子宮內(nèi)膜癌治療的研究進(jìn)展

張守桃 施桂玲 金明楊 黃愛民 歸楠楠

【關(guān)鍵詞】?子宮內(nèi)膜癌;手術(shù);放療;化療;內(nèi)分泌治療;激素治療;介入治療

中圖分類號(hào)：R737.33?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.028

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道惡性腫瘤之一。全球數(shù)據(jù)顯示子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已由2002年的19.8/10萬增至2008年的28.7/10萬[1]。隨著我國老齡人口增加、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的增加以及婚育年齡的推遲、不孕不育患者的不斷增多，子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)發(fā)病率增高和發(fā)病年輕化的趨向，并且死亡率逐年增加。研究發(fā)現(xiàn)，在一些發(fā)達(dá)城市，子宮內(nèi)膜癌已成為女性生殖道惡性腫瘤之首。宋曉[2]對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院30例子宮內(nèi)膜癌病例資料的趨勢分析表明，患者平均發(fā)病年齡較國外報(bào)道小，且呈現(xiàn)整體發(fā)病年齡前移的趨勢，未絕經(jīng)患者比例明顯高于國外報(bào)道，且呈現(xiàn)繼續(xù)增高趨勢。子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療、介入治療等。近年來學(xué)者們對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療進(jìn)行了大量研究和探索，現(xiàn)就子宮內(nèi)膜癌的治療進(jìn)展加以綜述。

1?手術(shù)治療

1.1?開腹手術(shù)

子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式是筋膜外全子宮切除及雙側(cè)附件切除加（或不加）盆腔和（或）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。手術(shù)中第一步要留取腹水或腹腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，以利于分期，為后續(xù)治療做指導(dǎo)，再對(duì)可疑的病變組織取樣送病檢。早期子宮內(nèi)膜癌首選手術(shù)治療，對(duì)Ⅰ期、高中分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌選擇筋膜外全子宮切除術(shù)及雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中常規(guī)剖檢切除的子宮。成坤[3]研究認(rèn)為若病變局限于子宮內(nèi)膜或浸潤深度小于1/2肌層，淋巴結(jié)切除與否并不影響患者預(yù)后，行淋巴結(jié)切除不僅不能改善預(yù)后，還增加了手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，延緩了患者的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間;若肌層浸潤大于1/2肌層、宮頸浸潤，則進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于Ⅱ期的患者，術(shù)式為廣泛性全子宮切除、雙側(cè)附件切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于年紀(jì)比較大或肥胖、有內(nèi)科合并癥不能耐受較大手術(shù)的患者，就要適當(dāng)?shù)貙⒆訉m切除的范圍縮小，并將盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)改為探查后淋巴結(jié)取樣進(jìn)行活檢[4]。子宮內(nèi)膜癌分為高分化、中分化、低分化，分化程度是影響預(yù)后的重要因素。影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的高危因素有：年齡大于60歲、深肌層浸潤、低分化、漿液性或者透明細(xì)胞癌、脈管浸潤。術(shù)后根據(jù)上述高危因素將患者分為低危、中危、高危三組。低危組指中高分化、肌層浸潤、小于50歲，或僅有一個(gè)高危因素，一般不用做輔助治療;有1個(gè)以上高危因素為中危組;有2個(gè)以上高危因素，Ⅲ或Ⅳ期腫瘤為高危組。中、高危組的患者術(shù)后需要輔助治療。 中晚期子宮內(nèi)膜癌（Ⅱ～Ⅳ期）患者，尤其是特殊病理類型（如漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌）的治療效果及預(yù)后差，手術(shù)難度大，5年生存率僅為 25%～30%。提高中晚期及特殊病理類型子宮內(nèi)膜癌患者的長期存活率及生存質(zhì)量仍是需要繼續(xù)努力解決的問題。

1.2?淋巴結(jié)清掃術(shù)

目前對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者是否進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃仍存在爭議。子宮內(nèi)膜樣腺癌G1，肌層浸潤小于50%，宮頸管間質(zhì)無受累，可不行淋巴結(jié)切取或取樣。但對(duì)于G2/G3，宮頸管間質(zhì)受累，可疑腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累或者髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，明顯附件受累，明顯的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，全肌層浸潤的高級(jí)別腫瘤，透明細(xì)胞癌、漿液性乳頭狀癌或癌肉瘤，應(yīng)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。有研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)都不是子宮內(nèi)膜癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素[5]。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)即在盆腔淋巴結(jié)清掃基礎(chǔ)上進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，邵佳等人[6]研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)治療子宮內(nèi)膜癌，雖可輕微增加患者并發(fā)癥的發(fā)生率，但經(jīng)過有效治療仍在可控范圍內(nèi)。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)可提高肉眼診斷淋巴結(jié)的檢出率，盡量清除病變淋巴結(jié)，降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，同時(shí)有助于發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，提高淋巴結(jié)檢出率，為患者術(shù)后輔助治療提供有效指導(dǎo)，從而改善患者預(yù)后，提高近期生存率[7]。

