高原缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的研究進(jìn)展

張明霞，王 榮，李文斌，鹿 輝，謝 華，羅冰峰，王 昌，劉晶晶，賈正平

(1. 蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院全軍高原損傷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730050)

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等轉(zhuǎn)運(yùn)過程，與生物膜對(duì)藥物的通透性有關(guān)。生物膜對(duì)藥物的通透程度，主要從藥物的理化性質(zhì)方面和轉(zhuǎn)運(yùn)藥物跨過細(xì)胞膜這兩方面考慮。機(jī)體組織的生物膜上存在著許多介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)，稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(drug transporters)[1]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體主要存在于肝、腎、腸、血腦屏障、胎盤屏障等組織器官中，其功能主要是將藥物或內(nèi)源性物質(zhì)攝取或外排出細(xì)胞，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，決定著藥物的有效性及安全性[2]。

高原缺氧會(huì)引起機(jī)體組織缺氧，研究表明，組織缺氧會(huì)影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響[3-4]。研究缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，對(duì)于明確高原特殊環(huán)境下藥物在體內(nèi)的代謝參數(shù)的影響及指導(dǎo)機(jī)體的合理用藥具有重要意義。本文將系統(tǒng)地對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的分類、缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因和蛋白表達(dá)水平的影響、缺氧下藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制等三方面進(jìn)行綜述，旨在為深入研究高原缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化提供理論依據(jù)。

1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的分類

機(jī)體內(nèi)參與藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體有很多，可分為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP binding cassette，ABC)和可溶性載體(solute carrier，SLC)[5-10]。

1.1ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體規(guī)模龐大，它們的分子結(jié)構(gòu)內(nèi)含有1～2個(gè)ATP結(jié)合區(qū)域，可以直接利用ATP分解產(chǎn)生的能量來進(jìn)行物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，可轉(zhuǎn)運(yùn)許多底物通過細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)膜。目前，ABC族轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為7個(gè)不同的亞族，即ABCA～ABCG，其中與藥物機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)最為相關(guān)的為P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated proteins，MRPs)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)等。不同轉(zhuǎn)運(yùn)體存在的部位和介導(dǎo)的藥物底物不相同，ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體中主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的分類、存在部位以及介導(dǎo)藥物見Tab 1[5-8]。

1.2SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC按照輸送基質(zhì)的種類和輸送方式的不同，分為47大類(SLC1～SLC47)，SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體的分子質(zhì)量在50～100 ku之間[5,9-10]。

SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體中與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的主要包括寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(peptide transporters，PEPTs)、一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocar-boxylate transporter，MCT)、新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(novel organic cation transporters，OCTNs)、Na+-依賴性續(xù)發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium dependent secondary active transporters，SGLTs)、Na+-非依賴性易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-independent facilitated diffusion transporters，GLUTs)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic cation transporters，OCTs)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic cation transporting polypeptides，OCTP)、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(L-type amino transporter，LAT)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporters，OATs)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptides，OATPs)等。不同轉(zhuǎn)運(yùn)體存在的部位和介導(dǎo)的藥物底物不相同，SLC家族轉(zhuǎn)運(yùn)體中主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的分類、存在部位以及介導(dǎo)藥物見Tab 2[6-10]。

2 缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因和蛋白表達(dá)的影響

高原具有低氧、低壓、寒冷、強(qiáng)輻射等特點(diǎn)，其中缺氧是影響人類生命活動(dòng)最主要的因素之一。20世紀(jì)80年代，隨著人類高原活動(dòng)的增加，高原人群合理用藥引起研究者的廣泛關(guān)注。高原缺氧條件下，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一系列生理性變化，部分發(fā)生病理性變化，而這些變化影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其主要原因是高原缺氧引起藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因和蛋白表達(dá)水平的變化。

