18號染色體部分三體產前診斷1例并文獻復習

劉敏，朱勁松，楊永秀△，趙璠，張郁，邢廣陽（.蘭州大學，甘肅蘭州730000；.蘭州大學第一醫(yī)院婦產科，甘肅蘭州730000）

18?三體綜合征又稱為愛德華綜合征。1960年，由EDWARDS等[1]及SMITH等[2]學者率先報道，其總發(fā)病率為 0.4∕1 000，新生兒發(fā)病率為 0.15∕1 000[3]，發(fā)病率僅次于唐氏綜合征（21?三體綜合征）。18?三體綜合征分為完全型、嵌合型及部分型3種亞型，且各種亞型所占臨床總病例比不同，依次約為94%、5%、2%[4]。18qter綜合征，屬于部分型18?三體綜合征的一種，臨床罕見，由18號染色體q21.1?qter即18號染色體長臂2區(qū)1帶以后基因序列的三倍體復制所致，其臨床表型較完全型18?三體綜合征輕。目前，18qter綜合征的產前篩查及診斷方法與18?三體綜合征相同，仍以染色體核型分析為金標準。本研究通過對1例18+5周唐氏篩查異常孕婦的胎兒系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查、羊水產前染色體數目熒光原位雜交（FISH）檢測、羊水胎兒染色體核型分析及引產后胎兒表型的綜合分析，確診為18qter綜合征，其胎兒染色體核型分析為 46，XX，dup（18）（q21?23），即18號染色體長臂2區(qū)1帶至2區(qū)3帶的三倍體復制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 孕婦，31歲，平時月經不規(guī)律，初潮14歲，4～5∕37～40 天，量適中，無痛經及血凝塊，末次月經：2016年10月02日，孕1產0。此次妊娠系自然受孕，孕早期因“上呼吸道感染”自服藥物治療（自訴含抗病毒藥物，具體不詳），居所新裝修，未行甲醛等有害氣體檢測即入住，孕期有赴外地游玩史，孕期無其他藥物、毒物及放射線接觸史。丈夫體健，25歲，夫妻雙方染色體核型分析均正常，分別為 46，XX，46，XY。

1.2 相關檢查 孕18+5周產前唐氏篩查結果示：21?三體綜合征高風險（風險值1：239，風險截斷值1：270），18?三體綜合征高風險（風險值1：188，風險截斷值1：350）。妊娠20+4周行羊水FISH檢測，報告顯示：所有探針均未顯示異常檢查信號。羊水胎兒染色體核型分析：妊娠20+4周超聲引導下行羊膜腔穿刺，抽取羊水20 mL，常規(guī)羊水胎兒染色體制備，G顯帶核型分析，結果為：46，XX，dup（18）（q21?23）。妊娠 23+5周胎兒系統(tǒng)超聲檢查結果顯示：雙頂徑48 mm，頭圍181 mm，股骨長32 mm，腹圍153 mm，羊水最大液性暗區(qū)56 mm，彩色多普勒超聲檢查顯像僅見左側臍動脈血流信號，上唇連線中斷寬約3.2 cm，眼距縮短，雙手呈“握拳狀”，雙下肢“L”結構消失。超聲診斷：宮內單活胎；胎兒足部形態(tài)失常，多考慮足內翻；胎兒右側臍動脈消失；估計孕周為20+3周。

1.3 引產后胎兒表型 孕婦于妊娠24周行羊膜腔穿刺依沙吖啶注射引產，經陰道分娩一發(fā)育欠成熟女死嬰，外形可見：左耳缺如，右耳發(fā)育不全，小眼裂，小下頜，唇腭裂，右側臍動脈缺失，手畸形，食指重疊于中指上，因家屬拒絕，未行尸檢，故內臟有無畸形未知。

2 討 論

2.1 染色體異常的原因 約50%的自然流產是由染色體的畸變所致，在新生活產嬰兒中染色體異常的發(fā)生率為0.7%[5]。染色體畸變可由親代遺傳而來，可以自發(fā)地產生，也可以通過物理、化學、生物誘因的誘變而導致。本例胎兒染色體核型為：46，XX，dup（18）（q21?23）即18號染色體長臂2區(qū)1帶至2區(qū)3帶的三倍體重復。染色體重復為染色體畸變的一種類型，為染色體上個別區(qū)段多出1份，是由于同源染色體之間的不等交換或染色體片段的插入等所致。本例胎兒父親25歲，母親31歲，雙方染色體核型均正常，且雙親無親緣關系。其母于孕早期有服用藥物史，有甲醛等有害化學物質接觸史，可能為其發(fā)生染色體畸變的誘因。