1.3?腹腔鏡手術(shù)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)越來越多應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的治療，尤其是早期子宮內(nèi)膜癌，大量學(xué)者研究顯示腹腔鏡手術(shù)相對(duì)開腹手術(shù)而言，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。近年研究認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜癌給患者帶來的傷害很小，術(shù)后恢復(fù)快，有利于提高生存質(zhì)量，并且能達(dá)到開腹手術(shù)惡性腫瘤根治切除及淋巴結(jié)清掃的效果。斯里[8]通過對(duì)4908例子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)方式的meta分析，發(fā)現(xiàn)與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)術(shù)中出血少，術(shù)后并發(fā)癥少，住院時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快，且兩者淋巴結(jié)切除的數(shù)目、術(shù)中并發(fā)癥、死亡率、復(fù)發(fā)率和總生存率相當(dāng)。但國外研究表明，腹腔鏡手術(shù)治療婦科腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于開放手術(shù)。

1.4?機(jī)器人手術(shù)

近年人工智能快速發(fā)展，服務(wù)型機(jī)器人在中國醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展前景廣闊。2006年，第一臺(tái)達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)被引進(jìn)中國并開展手術(shù)。在過去的10年中，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)累計(jì)近5萬例，其中婦產(chǎn)科占11%。研究表明，子宮內(nèi)膜癌手術(shù)也可經(jīng)機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)完成，它除具有傳統(tǒng)的腹腔鏡手術(shù)微創(chuàng)的特點(diǎn)，還具有三維成像系統(tǒng)和獨(dú)特的深度感知能力，操作靈巧，有利于復(fù)雜的手術(shù)[9]。研究認(rèn)為對(duì)子宮內(nèi)膜癌合并肥胖不宜行腹腔鏡手術(shù)的病人，只能依靠開腹手術(shù)或者化療的病人，機(jī)器人手術(shù)進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)是安全、可行的[10]，但達(dá)芬奇機(jī)器人并不能取代傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)和開放式手術(shù)。

2?術(shù)后輔助治療

2.1?化療

越來越多研究表明，化療已逐漸成為治療子宮內(nèi)膜癌的一種重要的綜合治療措施之一，尤其對(duì)于晚期子宮內(nèi)膜癌。臨床治療過程中需要依據(jù)患者實(shí)際情況制定適當(dāng)治療方案。常用化療藥物有：順鉑、多柔比星、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、絲裂霉素、依托泊苷等。治療時(shí)可以單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥，現(xiàn)多主張聯(lián)合化療，比單藥化療的療效明顯增高，同時(shí)副作用小。新輔助化療是近年研究的熱點(diǎn)，中晚期子宮內(nèi)膜癌患者治療效果及預(yù)后較差，對(duì)子宮腫瘤較大或手術(shù)無法切除的病灶，可采用新輔助化療，即通過術(shù)前化療縮小病灶，使腫瘤病灶手術(shù)切除率增加，術(shù)后再予以輔助治療。張凱等人[11]研究認(rèn)為新輔助化療使更多相對(duì)中晚期的子宮內(nèi)膜癌患者獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)， 縮短了手術(shù)時(shí)間和住院天數(shù)，提高了病灶切除率。但新輔助化療在治療子宮內(nèi)膜癌的臨床療效、適應(yīng)人群、化療方案、療效、化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇等方面仍然存在很多爭議。

術(shù)后輔助化療不僅可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而且增加了遠(yuǎn)期生存率。目前普遍認(rèn)為高危早期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)后施行輔助化療，對(duì)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況可嚴(yán)格控制，明顯優(yōu)于放射治療的效果。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療患者的5年生存率高達(dá)85%以上?；熋黠@提升具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率，并且改善其生活質(zhì)量，臨床上對(duì)有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)盡可能推薦使用輔助化療[12]。目前有學(xué)者研究認(rèn)為手術(shù)之后的同步放化療和鞏固化療相結(jié)合是一種有效的治療手段[13]。