Tab 1 Classification, presence and mediation of ABC family drug transporters

Tab 2 Classification, presence and mediation of SLC family drug transporters

2.1缺氧對(duì)ABC族轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因和蛋白表達(dá)的影響ABC族轉(zhuǎn)運(yùn)體中，各個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體將使其底物藥物由細(xì)胞內(nèi)泵向細(xì)胞外。其中，文獻(xiàn)報(bào)道最多的是由MDR1基因編碼的糖蛋白，其與P-gp的功能緊密相關(guān)[9]。

P-gp是一種能量依賴性藥物外排泵，最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞，能將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，產(chǎn)生多藥耐藥性。近年來，隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，大量的研究表明，P-gp除了在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)外，在正常機(jī)體組織和器官中也均有高水平的表達(dá)。從Tab 1可以看出，P-gp的底物分布較廣，在聯(lián)合用藥時(shí)可能發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性的藥物相互作用，從而影響藥動(dòng)學(xué)過程，引起臨床療效的改變，或產(chǎn)生毒性或產(chǎn)生耐藥性。因此，可以通過調(diào)控P-gp的表達(dá)來影響藥動(dòng)學(xué)過程，減少毒性或耐藥性[8]。而研究缺氧條件下P-gp的表達(dá)對(duì)于指導(dǎo)高原合理用藥有著重要的意義。

2.1.1缺氧對(duì)ABCB1/MDR1/ P-gp的蛋白和基因表達(dá)的影響 缺氧對(duì)不同組織中P-gp表達(dá)變化有不同影響，或上調(diào)、或下降。不同的研究者[11]對(duì)組織中MDR1 mRNA的相對(duì)表達(dá)水平進(jìn)行了研究，John等[12]研究了缺氧條件下心肌和肝臟中P-gp表達(dá)的表達(dá)變化，結(jié)果顯示，相比于常氧組，在缺氧條件下的大鼠心肌和肝臟的ABCB1 mRNA的表達(dá)水平增加(P<0.05)。課題組[3]比較了不同海拔缺氧條件下P-gp的相對(duì)表達(dá)水平，Wistar ♀大鼠被分為3組：上海組(海拔55米)、西安組(海拔500米)、瑪多組(海拔4300米)。Western blot實(shí)驗(yàn)方法對(duì)3組中小腸、肝臟、腎臟組織中P-gp的相對(duì)表達(dá)量進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，上海組與西安組比較，小腸、肝臟、腎臟組織中P-gp的相對(duì)表達(dá)量差異均無顯著性；而上海組與瑪多組比較，小腸組織中P-gp的相對(duì)蛋白表達(dá)量明顯下調(diào)了71.30%(P<0.05)，而肝臟組織中明顯上調(diào)了1.33倍(P<0.05)，腎臟組織中明顯上調(diào)了1.83倍(P<0.05)。RT-PCR法研究了缺氧對(duì)P-gp基因水平的影響，不同組織中MDR1 mRNA相對(duì)表達(dá)水平結(jié)果顯示，上海組與瑪多組比較，小腸中MDR1 mRNA的相對(duì)表達(dá)量明顯下調(diào)了50.80%(P<0.05)，肝臟組織中明顯上調(diào)了1.15倍(P<0.05)，腎臟組織中明顯上調(diào)了49.00%(P<0.05)。

