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    萬古霉素、利奈唑胺治療MRSA感染的成本效益分析 *

    2018-03-05 09:05:09龍麗輝馬羅陳小云董娟妮韓旭亮徐利王莉
    關(guān)鍵詞:萬古霉素肌酐清除率

    龍麗輝,馬羅,陳小云,董娟妮,韓旭亮,徐利,王莉

    (西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.藥劑科,2.科研科,陜西 西安 710077)

    自耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistant staphylococcus aureus,MRSA)被發(fā)現(xiàn)至今,已成為院內(nèi)感染主要病原菌之一,MRSA在金黃色葡萄球菌中的構(gòu)成比呈逐年升高趨勢[1]。同時,全球多重耐藥菌(multiple resistant bacteria,MDR)檢出率亦呈增加趨勢,由2007年的53.6%上升到2011年的67.9%[2];而我國由MDR菌感染檢出率同樣逐年呈上升趨勢,從2008年的10.5%上升到2011年的37.2%,且MRSA中MDR的檢出率從2010年的3.10%上升到2011年的4.17%[3]。本院2014年在金黃色葡萄球菌中MDR(對苯唑西林、左氧氟沙星及紅霉素均耐藥)的檢出率為85/137(62.0%),耐藥率較高。因此,對MRSA治療效果的研究極為重要。目前,MRSA治療的主要藥物是萬古霉素和利奈唑胺[4]。

    上世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的萬古霉素(vancomycin)對G+球菌具有強(qiáng)大的抗菌活性[5],作為抗MRSA治療的一線藥物,在臨床上得到更多的應(yīng)用。但在1997年,日本報道首例對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌[6-7];2002年至今,美國已經(jīng)報告7例耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌[8-9];2015年FRIAES等人報道歐洲首例出現(xiàn)的耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌[10]。萬古霉素在臨床應(yīng)用方面還有一些不足:如吸收不良不能口服、組織滲透性較差需要靜脈注射給藥,具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)(主要包括腎毒性和耳毒性,嚴(yán)重者可能導(dǎo)致腎衰竭和聽力喪失)。利奈唑胺(linezolid)是第1個上市的惡唑烷酮類抗菌藥物[11],該藥對MRSA具有較好的抗菌作用,它通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用[12]。

    利奈唑胺不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥反應(yīng),在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。利奈唑胺的排泄有腎清除和非腎清除兩種途徑,因此其腎毒性低,有較好的耐受性[13]。但是關(guān)于兩者在臨床的應(yīng)用優(yōu)缺點,爭議較多。通過對比分析萬古霉素與利奈唑胺在治療MRSA感染的療效,對腎功的影響、藥物利用指數(shù)和成本效果比等數(shù)據(jù),評價本院對MRSA治療的合理性,同時為臨床合理使用利奈唑胺和萬古霉素提供理論支持。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    選取2014年1月-2016年3月西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院使用萬古霉素或(和)利奈唑胺的住院患者。萬古霉素為注射劑(規(guī)格:500 mg/瓶,進(jìn)口藥品注冊證號:H20140174,美國禮來公司);利奈唑胺為注射劑(規(guī)格:300 ml,0.6 g/袋,進(jìn)口藥品注冊證號:H20160301,美國輝瑞制藥有限公司)。納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為MRSA感染的病例;②使用萬古霉素或(和)利奈唑胺抗感染治療>3 d;③可以由醫(yī)院信息系統(tǒng)提取到使用信息。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期患者;②使用萬古霉素或(和)利奈唑胺抗感染治療期間自動出院患者;③混合其他微生物感染需合并使用其他種類抗菌藥物治療者。

    1.2 療效評判標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 臨床療效 按衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,臨床療效可以分為:痊愈、顯效、進(jìn)步及無效4級:①痊愈:癥狀、體征、實驗室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查4項指標(biāo)均恢復(fù)正常;②顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項指標(biāo)中有1項未完全恢復(fù)正常;③進(jìn)步:用藥后病情有所好轉(zhuǎn),但不明顯;④無效:用藥72 h后病情無好轉(zhuǎn)或加重。臨床治療有效包括治愈、顯效及進(jìn)步。

    1.2.2 細(xì)菌學(xué)療效 判斷標(biāo)準(zhǔn):①清除:治療后病原菌消失;②假設(shè)清除:治療后病情顯效,但未分離到病原菌;③替換:原始分離的致病菌被清除,但培養(yǎng)出新的致病菌,無臨床癥狀;④未清除:治療結(jié)束時細(xì)菌培養(yǎng)仍呈陽性。清除、假設(shè)清除及替換視為有效,未清除視為無效。

    1.2.3 肌酐清除率 計算公式:內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)=(140- 年齡)× 體重(kg)/[72×血清肌酐(mg/dl)]或Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)],女性按計算結(jié)果×0.85。參考萬古霉素及利奈唑胺藥品說明書及《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及限定日劑量(defined daily dose,DDD)值》中對兩者的用法、用量的規(guī)定,確定萬古霉素成人DDD及兒童DDD值,計算藥物利用指數(shù)(drug utilization index,DUI)(DUI=DDDs/用藥總天數(shù)),評價藥物是否存在濫用的情況,一般DUI越接近1表示用藥越合理,分析兩種藥物的使用是否合理。

    1.3 資料收集

    采用回顧性調(diào)查分析方法,從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),逐份查閱并記錄使用萬古霉素與利奈唑胺患者如下信息:①患者姓名、年齡、性別以及體重等基本信息;②患者用藥劑量、頻度以及治療療程;③患者用藥前后肌酐值;④患者痰培養(yǎng)結(jié)果及轉(zhuǎn)歸情況。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0和Graph Pad Prism 5.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗,計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者基本情況比較