2.2?放療

對(duì)于特殊病理類型：癌瘤分化差、孕激素受體陰性患者及晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，術(shù)后應(yīng)盡早予以放療。放療是子宮內(nèi)膜癌綜合治療手段之一，是一種有效的輔助治療，包括腔內(nèi)照射和體外照射。研究認(rèn)為以子宮內(nèi)膜樣腺癌為主的Ⅰ期患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療的療效好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，不易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。對(duì)于術(shù)后中危組的患者，可給予陰道后裝放療，其效果優(yōu)于盆腔外照射。對(duì)于高危組，行盆腔外照射的療效仍有待研究。對(duì)手術(shù)無法切除的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，可行術(shù)前輔助放療，待病灶縮小后再擇期手術(shù)。術(shù)后放療可使陰道殘端復(fù)發(fā)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移得到一定控制。對(duì)于晚期子宮內(nèi)膜癌患者行術(shù)前或術(shù)后放療能明顯改善患者預(yù)后。林仲秋[15]研究認(rèn)為對(duì)于過度肥胖和嚴(yán)重心肺疾病不宜手術(shù)治療的患者應(yīng)行根治性放療，包括腔內(nèi)近距離照射和盆腔外照射，腔內(nèi)近距離照射治愈率可以達(dá)到70%。故對(duì)于臨床有放療指征者，手術(shù)輔以放療效果確切。

大量研究表明放療雖可降低子宮內(nèi)膜癌的局部復(fù)發(fā)率，但不能改善子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率。一項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜癌術(shù)后放療與化療的meta分析指出：單純放療并沒有提高子宮內(nèi)膜癌患者的總生存率及無疾病進(jìn)展生存率[16]。目前多主張放療聯(lián)合化療進(jìn)行輔助治療，研究認(rèn)為放療聯(lián)合化療治療術(shù)后高危子宮內(nèi)膜癌有較好的療效[17]，放化療的順序可以同步放化療（化療-放療-化療）、放療后化療、化療后放療等。張麗萍[18]研究認(rèn)為調(diào)強(qiáng)放療同步化療可提高子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間，而放療前化療不利于生存率的改善。綜合應(yīng)用放化療的順序和時(shí)機(jī)仍需要進(jìn)一步研究。

2.3?內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療主要用于要求保留生育功能的早期子宮內(nèi)膜癌的年輕患者及晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者。子宮內(nèi)膜癌根據(jù)臨床病理特征和生物學(xué)行為主要分為雌激素依賴型（ER、PR陽性）、雌激素非依賴型（ER、PR陰性），術(shù)后根據(jù)手術(shù)-病理分期輔以藥物治療，對(duì)于雌/孕激素受體陽性的低級(jí)別內(nèi)膜樣腺癌患者手術(shù)后給予大劑量的激素治療，以減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長生存時(shí)間，藥物治療對(duì)雌激素非依賴型療效及預(yù)后差。內(nèi)分泌治療包括：①孕激素治療，尤其ER陽性者有效率達(dá)80%，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為治療機(jī)制可能是孕激素與癌細(xì)胞孕激素受體結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，延緩DNA和RNA復(fù)制，抑制癌細(xì)胞生長。孕激素以高效、大劑量、長期應(yīng)用為宜，常用藥物如甲羥孕酮、甲地孕酮。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，孕激素不但可以逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜不典型增生，而向正常組織轉(zhuǎn)化，成功率高達(dá)80%～90%，而且對(duì)原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療有效率達(dá)50%～70%。②抗雌激素藥物治療，如他莫昔芬（三苯氧胺），拮抗雌激素，抑制雌激素對(duì)內(nèi)膜增生作用，并可使PR水平上升，有利于孕激素治療，大劑量還可抑制癌細(xì)胞有絲分裂，尤其對(duì)PR陽性患者效果明顯。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用孕激素及抗雌激素藥物，比單一應(yīng)用孕激素更有效，但聯(lián)合用藥的療效還有待研究。在孕激素治療無效患者中，約20%患者他莫昔芬治療有效。③其他藥物如達(dá)那唑、米非司酮等也逐漸用于晚期子宮內(nèi)膜癌患者，并取得一定療效。近年來亦有采用芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑行激素治療，其療效尚有待研究。

