清熱解毒法治療乙肝相關性血小板減少性紫癜 的臨床研究

王金環(huán)，張炫娜，孫鳳*，孫偉正

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

免疫性血小板減少性紫癜( Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP)是由免疫反應引起的一種出血性疾病，其病理特點主要表現(xiàn)為血小板破壞過多，而骨髓中的巨核細胞數(shù)正常或增多，巨核細胞幼稚化。中醫(yī)認為免疫性血小板減少性紫癜屬于血證中的“紫斑”“肌衄”和“葡萄疫”的范圍。肌衄是指血液從肌膚溢出，使皮膚出現(xiàn)斑點，有時可伴有鼻衄、齒衄，嚴重的患者可出現(xiàn)嘔血、便血、腦衄的癥狀。而乙型肝炎后引起的血小板減少性紫癜 ，眾多醫(yī)家認為，乙肝病毒具有濕性凝滯，毒聚阻絡、氣滯瘀阻的性質(zhì)[1]。該邪氣作為外邪侵襲人體，引起以肝臟為靶向器官的、呈進行性損害的、慢性傳染性肝系疾病。肝脾在生理功能上相互依存，肝病導致脾病是疾病的必然發(fā)展過程。脾統(tǒng)血的生理功能是脾象理論中極其重要的一部分，原義是指脾具有統(tǒng)攝血液在經(jīng)脈之中的運行，而不逸出脈之外[2]。肝病及脾，脾病，脾統(tǒng)血的生理功能失調(diào)，相應的會出現(xiàn) “脾不統(tǒng)血”的病理現(xiàn)象。脾不統(tǒng)血，血溢脈外，相對應的現(xiàn)代疾病有慢性消化道(潰瘍病)出血、慢性痔瘡出血、月經(jīng)不調(diào)、免疫性血小板減少癥、再障、以及其他的慢性出血性疾病。本文主要討論用清熱解毒法治療熱毒雍盛型乙型肝炎后引起的血小板減少性紫癜的中醫(yī)藥治療及療效分析。

乙型肝炎后引起的血小板減少性紫癜熱毒雍盛型患者多是由于濕熱疫毒侵襲肝臟，引起肝臟的傳染性疾病，肝病病情穩(wěn)定后，游離的肝炎病毒或其免疫復合物通過多種細胞表面受體與血小板表面糖蛋白( glycoprotein，GP) 相結(jié)合產(chǎn)生特異性的抗血小板抗體，導致血小板破壞增多，生成減少[3]。血小板減少，血溢肌膚，少則成點，多則成片，故其發(fā)病時常首先出現(xiàn)的是皮膚大小不等的瘀斑、瘀點，發(fā)病時可伴有惡寒、發(fā)熱、咽痛等癥狀，也可伴有鼻衄、齒衄等癥狀。少數(shù)患者有內(nèi)臟出血，以泌尿道、胃腸道及生殖系統(tǒng)出血較常見，若伴有頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等癥狀，常是腦出血的征兆，有些病人因眼底視網(wǎng)膜出血會視物不清。對于急性發(fā)作的乙型肝炎后繼發(fā)血小板減少性紫癜患者，中醫(yī)藥綜合應用清熱解毒、涼血止血、活血化瘀等治法；通過清熱涼血解毒，則可以在一定程度上恢復肝臟的生理功能，緩解免疫反應、骨髓抑制，從而促進血液中血小板數(shù)量和質(zhì)量的提升。為明確應用清熱解毒法治療乙肝后引起的血小板減少性紫癜的臨床療效，我們研究應用清熱解毒法治療熱毒雍盛型乙型肝炎后引起的血小板減少性紫癜的中醫(yī)藥治療的方法和具體措施，并對相應的治療效果進行分析探討,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般性資料

選取2014年1月—2016年7月之間在我院治療的48例乙型肝炎后引起的血小板減少性紫癜患者為研究對象，進行治療前后的療效比較，其中女26例，男22例；年齡12～58歲，平均(23.4±5.1)歲；病程4～32個月，平均(14.5±4.1)個月；治療前血小板平均計數(shù)(26.33±11.75)×109/L;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(95.62±19.31)U/L;天門冬氨基酸轉(zhuǎn)移酶(76.63±23.14)U/L;γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(66.82±13.50)U/L。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準均符合《血液病診斷及療效標準》[4]，中醫(yī)的證候分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及中醫(yī)藥管理局十一五重點專科血液分組中紫癜病診療規(guī)范中的辨證分型。

