急性呼吸窘迫綜合征藥物治療研究進展*

盧 玲綜述，王導新審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種死亡率極高、以氣體交換嚴重損害為特征的臨床綜合征。其特點主要為急性低氧血癥伴無法用心力衰竭解釋的影像學雙肺浸潤[1]；其主要病理生理特點為肺內(nèi)或肺外的炎癥導致肺內(nèi)炎癥細胞浸潤，影響支氣管上皮、肺泡及血管內(nèi)皮細胞，從而導致細胞通透性增加，含蛋白的水腫液累積于肺泡腔，導致氣體交換障礙。據(jù)一項覆蓋50個國家重癥監(jiān)護病房（ICU）的研究報道，輕度ARDS住院患者死亡率約為34.9%，中度為40.3%，而重度高達46.1%，并且經(jīng)過多年的研究仍無確切、有效的治療方法[2]。所以，治療ARDS一直是呼吸及危重癥學科的研究熱點。本文就ARDS藥物治療研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 神經(jīng)肌肉阻滯劑

大部分ARDS患者需要進行呼吸機輔助通氣，常用小潮氣量、低呼氣末正壓（PEEP）的保護性通氣策略。而不恰當?shù)臋C械通氣會導致呼吸機相關(guān)性肺損傷，從而加重患者的病情[3]。神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用則可減小氣道壓力，改善肺順應(yīng)性，從而增進患者人機同步[4]。在一項隨機對照研究中，機械通氣48 h內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑提高了中度ARDS患者28、90 d生存率[5]，但其具體機制尚不明確。一項薈萃分析顯示，短程使用神經(jīng)肌肉阻滯劑可降低住院死亡率，并且降低氣壓傷發(fā)生率，但神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用并不能縮短ARDS存活患者的機械通氣時間[6]。

2 β受體激動劑

富含蛋白的水腫液聚集于肺泡腔是ARDS的一大特征，其不僅影響氣體交換的同時還影響呼吸機治療的成敗，并且能有效清除肺泡腔水腫液將促進肺換氣，改善血氧合度，有助于降低ARDS死亡率[7]。在一項小型單中心、雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，吸入β受體激動劑能顯著減輕ARDS患者肺水腫程度[8]。但隨后的進一步研究并未發(fā)現(xiàn)，使用β受體激動劑能使ARDS患者受益，甚至吸入β受體激動劑增加了ARDS患者28 d死亡率[9]。另一項隨機對照臨床研究顯示，吸入β受體激動劑并不影響死亡率，但也并不能減少機械通氣時間[10]。英國一項研究發(fā)現(xiàn)，預先使用β受體激動劑并不能降低食管手術(shù)患者ARDS發(fā)生率，也不能改善術(shù)后ARDS患者的預后[11]。

3 他汀類

他汀類藥物是一類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有廣泛的生理效應(yīng)，不僅可調(diào)節(jié)膽固醇，還具有一定抗炎效應(yīng)，如降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性細胞因子水平。一項隨機雙盲的臨床前對照研究顯示，辛伐他汀在吸入脂多糖（LPS）的健康志愿者中表現(xiàn)出多種抗炎效果[12]。但在隨后的大型隨機對照臨床研究中，他汀類藥物并未表現(xiàn)出對ARDS的保護效應(yīng)，不僅不能減少ARDS死亡率和呼吸機通氣時間，甚至還有可能增加肝腎功能負荷[13-16]。

4 糖皮質(zhì)激素

眾所周知，糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎效應(yīng)。中、低劑量的糖皮質(zhì)激素可上調(diào)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄并抑制炎癥因子表達，發(fā)揮抗炎作用[17]。雖然早期一項研究結(jié)果顯示，低劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加糖皮質(zhì)激素無反應(yīng)，ARDS患者生存時間并減少機械通氣時間[18]，并且甲潑尼龍可降低ARDS患者肺損傷評分及呼吸機通氣時間和ICU死亡率[19]。雖然早期的一項薈萃分析認為，低劑量糖皮質(zhì)激素[＜2 mg/（kg·d）]能降低ARDS患者死亡率[20]。但近期一項隨機對照試驗（RCT）的二次分析認為，糖皮質(zhì)激素不僅不能降低ARDS死亡率，糖皮質(zhì)激素使用組死亡率還更高[21]，并且高劑量的糖皮質(zhì)激素并不能降低高危患者ARDS的發(fā)生率[22-23]，而中等劑量的糖皮質(zhì)激素干預也不能改善ARDS預后，甚至增高死亡率[24]。

5 抗凝藥物

在正常情況下，人體的凝血和抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。局部炎性反應(yīng)或全身性炎癥反應(yīng)時，免疫細胞釋放炎癥介質(zhì)，損傷內(nèi)皮細胞，激活組織因子，打破以抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和蛋白C系統(tǒng)維持的動態(tài)平衡，從而啟動凝血形成微血栓[25]，甚至發(fā)生多器官功能衰竭綜合征（MODS）。在呼吸系統(tǒng)中，微血栓的形成則介導了ARDS時氧合指數(shù)降低。然而，有隨機對照研究顯示，補充ATⅢ或活化的蛋白C（APC）并不能減少ARDS患者機械通氣時間和死亡率[26-28]。而另一項研究顯示，霧化吸入肝素雖然不能改善氧合指數(shù)，但可減少存活患者的機械通氣時間[29]，但是否能改善預后仍需進一步研究。

