還原型谷胱甘肽聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子預(yù)防長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性臨床觀察

彭志強(qiáng) 雙躍榮

長(zhǎng)春新堿為常用植物類化療藥，主要從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的，抗瘤譜廣，是淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中常用的藥物之一，但是由于長(zhǎng)春新堿有嚴(yán)重的周圍神經(jīng)毒性而限制了臨床進(jìn)一步使用，長(zhǎng)春新堿主要累及外周神經(jīng)、自主神經(jīng)，表現(xiàn)為四肢的感覺異常，針刺和溫覺常受到影響、出汗異常、心悸等自主神經(jīng)損傷的表現(xiàn)，與累積量有關(guān)，但目前長(zhǎng)春新堿導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的分子機(jī)制尚不明確。劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性。 2015 年以來，我院采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子預(yù)防長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性， 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本組入選 108 例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者， 男性71例，女性37例；年齡 26～71歲，中位年齡 47 歲；所有患者 KPS 評(píng)分均在 80 分以上，無藥物過敏史、糖尿病史，化療前檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽(yáng)性體征。

1.2 方法

108例患者隨機(jī)分成兩組。 試驗(yàn)組：54例，其中男性35例，女性19 例；化療同時(shí)聯(lián)用還原型谷胱甘肽與鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子。 對(duì)照組54例，其中男性36例，女性18例；單采用化療。33例患者接受R-CHOP 方案化療，75例患者接受CHOP方案化療，用藥如下:利妥昔單抗(美羅華) 375 mg/m2靜滴，第1天;環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜注，第 1 天;吡柔比星50 mg/m2靜注，第1天;長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2(總量 < 2 mg) 靜注，第1天;強(qiáng)的松片100 mg，口服，1次/d，第1～5天。每21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

化療出現(xiàn)的神經(jīng)毒性按照周圍神經(jīng)毒性分級(jí)[1]，0 級(jí):正常;Ⅰ級(jí):感覺異?；螂旆瓷錅p退;Ⅱ級(jí):嚴(yán)重感覺異?；蜉p度無力;Ⅲ級(jí):不能耐受的感覺異?；蜻\(yùn)動(dòng)障礙;Ⅳ級(jí):癱瘓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 不同組間陽(yáng)性率差異用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有顯著性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取雙側(cè)P<0.05。

2 結(jié)果

可評(píng)定療效試驗(yàn)組54例，發(fā)生神經(jīng)毒性1級(jí)10例，2級(jí)5例，3級(jí)3例，4級(jí)0例，總發(fā)生率約為33.33%。 對(duì)照組54例，發(fā)生感覺神經(jīng)毒性1級(jí)13例，2級(jí)10例，3級(jí)7例，4級(jí)1例， 總發(fā)生率約為57.41%。 兩組具有顯著性差異(P<0.05)。

3 討論

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤是我國(guó)最常見的非霍奇金淋巴瘤，約占40%左右，目前R-CHOP 或 CHOP 方案為該病標(biāo)準(zhǔn)化療方案。長(zhǎng)春新堿(VCR)作為 CHOP方案中的組成部分之一，其神經(jīng)損傷的機(jī)制尚不十分明確。學(xué)者們通常認(rèn)為VCR的神經(jīng)毒性作用主要是與VCR和微管蛋白二聚體之間具有較強(qiáng)的親和力有關(guān)。微管蛋白二聚體可以阻止可溶性調(diào)節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。VCR與細(xì)胞結(jié)合，阻斷有絲分裂周期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。軸索微管蛋白的結(jié)構(gòu)變化，囊泡蓄積和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的斷裂，均可導(dǎo)致外周神經(jīng)軸索運(yùn)輸系統(tǒng)的損傷。除了最初的軸索損傷，雪旺細(xì)胞破壞后還可導(dǎo)致有髓神經(jīng)纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性。另外，也不能排除VCR對(duì)鈣通道的直接破壞作用[2]。國(guó)外也有學(xué)者認(rèn)為VCR神經(jīng)毒性的機(jī)制大概與神經(jīng)組織的微小管崩解有關(guān)。目前臨床上用來預(yù)防VCR神經(jīng)毒性的方法主要包括一些維生素B 類制劑、左卡尼汀、氨磷汀、還原型谷胱甘肽、甲鈷胺以及中醫(yī)針灸等辦法，取得了一定的療效，但采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子尚鮮有報(bào)道，神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族包括腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3和4。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明 .GF可保護(hù)由長(zhǎng)春新堿引起的神經(jīng)損害[3]。谷胱甘肽是人類細(xì)胞質(zhì)中合成的1種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(-SH)。它可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄，起到解毒作用，從而保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞[4-5]。我院采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子預(yù)防長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性取得較好療效。從我們的研究結(jié)果可知，在使用長(zhǎng)春新堿化療的患者中化療同時(shí)聯(lián)合還原型谷胱甘肽、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可有效預(yù)防和減少化療引起的神經(jīng)毒性的發(fā)生率，無明顯不良反應(yīng)，且價(jià)格相對(duì)便宜，可臨床推薦用于預(yù)防和減少長(zhǎng)春新堿所致神經(jīng)毒性，從而提高患者的化療耐受性和生活質(zhì)量。