1.2.1 病例納入標準

①先發(fā)生乙型肝炎病毒感染后引起血小板減少(肝炎病毒感染則依據(jù)肝炎病毒抗體系列診斷);②符合ITP診斷標準及辨證標準；③近期未予輸血小板治療;④自愿配合臨床研究并且簽署知情同意書。

1．2．2 病例排除標準

①原發(fā)性血小板減少癥;②重癥ITP，伴較嚴重的并發(fā)癥需要搶救患者;③妊娠期或哺乳期婦女;④臨床資料不全或同時從事其他臨床研究的患者。

1.3 治療方法

對于48例患者皮膚及黏膜出血不明顯者，輔助維生素C口服及自擬方用清熱解毒法治療，治療療程為3個月?；A處方：水牛角30～50 g,紫草20～30 g,白茅根10～20 g,牡丹皮10～15 g,當歸10～15 g,丹參10～15 g,茜草10～15 g,黃芩10～15 g,玄參10～15 g,川芎10～15 g,仙鶴草15～20 g,女貞子10～20 g,山藥10～20 g,黃芪20～30 g,生地黃15～20 g,白芍15～20 g,麥門冬15～20 g,五味子15～20 g,穿山龍15～20 g,柴胡15～20 g,甘草15～20 g，隨證加減用藥。用法：每日1劑，日2次水煎溫服。

對于皮膚及黏膜出血明顯者，輔助維生素C口服或針劑、止血敏及氨甲環(huán)酸等藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)臨床證候

本臨床研究主要觀察乏力，頭暈，食少、惡心，情志不暢，少腹、胸脅痞滿脹痛，皮下黏膜出血程度等5項主要癥候的治療前后積分變化。每月追查1次中醫(yī)臨床癥候。

1.4.2 轉(zhuǎn)氨酶計數(shù)

治療過程中每周復查1次肝功。

1.4.3 血小板參數(shù)

治療過程中每周復查1次血細胞分析、3個月后復查骨髓象。

1.4.4 療效標準

參照《血液病診斷及療效標準(第3版)》[5]的療效標準，可分為四個階段即顯效、良效、進步、無效。顯效：血小板數(shù)恢復到正常范圍，無出血癥狀，并持續(xù)3個月以上；良效：血小板數(shù)升至50×109/L或較原來水平上升；進步：血小板數(shù)上升，無出血癥狀，持續(xù)2周以上；無效：血小板計數(shù)及出血癥狀無改善或惡化。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后中醫(yī)癥候總評分比較

表1結(jié)果顯示：治療到2個月時，中醫(yī)臨床癥候總評分改善并不明顯，治療完成3個月時，臨床癥候總評分改善明顯，表明清熱解毒法可改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，并保持持久穩(wěn)定作用。

表1 治療前后中醫(yī)臨床癥候總評分比較

注：與治療前比較,①P<0．05

2.2 治療前后轉(zhuǎn)移酶計數(shù)比效

表2結(jié)果顯示：治療1個月后，轉(zhuǎn)移酶計數(shù)雖有改變，但無統(tǒng)計學意義，治療2個月和完成3個月療程時，轉(zhuǎn)移酶計數(shù)均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義。

表2 治療前后轉(zhuǎn)移酶計數(shù)比較

注：與治療前比較,①P<0．05，②P<0．01

2.3 治療前后血小板計數(shù)比效

表3結(jié)果顯示：治療到2個月時，血小板計數(shù)有一定程度改善，但并無統(tǒng)計學意義，治療完成3個月療程時，血小板數(shù)目均顯著提升，差異有統(tǒng)計學意義。

表3 治療前后血小板計數(shù)比較

注:與治療前比較,①P<0.05

2.4 臨床療效情況

表4結(jié)果顯示： 完成3個月療程后， 總有效81.25%， 說明口服中藥，血小板計數(shù)得到提升，出血癥狀得到改善。

表4 治療后臨床療效情況(例)

