王任之教授治療肝硬化的組方用藥規(guī)律 及數(shù)據(jù)挖掘研究

石小雨，董昌武，郭錦晨，高兵

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038)

肝硬化是一種或多種原因引起的，以肝組織彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)、假小葉為組織學(xué)特征的進(jìn)行性的慢性肝病。在目前的西醫(yī)臨床治療過程中，尚且沒有較好的方式治療，在保守治療的框架下，眾多學(xué)者開始探討祖國醫(yī)學(xué)的肝硬化治療經(jīng)驗(yàn)。新安醫(yī)家王任之作為新安王氏醫(yī)學(xué)的代表人物，摸索了一套肝硬化的有效治法，如肝病階段化治療，創(chuàng)立黛礬散等有效驗(yàn)方。本文基于SPSS22.0和Modeler14.2對藥物及其性味、歸經(jīng)頻數(shù)進(jìn)行分析，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類規(guī)則分析，以探求王任之教授的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和組方原則。

1 資料和方法

1.1 資料來源

搜集王任之教授六百余例臨床處方，篩選處理處方數(shù)據(jù)，整理歸檔。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)錄入

將所載43例處方錄入Microsoft access2010，建立王任之醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化

由于地方名稱和醫(yī)生用藥習(xí)慣不同，處方所載部分藥材與《中華人民共和國藥典》不盡相同，因此按照中藥藥典和高校所用《中藥學(xué)》規(guī)范用藥名稱。如“枸杞”改為“枸杞子”，所用處方中既出現(xiàn)“延胡索”“元胡”，又出現(xiàn)“延胡”則統(tǒng)一改為“延胡索”。而因?yàn)榕谥品椒ú煌碌纳飚愔蔚娜纭吧攸S”和“熟地黃”則不予同化。

1.2.3 數(shù)據(jù)篩選處理

對數(shù)據(jù)庫中有關(guān)肝硬化的處方進(jìn)行篩選整理，得到43例王任之治療肝硬化的有效驗(yàn)方。通過Microsoft access2010處理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)透視表，并與中藥藥典數(shù)據(jù)庫進(jìn)行匹配。得到處方中所有用藥的完整信息，進(jìn)行下一步處理。

1.2.4 數(shù)據(jù)量化

選取頻數(shù)最高前20味中藥，與所有處方制作賦值“1”“0”表格。例如該方中出現(xiàn)此20味藥中的一個則在此藥下標(biāo)注“1”，未出現(xiàn)則標(biāo)注“0”。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

應(yīng)用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析的方法，對處方中用藥進(jìn)行深刻挖掘。頻數(shù)分析反映該醫(yī)家用藥的頻繁程度。而關(guān)聯(lián)規(guī)則則通過數(shù)據(jù)處理，尋找頻繁項(xiàng)，追尋藥物之間的相關(guān)性，支持度和至信度較高的則可反映醫(yī)家的組方原則和用藥特點(diǎn)。相對于普通經(jīng)驗(yàn)探索則更具有科學(xué)性。

1.3.1 頻數(shù)分析

利用上述數(shù)據(jù)透視表可得處方中所有用藥的用藥頻數(shù)，從而計(jì)算出用藥頻率。

1.3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler14.2進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，從而探討藥物之間的相關(guān)程度。其中置信度和支持度是兩個重要參考指標(biāo)，支持度是關(guān)聯(lián)規(guī)則的覆蓋量,是關(guān)聯(lián)規(guī)則能夠正確預(yù)測的實(shí)際數(shù)量。置信度表示正確率，是表示正確預(yù)測的實(shí)際數(shù)量,表示為它在關(guān)聯(lián)規(guī)則中飲用所涉及全部實(shí)例中所占據(jù)的比例。

1.3.3 聚類分析

通過Microsoft access2010，對使用頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行賦值表格制作。再通過SPSS22.0進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

在43例處方中所用中藥共125種，對125種中藥進(jìn)行頻數(shù)分析。用藥頻次最高的是仙鶴草，為26次，頻率為94%，其次分別為女貞子、丹參、五靈脂、青黛。用藥頻率超過7次的共20味，具體見表1。

表1 王任之治療肝硬化頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥性藥味及歸經(jīng)頻數(shù)分析

對王任之醫(yī)案所載43例治療肝硬化病案中所用125味中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行匯總分析，可以看出用藥多為辛甘苦味，藥性多為寒溫，取意辛開苦降，寒溫并重。藥物多直達(dá)肝經(jīng)，兼重脾、肺、胃、腎、心。見表2、表3。

