中413例采用常規(guī)西藥治療，418例采用丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療，觀察納入研究的基本特征（表1）。5項研究[10-12,14,16]報告了PCI術(shù)后hs-CRP水平的變化；4項研究[10,12,13,16］報告了PCI術(shù)后IL-6水平的變化；2項研究[10,15]報道了PCI術(shù)后MMP-9水平的變化；3項研究[13-14,16]報道了PCI術(shù)后CK-MB水平的變化；2項研究［13,14,16］描述了 PCI術(shù)后cTnT水平的變化。在納入研究中，2個試驗[10,12]報道了隨機產(chǎn)生的具體方法：隨機數(shù)字表法，其他4個[11,13-15]提及“隨機”，但只寫了“隨機”，然而沒有特定的隨機化方法，并且所有研究均未表明是否進行了隨機、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報告和其他偏倚（表1）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 炎性反應(yīng)指標

本研究選擇PCI術(shù)后24 h的hs-CRP、IL-6和MMP-9水平作為效應(yīng)指標。研究表明，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子hs-CRP、IL-6和MMP-9水平明顯高于術(shù)前［17-18］。共有5項研究[10-12,14,16]報道了PCI后24 h hs-CRP值的檢測，進行了異質(zhì)性測試，研究之間的異質(zhì)性很大（P＜0.0001，I2=83%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。選用標準均數(shù)差（SMD）分析，SMD 95%置信區(qū)間（CI）為-0.86［-1.03,-0.69］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3.1）。共有4項臨床研究［10,12-13,16］報道了PCI后24 h IL-6的檢測，異質(zhì)性檢驗顯示研究之間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=92%），使用隨機效應(yīng)模型組合效果大小分析。選用SMD分析，SMD 95%CI為-1.19[-1.41，-0.96］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3.2）。共有2項臨床研究［10,15］報道了PCI后MMP-9檢測值的狀況，并進行了異質(zhì)性檢驗，研究之間存在很大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=100%），因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析。選用SMD進行分析，SMD 95%CI為-0.39[-0.78，-0.00］，P=0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3.3）。提示丹紅注射液可降低PCI術(shù)后hs-CRP、IL-6和MMP-9的水平。結(jié)果表明：丹紅注射液對PCI術(shù)后治療的干預(yù)機制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)，并在心肌保護中發(fā)揮作用，但還需要進一步的研究。

圖3 丹紅注射液組與對照組hs-CRP、IL-6和MMP-9的Meta分析

2.3.2 心肌損傷指標

該研究選擇CK-MB和cTnT的檢測值作為PCI后的效應(yīng)指標。共有3項臨床研究［13-14,16］報道了PCI后CK-MB的值，兩組之間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%），使用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，選用SMD進行分析，SMD 95%CI為-0.89[-1.12,-0.67]，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4.1）?？偣灿?項研究［13-14,16］報道了PCI后cTnT的檢測，進行異質(zhì)性檢驗，（P＜0.00001，I2=99%＞50%），納入的研究可被認為具有較大異質(zhì)性，并使用隨機效應(yīng)模型進行分析。選用SMD分析，SMD 95%CI為-1.25[-1.51，-0.98］，P ＜ 0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4.2）。提示丹紅注射液可降低PCI術(shù)后患者CKMB和cTnT水平，改善心肌壞死程度，進而對心肌起保護作用。

3 討論

3.1 納入文獻質(zhì)量

數(shù)據(jù)提取發(fā)現(xiàn)一些研究未表明隨機對照試驗，但研究設(shè)計和實施是基于隨機對照試驗。有7個研究均未報告流程圖和基線可比性。由偏倚風(fēng)險總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險表可知，隨機方法的實施效率偏低，隱藏、盲法和結(jié)局評價盲法均顯示高風(fēng)險。因此納入的研究異質(zhì)性較大、文獻數(shù)量少、樣本量小，故不宜采用倒漏斗圖進行發(fā)表性偏倚的分析。