2.1.2缺氧對(duì)ABCC1 / MRP1的基因和蛋白表達(dá)的影響 MRP1介導(dǎo)許多有機(jī)陰離子的外排轉(zhuǎn)運(yùn)，它也是癌細(xì)胞多藥耐藥產(chǎn)生的重要因素之一[13]。MRP1在體內(nèi)分布廣泛，其中在腸道、肝、腦、腎有高水平的表達(dá)，MRP1負(fù)責(zé)將藥物從細(xì)胞內(nèi)外排出去，有利于藥物在機(jī)體的排泄和消除，也可以防止外源性物質(zhì)及有害代謝物進(jìn)入腦部。雷婷等[14]研究了缺氧對(duì)MRP1表達(dá)水平的影響，利用Western blot方法檢測(cè)不同時(shí)間缺氧處理胃癌細(xì)胞SGC7901中MRP1的變化。結(jié)果顯示，與常氧狀態(tài)下的SGC7901細(xì)胞相比，在缺氧培養(yǎng)8 h后，細(xì)胞內(nèi)的MRP1蛋白表達(dá)水平增加(P<0.05)。該實(shí)驗(yàn)說明缺氧能夠明顯上調(diào)ABCC1 基因的表達(dá)以及增加其產(chǎn)物MRP1的蛋白水平。該實(shí)驗(yàn)同樣也發(fā)現(xiàn)，與常氧狀態(tài)下相比，缺氧能夠明顯上調(diào)MDR1基因的表達(dá)以及增加其產(chǎn)物P-gp的蛋白水平。聞鎳等[15]同樣將胃癌細(xì)胞SGC7901經(jīng)過不同時(shí)間在常氧和缺氧狀態(tài)下進(jìn)行處理，并采用RT-PCR方法檢測(cè)不同時(shí)間缺氧處理胃癌細(xì)胞SGC7901中MRP1的mRNA水平，與常氧狀態(tài)下相比，缺氧能夠使細(xì)胞內(nèi)MRP1 mRNA 的表達(dá)水平增加。

2.1.3缺氧對(duì)ABCC2 / MRP2的基因和蛋白表達(dá)的影響 MRP2是一類位于肝細(xì)胞膽管側(cè)膜非常重要的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，在肝細(xì)胞膜表面表達(dá)很高，是膽鹽和膽紅素排泄的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)膽紅素及其他膽汁成分的排泄，能減少肝內(nèi)膽汁中有毒成分的蓄積[13]。課題組[16]研究了不同海拔下缺氧對(duì)MRP2表達(dá)的影響，隨機(jī)將大鼠分為3組，正常對(duì)照組、急進(jìn)高海拔缺氧24 h組、急進(jìn)高海拔缺氧72 h組。用Western blot方法對(duì)3組中小腸、肝臟、腎臟組織中MRP2的相對(duì)表達(dá)量進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，在小腸、肝臟組織，MRP2的蛋白表達(dá)量隨著缺氧時(shí)間的延長(zhǎng)而呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)；而在腎臟組織，缺氧24 h MRP2的表達(dá)增加，但缺氧72 h后，MRP2蛋白水平下降。用RT-PCR方法對(duì)不同缺氧條件下、不同組織中MRP2 mRNA相對(duì)表達(dá)水平進(jìn)行了研究，得到了同樣的結(jié)果。關(guān)于MRP2在缺氧條件下的變化，除了本課題組，也有研究者在腫瘤微缺氧環(huán)境及細(xì)胞缺氧[17]條件下進(jìn)行了研究報(bào)道，研究結(jié)果表明，不同缺氧條件下，不同組織中MRP2表達(dá)變化規(guī)律不盡相同。究其原因與各個(gè)實(shí)驗(yàn)中涉及到的缺氧時(shí)間、海拔高度及研究對(duì)象不一致有關(guān)。建立一個(gè)規(guī)范性的平臺(tái)，比較不同缺氧條件下，不同組織和器官中MRP2的變化，對(duì)于探索高原缺氧條件下藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變化的規(guī)律具有重要意義。