表2 王任之治療肝硬化藥性藥味頻數(shù)

表3 王任之治療肝硬化藥物歸經(jīng)

2.3 用藥類別頻數(shù)分析結(jié)果

參考《中華人民共和國藥典》，全國高等中醫(yī)藥院校“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》，對王任之治療肝硬化所用125種中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，可分為18種，我們選取前10種，其中以補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、化痰藥為主要代表藥類。見表4。

表4 王任之治療肝硬化用藥類別分析

2.4 藥物聚類分析結(jié)果

對王任之治療肝硬化43例病案所用的頻率超過7次的20味中藥進(jìn)行聚類分析，聚類情況見圖1，聚類結(jié)果見表5。當(dāng)聚類達(dá)到7類時，聚類結(jié)果顯示良好。將王任之治療肝硬化常用藥對列表，可以清晰的看書王任之的用藥特色。

圖1 王任之治療肝硬化常用藥物的聚類分析

聚類成員數(shù)藥物主要功效C13青黛、白礬、仙鶴草清肝泄熱，涼血除癥C22女貞子、雞血藤養(yǎng)血活血，滋養(yǎng)肝陰C34丹參、五靈脂、鱉甲、郁金活血化瘀，解郁軟堅(jiān)C43莪術(shù)、藕節(jié)、白及破血消癥C52當(dāng)歸、蒼術(shù)化濕和胃，補(bǔ)脾養(yǎng)血C63雞內(nèi)金、厚樸、瓜蔞皮理氣和胃C73地黃、甘草、枸杞子滋補(bǔ)肝腎

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對王任之治療肝硬化43例病案中用藥頻率超過7次的前20味中藥進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，主要進(jìn)行藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度為30%，置信度為80%，從而獲得10項(xiàng)藥對。分別是青黛、白礬，丹參、五靈脂，鱉甲、丹參，女貞子、雞血藤，仙鶴草、雞血藤，仙鶴草、青黛，鱉甲、五靈脂，雞內(nèi)金、瓜蔞皮，仙鶴草、白礬，郁金、鱉甲。見表6。

表6 王任之治療肝硬化藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

肝硬化一般發(fā)生于多種肝病的中后期，在中醫(yī)文獻(xiàn)歷史上有“鼓脹”“蜘蛛腹”“腹?jié)M”等名稱[1]。王任之認(rèn)為肝病的發(fā)展具有很明顯的階段性，并具有不同的病因病機(jī)。濕熱伴隨著肝病發(fā)展的整個階段，由于飲食起居不當(dāng)，脾胃中焦受損，濕熱漸生，阻遏氣機(jī)，繼而病變及肝，開始了第一階段的肝病。而整個肝病的發(fā)展過程主要為濕熱蘊(yùn)滯、氣滯血瘀、肝腎陰虛、陽虛水聚四個階段，肝硬化則多表現(xiàn)為后兩個階段[2]。濕熱蘊(yùn)滯郁久，化燥傷陰，或氣機(jī)被阻，郁而化火，繼而傷陰，則表現(xiàn)出脅痛喜按，失眠多夢，舌紅口干，腰膝酸軟等一派肝腎陰虛之狀。如若繼續(xù)發(fā)展，濕聚為水，氣被濕遏，氣滯而血瘀，氣、血、水糾結(jié)于腹，脾臟尚虛未愈，更牽連肺腎，三臟俱損，即成陽虛水停之證。此外，《金匱要略》中提到“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”王任之亦以為然，因此在肝硬化腹水的治療過程中，以調(diào)理脾胃，疏導(dǎo)肝的氣機(jī)，恢復(fù)肝脾功能為重，辨證施治。若以肝腎陰虛為主要表現(xiàn)時，則以一貫煎化裁，補(bǔ)肝陰而不礙脾運(yùn)，達(dá)到肝脾同治的效果，若久病及腎，脾腎陽虛，如《素問·評熱論》所述“邪之所湊，其氣必虛”。正氣虛損，形式急迫，以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，溫陽化水，匡扶正氣，故王任之以真武湯為基礎(chǔ)方，溫腎陽、助脾陽[3]。與王冰所述“益火之源，以消陰翳。”之法類同。

