高頻深部熱療在老年晚期卵巢癌合并腹腔積液患者中的應(yīng)用

靳紫薇，龔麗娜，王松峰

（1.青海省紅十字醫(yī)院 婦科，青海 西寧 810000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 產(chǎn)科，新疆 烏魯木齊 830001；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830054）

卵巢癌在全世界婦科惡性腫瘤中占比較高，老年人群多見，晚期卵巢癌患者5年生存率不足30%。據(jù)流行病學(xué)資料顯示，卵巢在我國發(fā)病率成逐年上升趨勢(shì)，給人民生命健康與生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重?fù)p害[1]。癌性腹水是晚期卵巢癌常見的并發(fā)癥之一，治療難度較大，預(yù)后較差，是臨床工作關(guān)注的焦點(diǎn)之一[2]。吉西他濱+順鉑（GP）化療方案在晚期卵巢癌治療有較好療效，能改善患者預(yù)后且毒副反應(yīng)較輕[3]。腹腔局部化療能有效提高腹腔藥物濃度，其成為治療惡性腹水的有效措施之一。高頻深部熱療可通過高溫抑制惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。此外，人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、癌抗原125（CA125）及癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）等腫瘤標(biāo)志物與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[4]。本研究展開對(duì)腹腔高頻深部熱療聯(lián)合GP方案局部灌注對(duì)卵巢癌合并惡性腹水研究，為其患者治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2012年12月-2015年12月三所醫(yī)院收治的60例卵巢癌合并惡性腹水的晚期卵巢癌患者。B超檢查證實(shí)患者腹腔存在大量積液，腹水細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在癌細(xì)胞。排除嚴(yán)重心、肺、肝及腎部嚴(yán)重功能不全患者。將患者隨機(jī)編號(hào)并分為對(duì)照組與觀察組各30例患者。其中，對(duì)照組年齡57～75歲，平均（60.8±11.7）歲；病程（13.4±4.7）月；漿液性囊腺癌16例，黏液性囊腺癌8例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，透明細(xì)胞癌2例；TNM分期：Ⅲ期、Ⅳ期分別為19、11例。觀察組年齡58～74歲，平均（61.2±10.8）歲；病程（14.3±4.4）月；漿液性囊腺癌15例，黏液性囊腺癌6例，子宮內(nèi)膜樣癌6例，透明細(xì)胞癌3例；TNM分期：Ⅲ期、Ⅳ期分別為18和12例。兩組患者年齡、病程、癌變類型及臨床分期等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均取平臥位，B超引導(dǎo)下進(jìn)行腹腔內(nèi)穿刺置中心靜脈導(dǎo)管，常規(guī)操作引流，引流體積為1 000～2 000 ml/d，引流時(shí)間約為3～5 d，盡可能排空腹水。對(duì)照組在腹水引流結(jié)束后，將順鉑80 mg/m2+吉西他濱1 000 mg/m2+10%利多卡因200 mg+地塞米松10 mg+0.9%生理鹽水2 000 ml混合并注入腹腔，2周/療程，共4個(gè)療程。觀察組則在對(duì)照組GP方案腹腔注射治療結(jié)束后，立即給予高頻深部熱療。

1.2.2 高頻深部熱療方法 采用非介入式HG-2000體外熱療機(jī)（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司），患者仰臥于治療床上，在患者腹部灌注水平上、下各放置一塊圓形電極板，使處于距離皮膚5 cm處，啟動(dòng)電腦系統(tǒng)，選擇輸出電壓為180～200 V，設(shè)置工作參數(shù)頻率為800 W，工作頻率為13.56 mHz，輸出溫度為43℃，每次治療1 h。2周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 惡性腹腔積液療效評(píng)價(jià)[5]根據(jù)世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)，腹腔積液完全消失同時(shí)維持＞4周的患者為完全緩解（complete response，CR）；腹腔積液減少50%同時(shí)維持＞4周的患者為部分緩解；腹腔積液減少50%或者增加25%，同時(shí)維持＞4周的患者為穩(wěn)定（stable disease，SD）；腹腔積液增加＞25%，同時(shí)維持＞4周的患者為進(jìn)展（progressive disease，PD）。其中，CR和部分緩解（partial response，PR）均認(rèn)為治療有效，有效率=CR+PR。近期療效時(shí)間為1月。