圖4 丹紅注射液組與對照組CK-MB和cTnT的Meta分析

3.2 評價指標

炎癥因子在冠心病的各個環(huán)節(jié)起著重要的作用，與斑塊形成、發(fā)展及破裂密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)過程推動了冠心病的形成與發(fā)展。研究證實，hs-CRP，IL-6和其他促炎因子與冠心病的進展密切相關(guān)。炎性反應(yīng)過程中，hs-CRP水平增加，MMP-9表達上調(diào)[19-20]，患者在PCI后恢復(fù)缺血和心肌血供后，也會加重心肌細胞的損傷，這可能會導(dǎo)致患者心肌缺血再灌注損傷，影響PCI的治療效果。丹紅注射液是以丹參、紅花提取物為主要成分的復(fù)方制劑，已證實其在心血管疾病治療中的作用和機制[21,22]。

本研究顯示丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療在緩解炎癥指標hs-CRP、IL-6和MMP-9，心肌損傷指標CK-MB和cTnT有一定療效。冠脈介入術(shù)后的病理學(xué)特征表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，血脂異常，內(nèi)皮，血小板活化，氧化應(yīng)激和心臟功能的復(fù)雜變化等。丹紅注射液的藥理作用包括抗氧化[23-24]，抗凝血[25]，抗炎[26-27]，抗纖維化[28]的作用，并且通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮和心臟功能，血小板抗凝集，改善PCI后患者的癥狀。丹紅注射液的有效成分主要包括丹參酮和紅花黃色素，可抑制血小板的聚集和血栓形成，還可以通過消除缺血性心肌氧自由基來改善心肌組織的抗氧化能力。因此，丹紅注射液通過抗氧化、抗凝血、抗炎，減輕再灌注損傷，保護內(nèi)皮功能，并改善心臟功能[29]。本研究結(jié)果亦提示：丹紅注射液在預(yù)防和治療冠脈介入術(shù)后的炎癥反應(yīng)有一定作用，為進一步研究提供依據(jù)。

3.3 研究的局限性

①納入的隨機對照試驗樣本量少、難以評估方法學(xué)質(zhì)量和判斷偏倚的風(fēng)險；②納入研究沒有結(jié)合中醫(yī)藥自身的特點進行試驗設(shè)計，難以獲得確切結(jié)論；③納入研究的隨訪時間較短；④納入研究的給藥途徑、劑量和頻次不盡相同，病程長短不一，⑤缺乏復(fù)發(fā)率和病死率等結(jié)局指標，長期效果有待進一步驗證。

4 小結(jié)

本研究得出結(jié)論：丹紅注射液聯(lián)合西藥治療PCI后可減少炎癥因子，減輕心肌損害，但由于文獻中存在某些缺陷，應(yīng)慎重對待此結(jié)論。建議在未來的臨床研究中詳細報告隨機方案。與西醫(yī)的比較應(yīng)采用國際公認的標準方案，并在試驗中報告案件的撤回和脫落。由于PCI術(shù)后廣泛而關(guān)鍵的并發(fā)癥，應(yīng)加強長期隨訪報告的重要臨床結(jié)果。應(yīng)注意術(shù)后炎癥和心肌損傷，并應(yīng)定期監(jiān)測相關(guān)標志物。由于缺乏嚴格的研究方法和臨床方法學(xué)，現(xiàn)有證據(jù)不能用于確定丹紅注射液的炎癥因子和心肌保護作用。建議未來的研究應(yīng)進一步驗證大樣本，多中心，隨機，雙盲試驗，按照CONSORT標準［16］進行PCI術(shù)后丹紅注射液的臨床推廣?？傊?，丹紅注射液在PCI術(shù)后炎癥因子和心肌損傷的預(yù)防和治療中具有一定作用，為中醫(yī)藥治療冠心病的臨床研究提供了依據(jù)，但仍需進一步深入研究。