6 抗血小板藥物

在ARDS發(fā)生、發(fā)展階段，血小板也參與了肺血管微血栓的形成，并且活化的血小板會募集炎癥細胞，進一步加重肺血管損傷。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可減輕肺血管血小板聚集，提高ARDS小鼠生存率[30]。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林并不能降低ARDS發(fā)生率，對呼吸機通氣時間也無影響，同時也并不能降低ARDS患者28 d和1年死亡率，但也無明顯出血等相關(guān)不良反應(yīng)[31]。一項健康志愿者ARDS模型顯示，阿司匹林能減輕LPS所致的肺部中性粒細胞聚集，并減少肺部炎癥因子的表達[32]。而抗血小板藥物是否能減少ARDS機械通氣時間、能否改善ARDS預后仍需進一步臨床研究。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ACEI是經(jīng)典的抗高血壓藥物，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在ARDS的發(fā)病機制中起重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可將血管緊張素1轉(zhuǎn)換為血管緊張素2，從而增加血管滲透性[33]。在一項臨床研究中，ACEI降低了急性呼吸衰竭患者的死亡率[34]，而對于ARDS是否有治療作用，還需進一步臨床研究證實。但值得一提的是，血管緊張素-（1～7）的早期干預在動物實驗中表現(xiàn)出了對抗ARDS的作用[35]。

8 表面活性劑

大量肺泡塌陷是ARDS低氧血癥的原因之一，而表面活性劑對肺泡正常功能狀態(tài)起重要作用。從理論上來講，補充表面活性物質(zhì)增強肺順應(yīng)性，從而改善呼吸功能。一項大型臨床研究顯示，應(yīng)用重組表面APC可明顯改善ARDS患者氧合，卻不能降低死亡率[36]。但一項研究發(fā)現(xiàn)，表面活性劑不僅不能增加ARDS生存率，甚至還增加了不良結(jié)局的風險[37]。同樣，近期一項研究顯示，表面活性劑并不能減少ARDS患者住院時間和氧合，并且也不能降低死亡率，增加了缺氧風險[38]。

9 角化細胞生長因子（KGF）

KGF是成纖維細胞分泌的一類表皮生長因子，其不僅具有促進Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖的功能，還能降低內(nèi)皮細胞滲透性并減輕肺泡水腫[39]。在一項健康志愿者吸入LPS的研究中，吸入KGF可增加肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白D、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），和C反應(yīng)蛋白，提示KGF可在人類ARDS中促進Ⅱ型肺泡上皮細胞增殖，并具有抗炎和促進組織修復的功能[40]，一度成為治療ARDS的潛在藥物。但最近一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，KGF雖然減少了ARDS患者機械通氣時間，卻增加了28 d死亡率[41]。

10 中性粒細胞彈性酶抑制劑

中性粒細胞彈性蛋白酶是由炎癥細胞分泌的一種蛋白酶，在ARDS中可使促進中性粒細胞滲出，并且釋放IL-8、TNF-α等炎性細胞因子，同時還能破壞細胞基質(zhì)并誘導細胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑、西維來司可降低ARDS患者機械通氣時間，增加呼吸機撤機概率，并提高180 d生存率[42]。但一項薈萃分析顯示，西維來司并不能改善ARDS患者28～30 d死亡率，同時對機械通氣時間并無明顯影響[43]。

11 小結(jié)與展望

ARDS病因復雜，休克、創(chuàng)傷、感染、誤吸、尿毒癥、糖尿病等各種原因都能最終導致ARDS，且主要的生理改變都是肺泡-毛細血管的急性損傷。目前，已確認肺損傷是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征的結(jié)果。因此，目前的病因?qū)W研究較多集中在炎癥-肺損傷，也取得了較多的研究成果，但肺損傷的機制還未得到非常確切的認識。在治療上，經(jīng)過多年的不斷研究，ARDS的治療方式得到了極大的拓展，從藥物基本治療如抗感染治療，維持水、電解質(zhì)平衡及能量代謝等一系列支持治療，到小潮氣量、低PEEP的保護性機械通氣，再到體外膜肺氧合（ECMO）技術(shù)。目前，一方面，針對ARDS的治療主要依賴于機械通氣，認為只有使用小潮氣量（≤6 mL/kg）通氣、足夠的呼氣末正壓及限制氣道平臺壓小于或等于30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以提高患者生存率。另一方面，非機械通氣治療的手段也在不斷增多，然而各種藥物的療效并未得到完全肯定。總之，ARDS治療手段上有了更多的選擇，但迄今為止，ARDS的死亡率并未明顯改變，仍需要采取發(fā)現(xiàn)、早干預的處理模式。

目前，針對ARDS非機械通氣治療的研究也從未停止，如抗細胞因子療法（IL-6、IL-10）、誘導熱休克治療、間充質(zhì)干細胞治療和基因治療。關(guān)于藥物研究，如羅格列酮、烏司他丁及蘆丁、黃芪、參附、葛根素等中醫(yī)藥均對ARDS有一定療效。但多年來仍沒有具體有效的ARDS藥物，機械通氣依舊是治療的基礎(chǔ)，機械通氣本身有可能造成進一步的肺損傷，因此，針對ARDS的治療研究仍然任重而道遠。

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