2.2缺氧對(duì)SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因和蛋白表達(dá)的影響SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體家族龐大，種類較多，且在各個(gè)組織和器官中對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要的作用。但是目前對(duì)于SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究較少，而缺氧對(duì)SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)變化的影響的研究鮮有報(bào)道。Wojtal等[18]系統(tǒng)研究了高海拔對(duì)人體十二指腸中17種SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的影響，這17種SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體分別PEPT1、PEPT2、SGLT1、GLUT2、LAT1、LAT2、MCT1、MCT4、MCT8、OAT1、OAT2、OAT3、NTCP、ISBT(ASBT)、OCT1、OCT2、OCT3，運(yùn)用Western blot和RT-PCR方法分別比較了常氧與缺氧狀態(tài)下17種SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白和mRNA的表達(dá)變化。結(jié)果顯示，人體的十二指腸中不同的SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體在常氧狀態(tài)下蛋白表達(dá)量偏低的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體占50%(PEPT1、PEPT2、SGLT1、LAT1、MCT4、MCT8、OAT3、NTCP)，蛋白表達(dá)水平較低占29.4%[GLUT2、OAT2、ISBT(ASBT)、OCT2、OCT3]，蛋白表達(dá)量高的僅占11.8%(LAT2、MCT1)。SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體在缺氧狀態(tài)下，mRNA表達(dá)量上調(diào)占82.4%[PEPT1、PEPT2、SGLT1、GLUT2、LAT1、LAT2、MCT1、MCT4、MCT8、OAT2、OAT3、NTCP、ISBT(ASBT)、OCT3]，下調(diào)占17.6%(OAT1、OCT1、OCT2)。但也有文獻(xiàn)研究[19]了不同缺氧狀態(tài)對(duì)SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，研究結(jié)果表明，模擬缺氧與高原缺氧研究結(jié)果一致性有一定的差異。系統(tǒng)地研究不同缺氧狀態(tài)下不同組織中SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)量變化規(guī)律，特別是SLC組轉(zhuǎn)運(yùn)體中重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP和MAT在缺氧狀態(tài)下的變化規(guī)律，亟待進(jìn)行深入研究。

3 缺氧下藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制

缺氧會(huì)影響CYP酶活性和表達(dá)，并將改變藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[20]。但Ribeiro等[21]報(bào)道，在缺氧條件下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變時(shí)，CYPs的活性和表達(dá)量并沒有改變。CYPs的活性和表達(dá)量變化與否可能與在藥物代謝過程中缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制有一定的關(guān)系，并決定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。

3.1缺氧條件下ABC族藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制

3.1.1缺氧條件下ABCB1/MDR1/ P-gp的調(diào)控機(jī)制 MDR1在缺氧條件下的表達(dá)受很多信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，已報(bào)道有多種通路，如p53通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPKs)通路、NF-κB通路[22-25]、低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)通路[26]、孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)信號(hào)通路[27]、組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor，CAR)[27-28]信號(hào)通路等。MDR1在缺氧狀態(tài)下的表達(dá)并非受1種通路調(diào)節(jié)，李文斌等[3]報(bào)道了運(yùn)用構(gòu)建Caco-2細(xì)胞缺氧模型，并在實(shí)驗(yàn)室前期lncRNA高通量基因芯片篩選缺氧差異性lncRNAs基礎(chǔ)上，研究缺氧條件下H19、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、核受體表達(dá)變化，通過沉默lncRNA-H19，利用RT-PCR、Western blot技術(shù)考察干擾H19后對(duì)Caco-2細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)體及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、核受體表達(dá)的影響。綜合文獻(xiàn)[22-28]，課題組提出以下兩點(diǎn)結(jié)論：(1)lncRNA-H19轉(zhuǎn)錄因子與MDR1的基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的結(jié)合；即缺氧上調(diào)HIF-1及NF-κB的表達(dá)，從而引起H19的上調(diào)，H19上調(diào)使其下游的PXR、CAR表達(dá)上調(diào)，二者與MDR增強(qiáng)子上核受體應(yīng)答元件相結(jié)合，上調(diào)MDR1的轉(zhuǎn)錄。(2)沉默H19后，HIF-1及NF-κB的mRNA表達(dá)不發(fā)生改變，而蛋白水平發(fā)生改變，說明二者可能在其上游，基因表達(dá)不受H19的調(diào)控，可能是由于lncRNA H19與HIF-1、NF-κB結(jié)合，減少了二者的降解，使缺氧時(shí)二者的濃度升高，與MDR1的基因啟動(dòng)子的結(jié)合增加，同時(shí)H19使其下游的PXR、CAR表達(dá)上調(diào)，與MDR增強(qiáng)子上核受體應(yīng)答元件相結(jié)合，上調(diào)MDR1的表達(dá)。lncRNA H19參與調(diào)控P-gp的機(jī)制見Fig 1。初步表明lncRNA-H19是缺氧條件下藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)變化機(jī)制調(diào)控中關(guān)鍵的分子，其可能是通過轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控HIF1α、NF-κB、PXR、CAR的表達(dá)，最終形成對(duì)MDR1表達(dá)的一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