2.2 18qter綜合征 18qter綜合征，為18號染色體q21.1?qter異常，其臨床表型特點為：女性發(fā)病率高于男性，畸形較輕，特殊面容，長頭畸形，前額高，發(fā)際線高，小下頜，小瞼裂，硬腭高拱，鼻短，球狀鼻尖，皮膚皺褶增多，低位耳，窄而扁平胸，疝氣，掌大而手指短，腳趾畸形，肌張力增高，內臟畸形罕見，生長輕度受限，無新生兒早期死亡，智力存在個體差異，生殖器畸形少見。在18號染色體長臂上存在3個重要區(qū)域：q11為完全型18?三體綜合征的關鍵性區(qū)域；q12.1?q12.3異常只會導致輕微的表型異常；q21.1?qter為18qter綜合征的決定性區(qū)帶[6]。1978年FRYNS等[7]學者報道1例具有典型18?三體綜合征表型的部分性18?三體綜合征患者，染色體核型分析發(fā)現，其染色體異常片段為q11?qter，并發(fā)現具有典型18?三體表型的部分性18?三體綜合征與典型18?三體綜合征患者染色體均存在區(qū)帶18q11?q12的異常，驗證了上述觀點。隨后，又有學者[8]提出，典型的愛德華綜合征的臨床表型與18號染色體長臂上的q12.1→q21.2及q22.3→qter這兩個關鍵區(qū)域三倍體重復的協(xié)同作用相關，而重度精神發(fā)育遲緩則與q12.1→q21.2的三倍體重復相關。

本例胎兒三倍體重復區(qū)段為q21?q23，其表型為外形可見左耳缺如，右耳發(fā)育不全，小眼裂，小下頜，唇腭裂，右側臍動脈缺失，手畸形，食指重疊于中指上，系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查提示胎兒足部形態(tài)失常，多考慮足內翻（雙下肢“L”結構消失），但引產后胎兒未見足內翻，可能與超聲檢查時胎兒體位有關。根據系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查示胎兒孕周為20+3周小于根據末次月經所計算的孕周（23+5周），提示胎兒孕周宮內生長受限。引產后因家屬拒絕，未行尸檢，內臟有無畸形未知，但彩色多普勒超聲檢查未見內臟畸形。綜上所述，本例胎兒從臨床表型上可以診斷為18qter綜合征，染色體核型分析為 46，XX，dup（18）（q21?23），與根據表型診斷結果一致。18qter綜合征患者尚無單臍動脈的報道，本例胎兒右側臍動脈缺失。單臍動脈是最常見的臍帶異常，可發(fā)生于 0.3%～1%.0 的妊娠[9、10]。有學者報道，單臍動脈常伴隨染色體畸形，如18?三體綜合征、21?三體綜合征、13?三體綜合征、45XO等，但大部分單臍動脈獨立存在，不伴其他畸形[9?11]。

2.3 FISH技術在產前診斷中的應用 近年來，FISH技術因操作簡單、快捷、費用低而在產前診斷中的應用越來越廣泛。有國內外學者報道，應用FISH技術快速檢測絨毛和羊水間期細胞常染色體三體綜合征的結果與染色體核型分析結果完全一致[12?14]。本例孕婦羊水FISH檢測結果顯示，所有探針均未顯示異常檢查信號，而羊水染色體核型分析結果為 46，XX，dup（18）（q21?23），二者結果不同，與上述學者報道有異。該假陰性結果的出現，可能與18號染色體探針的選擇及標本處理操作規(guī)范有關。

目前，醫(yī)學上尚無根治染色體異常疾病的方法，只能個體化對癥治療，且效果欠佳。18qter綜合征患兒癥狀雖然較完全型18?三體綜合征患兒輕，但其生活質量仍較低，且給家庭、社會帶來極大的心理和經濟負擔，故目前臨床上產前診斷明確后，建議終止妊娠。