3 討論

自擬方清熱解毒法主要由水牛角、紫草、川芎、白茅根、牡丹皮、當歸、五味子、丹參、茜草、黃芩、仙鶴草、玄參、女貞子、山藥、柴胡、黃芪、生地黃、甘草、白芍、麥門冬和穿山龍等組成。方中水牛角、紫草味苦寒，可清熱涼血解毒；二藥重清熱解毒共為君。白茅根具有止血涼血，利尿解毒之功；牡丹皮具有清熱涼血，化瘀通絡之功；當歸補血，活血止痛圣藥；丹參、茜草功善祛瘀通經(jīng)，涼血活血止血；黃芩、玄參清熱涼血，瀉火解毒；川芎活血化瘀，為“血中之氣藥”，八藥共善清熱涼血活血共為臣。仙鶴草功善收斂止血，補虛；女貞子性平，具有益腎補肝、強筋壯骨之效；山藥為“平補肺脾腎之要藥”，功善補腎健脾、益肺生津；黃芪可益氣固表，為補中益氣要藥；生地黃、白芍、麥門冬有養(yǎng)陰生津、柔肝止痛之功；五味子益氣生津；八藥益氣健脾，補腎生津，使清熱解毒不傷陰，共為佐。穿山龍入肝經(jīng)而活血通絡；柴胡疏理肝氣，調(diào)理氣機，二藥調(diào)理肝之疏泄為佐助。甘草調(diào)和諸藥，為使。全方配伍得當，共奏清熱涼血，瀉火解毒之效。

現(xiàn)代藥理學研究[6]表明，滋補類、清熱解毒類、化瘀通絡類中藥的提取物如多糖、生物堿、有機酸等可以在不同程度上起到免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)其研究，本方中的數(shù)十種單味中藥如甘草、五味子、柴胡、白芍等可以在一定程度上降低血清中轉(zhuǎn)氨酶計數(shù)及膽紅素水平，以此促進肝臟功能的恢復[7-8]。川芎中提取的有效成分川芎嗪可以通過減弱TGF-β的表達及改善Smad3與Smad7之間的失衡狀態(tài)，進而逆轉(zhuǎn)肝臟的纖維化改變[9]。研究表明，黃芩中的有效成分氧化苦參堿黃芩苷組合物(OB)通過抑制Hep G2.2.15細胞分泌乙肝病毒表面抗原，進而改善肝功能[10]。相關研究證明，丹參具有保肝、抗炎、抗肝纖維化的作用[11]。甘草的有效提取物甘草甜素(Glycyrrhizin)具有護肝、抗炎作用，現(xiàn)如今已在臨床上廣泛應用于肝病的治療，如用于慢性乙型肝炎患者的保肝降酶治療。黃芪除了能調(diào)節(jié)機體免疫反應，促進蛋白質(zhì)合成，還有良好的護肝作用[12]。程氏等研究結(jié)果表明黃芪可使慢性乙肝纖維化患者血清中的TGF-β1下降，HA含量下降，外周血中的INF-γ活性增強，說明黃芪具有明顯的抗肝纖維化作用[13]?，F(xiàn)代的分子生物學研究表明當歸對小鼠四氯化碳引起的肝臟損傷具有抗炎、抗氧化等保護作用，可以促進肝細胞再生及肝臟某些功能的恢復。

乙型肝炎繼發(fā)血小板減少癥的治療就目前而言仍是一個非常棘手的問題。對于這類患者,常規(guī)的ITP治療方法(如激素、丙球、切脾等)僅會取得短期療效[14],相反,激素的不恰當使用可能會激活肝炎病毒復制進而加重病情。采用中醫(yī)藥以清熱解毒法進行治療已經(jīng)取得了良好療效。適當使用解毒涼血散血法，解血中瘀毒，散血中熱邪，使瘀血得暢，新血得生，有利于出血的停止[15]。應用清熱解毒法治療乙肝繼發(fā)血小板減少癥不但縮短了治療周期，同時還減輕了患者的生活負擔，應廣泛應用于臨床。但是由于乙型肝炎繼發(fā)血小板減少癥的發(fā)病機制目前尚不清楚，而中醫(yī)藥的治療主要以辨證為主，通過對權(quán)威文獻的統(tǒng)計分析，目前的辨證分型標準并不統(tǒng)一，用藥的規(guī)律性不強，臨床用藥也多為自擬方，故難以保證療效的重現(xiàn)性。因此，為了能得出更加科學、有效的結(jié)論，建立統(tǒng)一的辨證分型標準和療效評定標準勢在必行。同時合理的設計、前瞻性的臨床研究、大宗病例的分析評定應為今后中醫(yī)藥治療乙肝繼發(fā)血小板減少癥的發(fā)展方向[16]。

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