目前Ⅰ期患者術(shù)后多不采用孕激素做輔助治療，而對(duì)手術(shù)后是否常規(guī)行輔助內(nèi)分泌治療仍存在爭議。對(duì)于年輕、未生育的患者手術(shù)將剝奪生育能力，降低生活質(zhì)量[19]。對(duì)于早期、高分化、雌激素依賴型的年輕（<40歲）且具有生育需求的患者，大量孕激素的保守治療后密切隨訪可維持其生育功能，輔以助孕技術(shù)可獲得一定妊娠率。任媛[20]認(rèn)為對(duì)于年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行大劑量孕激素治療可加快癌細(xì)胞成熟及凋亡，改善體內(nèi)激素水平。但對(duì)于如何提高保留生育功能治療后子宮內(nèi)膜癌患者的妊娠率及分娩方式仍需要進(jìn)一步研究。長期使用孕激素的年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者，體內(nèi)的Ishikawa細(xì)胞對(duì)孕激素產(chǎn)生抵抗，繼續(xù)使用孕激素會(huì)加強(qiáng)細(xì)胞分化和侵襲。劉雙雙等[21]認(rèn)為針對(duì)孕激素抵抗機(jī)制的靶向治療可能逆轉(zhuǎn)孕激素抵抗，孕激素聯(lián)合靶向治療可能成為子宮內(nèi)膜癌保守治療新手段。但目前對(duì)于孕激素抵抗的機(jī)制和靶向治療尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。

長期使用孕激素治療的副作用有：水鈉潴留、藥物性肝炎等，一般停藥后恢復(fù)。目前激素治療廣泛用于子宮內(nèi)膜癌的治療，但對(duì)于用藥的劑量和用藥時(shí)間，以及劑量達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)體化劑量如何使用，這些問題仍需要進(jìn)一步研究。

2.4?介入治療

近年來，介入技術(shù)用于子宮內(nèi)膜癌的治療是學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。介入治療，又名子宮動(dòng)脈栓塞化療，通過股動(dòng)脈穿刺將化療藥物直接注入子宮動(dòng)脈，再用栓塞劑將子宮動(dòng)脈血流栓塞，其優(yōu)點(diǎn)在于化療藥物以相對(duì)較高的濃度直接作用于腫瘤組織，最大程度殺傷癌細(xì)胞，栓塞劑也可阻斷腫瘤組織血供，使腫瘤組織缺氧而壞死。楊德久等[22]將32例中晚期子宮內(nèi)膜癌患者隨機(jī)分為雙側(cè)子宮動(dòng)脈選擇化療栓塞組17例及靜脈全身化療組15例，經(jīng)2個(gè)療程治療后臨床有效率分別為70.6%和26.7%，手術(shù)切除率分別為64.7%和26.7%，提示介入化療栓塞能使子宮內(nèi)膜癌的瘤體縮小，可獲得二期手術(shù)的機(jī)會(huì)。介入化療栓塞優(yōu)于靜脈全身化療，尤其對(duì)肝腎功能差的病人，介入化療大大減少藥物經(jīng)肝腎的代謝，減輕對(duì)肝腎的損害，同時(shí)增強(qiáng)局部療效，殺死腫瘤細(xì)胞，使癌灶縮小，臨床分期級(jí)別降低，增加手術(shù)機(jī)會(huì)。楊亞培[23]采取選擇性子宮動(dòng)脈栓塞及化療治療婦科惡性腫瘤，包括子宮內(nèi)膜癌5例，腫瘤明顯縮小僅1例，子宮內(nèi)膜癌近期消退有效率為20%，研究表明術(shù)前選擇介入治療可使婦科惡性腫瘤的癌變組織變性，臨床癥狀緩解，腫塊體積縮小，并且降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)繼續(xù)治療創(chuàng)造條件。對(duì)于腫瘤較大手術(shù)切除困難或身體不能耐受手術(shù)，介入治療提供了手術(shù)機(jī)會(huì)。

3?小結(jié)

綜上所述，目前早期子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)為主，術(shù)后根據(jù)具體情況予以輔助治療，晚期子宮內(nèi)膜癌患者采取手術(shù)、放療、化療、激素治療、介入治療的綜合治療措施，但目前對(duì)于是否行淋巴結(jié)切除術(shù)尚需要進(jìn)一步研究。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，可降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間?；熀头暖熌壳皬V泛用于子宮內(nèi)膜癌的治療中，化療比放療更能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并延長患者生存時(shí)間，目前常采用聯(lián)合化療或聯(lián)合放化療，單純放療效果較聯(lián)合放化療差，關(guān)于化療和（或）放療的治療方案要根據(jù)臨床情況因人而異。激素治療對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者有一定療效，但副作用大。潘新偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合孕激素治療中晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌在無進(jìn)展生存期及遠(yuǎn)處預(yù)后上較化療組有優(yōu)勢。介入治療對(duì)改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后有一定作用。子宮內(nèi)膜癌患者的治療應(yīng)根據(jù)患者的年齡、生育要求、全身狀況、手術(shù)-病理分期等情況綜合考慮，制定個(gè)性化的治療方案。

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