Fig 1 Mechanisms of P-gp regulation by lncRNA H19[3]

3.1.2缺氧條件下ABCC1/ MRP1的調(diào)控機(jī)制 缺氧條件下，調(diào)控MRP1機(jī)制研究最多的是HIF-1α和NF-κB機(jī)制[29-30]。研究者采用HepG2人肝癌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)缺氧可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞中MRP1等基因的高表達(dá)。同時(shí)，研究者也發(fā)現(xiàn)，MRP1基因的表達(dá)增高與HIF-1α表達(dá)的變化呈同步趨勢(shì)，而且在HIF-1α/PCDNA3.0質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HepG2細(xì)胞中，MRP1在基因和蛋白水平的表達(dá)均明顯升高。這提示缺氧條件下，核轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)MRP1基因的表達(dá)。MRP1在腫瘤環(huán)境下的調(diào)控機(jī)制對(duì)于研究實(shí)質(zhì)缺氧環(huán)境下MRP1的調(diào)控機(jī)制既有指導(dǎo)作用，卻又不完全相同。

3.2缺氧條件下SLC族藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體種類多，作用底物較多，但是對(duì)缺氧條件下SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)控機(jī)制研究的鮮有報(bào)道。目前的研究中，關(guān)注最多的是腫瘤環(huán)境中PXR與SLC族藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的多藥耐藥性關(guān)系。Wojtal等[18]報(bào)道，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究者認(rèn)為PXR是核受體(nuclear receptor，NR)超家族成員之一，在藥物的氧化、代謝和排泄過程及腫瘤多藥耐藥性的形成中起著重要作用。PXR能夠調(diào)控多種藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，進(jìn)而參與藥物代謝及腫瘤多藥耐藥性的形成?，F(xiàn)階段的研究中發(fā)現(xiàn)，PXR主要的調(diào)控靶點(diǎn)包括尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate-glucuronosyl transferase，UGTs)、OCT1等多種SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體。已有SLC研究報(bào)道中有關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP和MAT等的研究較少，同時(shí)，缺氧條件多指腫瘤缺氧的微環(huán)境，而相關(guān)高原缺氧對(duì)SLC族轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控機(jī)制的研究將是重點(diǎn)研究方向。

4 結(jié)語

由于分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于缺氧條件下藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)變化的研究取得了很大的成果。但在高原缺氧研究中依然存在的很多問題，其一，對(duì)于不同組織在不同轉(zhuǎn)運(yùn)體缺氧條件下表達(dá)量變化的研究不夠系統(tǒng)，目前還沒有將一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體在其存在的各個(gè)組織中表達(dá)的變化研究系統(tǒng)化，且結(jié)論不一致；其二，上述所涉及的缺氧條件各不相同，無法獲得比較準(zhǔn)確的比較結(jié)果，建立一個(gè)統(tǒng)一的缺氧條件，對(duì)于獲得可信的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的幫助；其三，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中有涉及高原缺氧，均為模擬高原相對(duì)海拔，不能真實(shí)反映缺氧環(huán)境。模擬的缺氧結(jié)果與實(shí)地的缺氧結(jié)果是否一致，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證；其四，涉及到的缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控機(jī)制研究比較少。綜上所述，現(xiàn)有的高原缺氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究較為分散，不成體系，故系統(tǒng)準(zhǔn)確地研究該領(lǐng)域?qū)μ钛a(bǔ)高原藥理學(xué)的空白具有重大意義。

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