根據(jù)上列數(shù)據(jù)分析結(jié)果可知，王任之在43例肝硬化醫(yī)案中，共使用125味中藥，使用頻次超過7次的共20味。其中以補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥使用頻率最高，可見其主要治法是清熱化濕，活血化瘀，補(bǔ)虛扶正。由此可見王任之在對于肝硬化的治療中并不拘泥，通常情況下根據(jù)肝病發(fā)展的階段性，有其相對固定的治療思路，然而由于其發(fā)展過程中各個階段存在著各種的聯(lián)系，故臨床上所見的肝硬化多病機(jī)復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，若妄投清劑，或重投補(bǔ)劑均可導(dǎo)致病情延誤失治。所以王任之在辨證的基礎(chǔ)上，常常清熱化濕，活血化瘀，滋補(bǔ)肝腎，溫陽化水四法兩兩同用，或四法合參以求更好的療效。對王任之所用125味藥物性味統(tǒng)計(jì)可得，所用藥物多為辛、甘、苦味，藥性為寒溫并重。其治療思路來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌瀉為陰。以苦燥之，以淡滲之?！薄鹅`樞·師傳》記載了較早的寒熱錯雜病癥，如下:“胃中寒，腸中熱，則脹而且泄；胃中熱，腸中寒，則疾饑，小腹痛脹?！薄拔赣?，腸欲熱飲”等[4]。針對此類疾病，張仲景發(fā)明了一系列以半夏瀉心湯為代表的“辛開苦降劑”。自此辛開苦降之法正式應(yīng)用于臨床。王任之深諳其道，他認(rèn)為辛可溫散，以助陽氣，寒可下泄，以消熱源，寒熱相融，加之甘淡之品，在針對臨床復(fù)雜病機(jī)時，卓有療效。在研究所用藥物歸經(jīng)時，以入肝經(jīng)的藥物為主，意為直達(dá)病經(jīng)。其次入脾(胃)、肺、腎諸經(jīng)。肝主疏泄，條暢氣機(jī)，若情志失常，氣機(jī)不暢則百病皆生。肝病日久，必延之于脾，脾之受損，后天氣血生化不足，濕生或挾寒或與熱膠著，病則纏綿不愈。《蘭室秘藏》中提出: “鼓脹病皆由脾胃之氣虛弱不能運(yùn)化精微，聚而不散而成脹滿?！蓖跏显谥委煾斡不倪^程中也很重視脾胃功能的穩(wěn)定，他認(rèn)為脾胃功能的正常與否，決定的病情的整個發(fā)展。肝病當(dāng)先實(shí)脾，意在“務(wù)在先安未受邪之地?！备纹⑼纬蔀橥跏现委煾斡不顾囊淮筇厣?。除此之外，若病久正氣虛衰，耗傷元?dú)猓瑩p及到肺腎，也應(yīng)隨證治之[5]。

根據(jù)系統(tǒng)聚類結(jié)果顯示，當(dāng)系統(tǒng)聚一類時，青黛、白礬與仙鶴草配伍。此為王氏獨(dú)創(chuàng)之方，意為清肝之邪熱，糾正肝絮濁實(shí)驗(yàn)異常的情況，此法充分體現(xiàn)了王氏中西醫(yī)合用的獨(dú)特精神，接受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷方法，以此來判斷治療效果。當(dāng)系統(tǒng)聚二類時，為女貞子，雞血藤配伍。肝體陰而用陽，為將軍之官，暴怒化火或氣郁化火皆可傷陰，子病及母，故臨床多見肝腎陰虛之狀。女貞子滋養(yǎng)肝腎之陰，雞血藤活血而養(yǎng)血，陰血同源，補(bǔ)血養(yǎng)陰且補(bǔ)而補(bǔ)滯，源泉不竭。當(dāng)聚為三類時，為丹參、五靈脂、鱉甲、郁金?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載丹參“主寒熱積聚，破癥消瘕?！鼻胰敫谓?jīng)?！独坠诰恼摗氛J(rèn)為五靈脂專主血癥，可行血且同入肝經(jīng)，兩者相佐，加以郁金開郁，行氣活血。鱉甲既可軟堅(jiān)散結(jié)，又可防動血太過而耗血傷陰。聚四類時為莪術(shù)、藕節(jié)、白及。莪術(shù)破血之力甚為猛烈，黃元御所著《玉揪藥解》提到：“味苦，辛，微溫，入足厥陰肝經(jīng)，破滯攻堅(jiān)，化結(jié)行瘀?！惫食Ｗ鳛榉剿幹械南蠕h。藕節(jié)，白及均有收斂之意，唯恐破血太過，取意散中有收。當(dāng)聚為五類時，當(dāng)歸與蒼術(shù)配伍，當(dāng)歸養(yǎng)血滋肝，如清風(fēng)潤木，蒼術(shù)健脾化濕，肝脾合用。當(dāng)聚為六類時雞內(nèi)金、厚樸、瓜蔞皮配伍。厚樸行氣除滿，燥濕和胃，更能苦泄溫行?！峨y經(jīng)》中提到:“厚樸氣溫可以達(dá)肝，味苦可以清心也。肝藏血，心主血，血凝泣則成痹；苦可以泄，溫可以行，故主血痹。死肌者，亦血泣而皮毛不仁麻木也；苦泄溫行，故亦主之。”雞內(nèi)金運(yùn)脾健胃，黃元御稱之可“扶中燥土”。三藥合之，可通達(dá)中焦之氣機(jī)[6]。當(dāng)聚為七類時，地黃、甘草、枸杞子配伍合用。其來源于一貫煎，意在養(yǎng)陰活血，滋補(bǔ)肝腎。