    2.1.1 性別比較 調(diào)查的患者中,使用萬古霉素治療的患者為68例。其中,男性38例,女性30例。使用利奈唑胺治療的患者為33例。其中,男性17例,女性16例;兩種藥物序貫使用的患者共有7例。對萬古霉素組與利奈唑胺組患者的性別比較發(fā)現(xiàn),兩組患者性別構(gòu)成比之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.171,P =0.679)。

    2.1.2 年齡構(gòu)成 對使用藥物的患者分段年齡構(gòu)成情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),本院治療MRSA感染的被研究患者中,對于萬古霉素,<18歲及≥80歲組患者占比較小,18~59歲和60~79歲組患者占比較大。見表1。

    2.1.3 腎功能比較 兩組用藥前的肌酐清除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組用藥后的肌酐清除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而兩組各自用藥前后的肌酐清除率變化情況,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 2。

    2.2 萬古霉素和利奈唑胺序貫使用情況比較

    108例病歷資料中,兩種藥物序貫使用的患者共有7例,其中,萬古霉素?fù)Q用利奈唑胺的有1例(14.29%),利奈唑胺換用萬古霉素的共6例(85.71%)。對利奈唑胺換用萬古霉素的6例患者用藥前后腎功比較可見,患者使用利奈唑胺前后肌酐清除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),使用萬古霉素后肌酐清除率降低(P<0.05)。見表 3。

    2.3 使用療程與住院天數(shù)的比較

    患者使用萬古霉素的療程和住院天數(shù)分別為(7.04±0.45)和(10.76±0.53)d,患者使用利奈唑胺的療程和住院天數(shù)分別為(5.12±0.47)和(8.06±0.58)d。利奈唑胺與萬古霉素比較,其患者的療程和住院天數(shù)均縮短(P<0.05)。見附圖。

    2.4 藥物利用指數(shù)比較

    評價藥物使用劑量的合理性。利奈唑胺DUI與萬古霉素的DUI比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

    表1 萬古霉素與利奈唑胺組年齡構(gòu)成情況 例(%)

    表2 兩組用藥前后肌酐清除率的比較

    表3 萬古霉素與利奈唑胺序貫治療用藥前后肌酐清除率的比較 (n =6,±s)

    表3 萬古霉素與利奈唑胺序貫治療用藥前后肌酐清除率的比較 (n =6,±s)

    Ccr/(ml/min)組別 用藥時間/d用藥前后肌酐差值用藥前 用藥后先利奈唑胺 5.00±0.32 83.00±13.80 95.80±15.00 12.80±1.59后萬古霉素 3.30±0.25 93.20±15.70 62.90±13.80 30.20±2.31 t值 6.219 P值 0.000

    2.5 兩組患者治療效果與細(xì)菌學(xué)療效分析比較

    萬古霉素組與利奈唑胺組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組細(xì)菌學(xué)療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 4。

    附圖 萬古霉素與利奈唑胺的使用療程與住院時間比較

    2.6 成本/效果分析

    萬古霉素和利奈唑胺在臨床學(xué)療效中,利奈唑胺的成本效果比均低于萬古霉素。見表6。

    表4 萬古霉素與利奈唑胺藥物利用指數(shù)比較 (±s)

    表4 萬古霉素與利奈唑胺藥物利用指數(shù)比較 (±s)

    組別 例數(shù) DUI萬古霉素 68 0.77±0.26利奈唑胺 33 0.98±0.12 t值 5.331 P值 0.000

    表5 萬古霉素與利奈唑胺組臨床治療效果與細(xì)菌學(xué)療效比較 例(%)

    3 討論

    患者使用利奈唑胺治療MRSA感染前后肌酐清除率無差異,利奈唑胺的腎毒性低;而患者換用萬古霉素治療MRSA感染前后肌酐清除率有差異,表明萬古霉素腎毒性較強(qiáng)。本院在序貫使用兩種藥物治療MRSA感染時,患者肌酐清除率低于正常時(Ccr<90ml/min),通常選用利奈唑胺進(jìn)行治療,待患者腎功能有所好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常時可換用萬古霉素繼續(xù)進(jìn)行治療。這樣使用的原因是因為萬古霉素屬于殺菌劑,利奈唑胺屬于抑菌劑,在盡可能的情況下,醫(yī)師傾向于選擇殺菌劑進(jìn)行抗MRSA感染治療。

    研究表明,隨著年齡的增長,腎臟組織發(fā)生組織學(xué)改變及功能減退,且易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、脫水、電解質(zhì)及酸堿平衡失衡、感染等,因而容易導(dǎo)致腎功能衰竭(acute renal failure,ARF),老年人ARF的發(fā)病率高于年輕人3.5倍[14]。筆者研究發(fā)現(xiàn),在60~79歲的MRSA感染患者中,使用利奈唑胺的患者占33.3%,在≥80歲患者中,使用利奈唑胺的患者占63.2%,即高齡患者更傾向于使用利奈唑胺。有Meta分析報道,利奈唑胺的臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素組,且對于腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量[15]。

    綜上所述,在治療MRSA感染時,可以根據(jù)患者的年齡、腎功能的不同以及患者的家庭條件,采取不同的給藥措施。對兒童、老年人及腎功能不全的患者,筆者可以優(yōu)先使用利奈唑胺來治療,治療期間監(jiān)測其肌酐清除率,如果患者腎功能已轉(zhuǎn)至正常,可以換用萬古霉素;對腎功能正常的患者可以先使用萬古霉素治療,使用中注意監(jiān)測腎功能,如果患者腎功能有所下降,可換用利奈唑胺。

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