1.3.2 毒副反應(yīng)與生活質(zhì)量（quality of Life，QOL）評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO Karnofsky分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，評(píng)價(jià)患者接受化療藥物后常見毒副反應(yīng)?；颊咧委熐昂蟛捎肒PS[7]評(píng)分法評(píng)價(jià)QOL。KPS評(píng)分增加＞10分者為改善，KPS評(píng)分增減變化＜10分者為穩(wěn)定，KPS評(píng)分減少＜10分者為降低。

1.3.3 血清HE4、CA125及CEA水平檢測 患者治療前后，抽取空腹靜脈血并置于空試管中，3 000 r/min常溫離心10 min，取上清液進(jìn)行血清相關(guān)分子檢測。HE4檢測采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；CA125與CEA采用放射免疫法檢測，試劑盒購自北京北方生物制品有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)并行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者近期療效比較

觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.554，P=0.018）。見表 1。

2.2 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者毒副反應(yīng)比較

兩組卵巢癌合并腹腔積液患者發(fā)生藥物毒副反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)嚴(yán)重毒副反應(yīng)病例，均未發(fā)生出血和小消化道穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中，對(duì)照組發(fā)生骨髓抑制4例，惡心嘔吐4例，腹痛腹瀉4例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為40.0%；觀察組發(fā)生骨髓抑制4例，肝功能異常1例，惡心嘔吐4例，腹痛腹瀉5例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為46.7%。兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.271，P=0.602）。

2.3 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者生活質(zhì)量和KPS評(píng)分比較

QOL評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組生活質(zhì)量改善率分別為83.3%和56.7%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.079，P=0.024）；兩組KPS評(píng)分較治療前均提高，觀察組治療后KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.257和2.408，P=0.019和0.034）。兩組治療前后差值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.257，P，0.019）。見表2、3。

2.4 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者血清HE4、CA125及CEA水平比較

兩組治療前HE4、CA125及CEA水平相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組與對(duì)照組患者HE4、CA125及CEA水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后的HE4、CA125及CEA水平低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表1 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者近期療效比較 （n =30）

表2 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者生活質(zhì)量比較（n =30）

表3 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者KPS評(píng)分比較（n =30，±s）

表3 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者KPS評(píng)分比較（n =30，±s）

KPS評(píng)分組別P值治療前 治療后對(duì)照組 61.81±9.23 67.81±12.16 2.408觀察組 62.23±11.12 74.81±10.28 0.034

表4 兩組卵巢癌合并腹腔積液患者血清HE4、CA125及CEA水平比較 （x±s）

3 討論

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤之一，患者臨床癥狀不典型，亦缺乏有效的早期診斷指標(biāo)，患者被確診為卵巢癌時(shí)多數(shù)處于晚期，治療預(yù)后差，其死亡率在婦科腫瘤中居首位[8]。癌性腹水是卵巢癌晚期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其導(dǎo)致患者咳嗽、呼吸困難、食欲減退、乏力及疼痛等多種不適癥狀，若得不到有效治療甚至危及生命安全[9]。因此，探索卵巢癌合并惡性腹水的有效治療措施并提高患者生活質(zhì)量是臨床工作關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。目前，臨床上對(duì)卵巢癌治療的有效手段是對(duì)患者進(jìn)行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，該手術(shù)可以對(duì)最大留病灶直徑＞2 cm腫瘤減滅，對(duì)采取化療手段長期緩解治療具有重要作用。