根據(jù)二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可得，常用藥對為青黛、白礬，丹參、五靈脂，鱉甲、丹參，女貞子、雞血藤，以活血化瘀藥和滋養(yǎng)肝腎藥為主。由此可見在臨床上肝腎虧虛型和氣血瘀滯型的病人較為常見?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云： “人之所有者，氣與血耳。”從《內(nèi)經(jīng)》開始就已經(jīng)認(rèn)識到人生理功能的正常與否依賴于氣血的調(diào)和。若“氣血沖和，萬物資生，一有怫郁，諸病生焉。”《醫(yī)門法律·脹病論》中提到：“脹病亦不外水裹、氣結(jié)、血瘀。”又云：“凡有癥瘕、積塊、痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，腹大如甕，是名單腹脹”“脹病”即“鼓脹”[7]，可以看出歷代醫(yī)家對鼓脹的重要病機(jī)之一是氣血瘀滯有著類同認(rèn)識，故王氏常用丹參、五靈脂等活血化瘀之品，配以鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)。又因氣血郁愈久而化火傷陰，故又善用女貞子養(yǎng)肝腎之陰，以穩(wěn)龍雷之火[8]。

通過對王任之醫(yī)案的分析，可以看出其對肝硬化治療思路的明確。他認(rèn)為肝硬化雖然病情復(fù)雜，病勢兇險(xiǎn)，但是通過正確的辨證，在臨床上確實(shí)可以取得卓然的療效。王任之認(rèn)為在肝系疾病中，需要注重階段性診斷治療，以脾胃為本，疏導(dǎo)肝之氣機(jī)，肝脾同治是重點(diǎn)核心[9]。其目的無非是恢復(fù)氣血之用，故常加活血化瘀之品，若病情陳痼，則需破血消癥。在疾病的發(fā)展過程中，往往出現(xiàn)肝腎陰虛之象，或遇陽虛水泛之急證，也應(yīng)因證治之，不可拘泥[10]。筆者通過整理王任之教授治療肝硬化的經(jīng)驗(yàn)，希望能在臨床上給予我輩新的啟發(fā)。

[1] 潘炳堂.中醫(yī)藥治療肝硬化腹水研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,18(10):88-89.

[2] 李國棟,吳志松,曹芳，等.基于數(shù)據(jù)挖掘的周平安教授外感發(fā)熱用藥規(guī)律研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2016,9(9):1038-1043.

[3] 趙宇明,尤海燕,劉哲,等.基于數(shù)據(jù)挖掘的王慶國教授對劉渡舟教授用藥傳承規(guī)律的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,35(5):293-296，302.

[4] 周海虹.王任之處方用藥特色淺析[J].新中醫(yī),1995(S1):7-8.

[5] 張克華,王鍵,周海虹，等.老中醫(yī)王任之治療肝病的經(jīng)驗(yàn)(上)[J].安徽醫(yī)學(xué),1982(3):27-31.

[6] 王必中.王任之臨床經(jīng)驗(yàn)點(diǎn)滴[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1988,7(2):21-22.

[7] 葉敏,王鍵.新安王氏三醫(yī)家學(xué)術(shù)與經(jīng)驗(yàn)的研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2010,22(2):95-100.

[8] 李庚和.一貫煎加味治療肝硬化[J].上海中醫(yī)藥雜志,1981(12):25.

[9] 馬玉芳,龍一梅,李遇春.辛開苦降法探析[J].浙江中醫(yī)雜志,2006,41(2):66-68.

[10] 張婷婷,呂文良.肝硬化腹水的中醫(yī)病機(jī)淺析[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2013,6(4):260-262.