卵巢癌細(xì)胞侵襲腹膜或轉(zhuǎn)移至腹腔造成腹膜與腹腔刺激，一方面損傷腸壁內(nèi)皮細(xì)胞并增加血管通透性；另一方面癌細(xì)胞阻滯淋巴管導(dǎo)致淋巴液回流受阻，最終導(dǎo)致腹腔積液不斷滲出。抑制和殺死侵襲與轉(zhuǎn)移的卵巢癌細(xì)胞是治療卵巢癌合并惡性腹水的關(guān)鍵。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者的治愈率高于對(duì)照組患者，說明腹腔化療比全身化療更易使腹腔局部化療藥物濃度增加與充分滲透，減少肝轉(zhuǎn)移，降低化療藥物的不良反應(yīng)，提高對(duì)惡性腹水的治療效果，其已成為惡性腹腔積液重要的治療手段之一[10]。本研究中，觀察組的生活質(zhì)量水平高于對(duì)照組，GP化療方案以順鉑與吉西他濱為組合治療惡性腫瘤，順鉑通過與DNA結(jié)合，破壞DNA結(jié)構(gòu)從而有效抑制細(xì)胞分裂，吉西他濱通過抑制核糖核苷酸還原酶，阻滯DNA合成與修復(fù)，二者聯(lián)合靜脈滴注化療在治療晚期卵巢癌過程中發(fā)揮協(xié)同抑癌作用并取得療效，能夠提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果與以往的報(bào)道一致[11]，GP方案腹腔化療取得一定療效，患者生活質(zhì)量KPS評(píng)分升高，表明GP方案腹腔化療在卵巢癌合并腹水治療中可行。

腹腔高頻深部熱療作為一種新的治療手段用于惡性腫瘤治療。與正常細(xì)胞比較，癌細(xì)胞對(duì)熱敏感性較強(qiáng)，在42℃時(shí)癌細(xì)胞即達(dá)到致死溫度，而正常細(xì)胞熱極限為45℃。因此，熱療成為重要的惡性腫瘤治療方法之一[12]。此外，熱療與化療藥物聯(lián)合治療，可以增加化療藥物在局部組織的吸收，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜通透性，達(dá)到提高化療藥物殺傷力的效果[13]。目前，國內(nèi)外關(guān)于腹腔高頻深部熱療聯(lián)合GP方案腹腔化療治療卵巢癌合并惡性腹水的報(bào)道較少，本文展開相關(guān)研究結(jié)果表明，與單獨(dú)GP方案腹腔化療比較，聯(lián)合高頻深部熱療組患者治療有效率提高，其毒副反應(yīng)無差異，表明該聯(lián)合治療方案不僅療效較好，且安全性高，可以提高患者生活質(zhì)量。

血清腫瘤標(biāo)志物分子在腫瘤治療療效評(píng)估與預(yù)后判定中具有重要意義。HE4基因最初在人體附睪上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，在正常卵巢組織中不表達(dá)，但在卵巢癌中呈高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清HE4術(shù)后降低，其水平高低程度與疾病病情和預(yù)后密切相關(guān)[14]。CA125主要由上皮細(xì)胞分泌，是卵巢癌早期的重要診斷指標(biāo)，手術(shù)切除和化療均可以降低血清CA125，并且CA125水平降低程度與患者預(yù)后有密切聯(lián)系[15]。CEA是一種多糖蛋白復(fù)合物，在胃癌、肺癌及卵巢癌等多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。有研究顯示，血清CEA對(duì)于惡性腹水診斷有一定臨床價(jià)值[16]。本研究中，兩組患者血清HE4、CA125及CEA水平較治療前均下降，但聯(lián)合治療組患者治療后HE4、CA125及CEA水平較單純GP方案腹腔化療組減低，表明高頻深部熱療聯(lián)合GP方案腹腔化療組可能在抑制與殺死腹腔轉(zhuǎn)移性卵巢癌細(xì)胞方面具有一定優(yōu)勢(shì)，并改善患者預(yù)后，值得臨床上進(jìn)一步探討。

綜上所述，高頻深部熱療聯(lián)合GP方案腹腔化療治療卵巢癌合并惡性腹水療效較好，可降低血清HE4、CA125及CEA水平，并有效改善患者生活質(zhì)量，值得臨床上進(jìn)一步研究。

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