• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗腫瘤血管生成靶向治療研究進(jìn)展*

    2018-02-13 07:06:10薛金敏綜述朱宇熹審校重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科重慶市腫瘤學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心重慶400016
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2018年16期
    關(guān)鍵詞:單抗靶向化療

    薛金敏綜述,朱宇熹審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科∕重慶市腫瘤學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,重慶 400016)

    隨著生物學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和對(duì)細(xì)胞分子水平發(fā)病機(jī)制深入認(rèn)識(shí),21世紀(jì)以來,分子靶向治療已成為惡性腫瘤治療熱門研究話題。任何物質(zhì)的生長需要營養(yǎng)供應(yīng),腫瘤也如此。腫瘤血管生成在絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤生長和腫瘤細(xì)胞遷移到其他部位的過程中扮演重要角色。1971年,F(xiàn)OLKMAN等[1]提出了腫瘤生長依賴于血管生成的假說為抗腫瘤血管生成靶向治療提供有力依據(jù)。和正常血管不同,腫瘤血管表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能上的異常,形成以組織間隙高壓、低氧和酸中毒為特征的腫瘤微環(huán)境(TME),從而影響治療療效及預(yù)后[2]??寡苌砂邢蛩幬铮ㄟ^對(duì)腫瘤血管生成信號(hào)通路的阻斷劑局部微環(huán)境的改變,改變腫瘤新生血管的數(shù)量及形態(tài)等,與放化療、靶向及免疫治療聯(lián)合起到抗腫瘤作用。本文就腫瘤血管生成機(jī)制及抗腫瘤血管生成相關(guān)研究做一綜述。

    1 腫瘤血管生成機(jī)制

    1.1 血管生成因子(VEGF)?酪氨酸激酶(VEGFR)通路 惡性腫瘤在生長過程中,由于組織生長過快,會(huì)造成局部嚴(yán)重缺氧和供能與耗能之間不平衡。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是在缺氧條件下產(chǎn)生的一種異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子,隨著腫瘤不斷生長、體積增大、血供不足發(fā)生缺氧壞死,可誘導(dǎo)HIF過度表達(dá)[3]。HIF的信使RNA(mRNA)與VEGF的mRNA表達(dá)十分一致,HIF的蛋白質(zhì)增加在時(shí)間上總早于VEGF mRNA的增加[4]。在VEGF的5C端增強(qiáng)子內(nèi)存在著能與HIF?1α結(jié)合的低氧反應(yīng)元件(HRE)[5?6],其在低氧條件下,可與 HIF?1α結(jié)合,并通過增加VEGF mRNA的表達(dá),使VEGF合成及表達(dá)增加,而VEGF及其受體VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路是腫瘤血管生成過程中的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)途徑。人類VEGF基因定位于染色體6p211,VEGF是機(jī)體分泌,由二硫鍵共價(jià)相連的同源二聚體所構(gòu)成的糖蛋白[7]。目前認(rèn)為,其包括 5 個(gè)成員[8]:即 VEGF?A、VEGF?B、VEGF?C、VEGF?D、VEGF?E。各亞型在生物體內(nèi)的含量、定位、活性等均有不同,剪接變體VEGF?A包括 VEGF121、VEGF165、VEGF145 和 VEGF189。其中VEGF121和VEGF165在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成占有主要作用[9]。VEGF以旁分泌方式結(jié)合到血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的VEGFR受體VEGFR2上與之結(jié)合形成二聚體,使酪氨酸發(fā)生自身磷酸化[10],從而激活PI3K?PKB∕AKT、RAS?MAPK、FAK?PaXillin、PLC?DAG?PKC、PLC?IP3?eNOS?NO 等信號(hào)傳導(dǎo)通路。將細(xì)胞膜∕細(xì)胞質(zhì)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)傳遞到細(xì)胞核,可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞一系列變化,這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過調(diào)節(jié)血管通透性、細(xì)胞存活和凋亡等機(jī)制使腫瘤微血管數(shù)量增多并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

    1.2 外泌體及TME對(duì)血管生成的調(diào)控 腫瘤形成及進(jìn)展所處的環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、微血管、微淋巴管、免疫細(xì)胞等共同構(gòu)成的一個(gè)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu),稱為TME。外泌體[11]是直徑為40~100 nm的微小囊泡,內(nèi)含有大量生物活性物質(zhì),如蛋白質(zhì)、mRNA、微RNA(mi?croRNA、miRNA)和脂質(zhì)等,腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體能構(gòu)塑TME及促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展。有研究證實(shí),丙酮酸激酶M2型(PKM2)磷酸化和二聚體化,不僅可以轉(zhuǎn)換腫瘤細(xì)胞代謝,從氧化磷酸化到無氧糖酵解,還可以通過直接磷酸化PKM2的磷酸化底物SNAP23促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外泌體的分泌[12]。HANNAFON等[13]用廿二碳六烯酸處理乳腺癌細(xì)胞株中外泌體及其microRNAs增加,內(nèi)皮細(xì)胞中mir?23b和mir?320b的過度表達(dá)降低了其促血管生成靶基因(包括PLAU,AMOTL1,NRP1和ETS2)的表達(dá),并顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞形成的管狀結(jié)構(gòu)。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM?CSF)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)HIF?1α生成,從而促進(jìn)新生血管生成。HOOD[14]發(fā)現(xiàn),黑色素瘤外泌體在體外可通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞GM?CSF的表達(dá),在體內(nèi)增強(qiáng)轉(zhuǎn)移前淋巴結(jié)HIF?1α的表達(dá)。有研究顯示,黑色素瘤外泌體可誘導(dǎo)內(nèi)皮GM?CSF與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴結(jié)血管生成。此外,TARABO?LETTI等[15]報(bào)道稱,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)來自內(nèi)皮細(xì)胞外泌體,具有功能活性,可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的侵入和毛細(xì)血管樣的結(jié)構(gòu)形成。

    2 抗腫瘤生成治療研究現(xiàn)狀

    2.1 抗VEGF?VEGFR通路 基于腫瘤血管生成VEGF?VEGFR通路的抗血管生成機(jī)制可概括為:抗VEGF抗體能夠選擇性與人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合并阻斷其生物活性,從而阻斷VEGF與VEGFR的結(jié)合,從而中斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)。針對(duì)VEGFR的抗血管生成機(jī)制大致可分為兩類,一類是VEGFR抗體或其VEGFR抑制劑,可與VEGFR特異性結(jié)合從而阻止其發(fā)生磷酸化誘導(dǎo)新生血管生成;另一類通過模擬VEGF生物學(xué)功能代替VEGF與VEGFR進(jìn)行無功能結(jié)合從而阻斷下游通路激活。

    2.2 腫瘤血管正?;?抗血管生成的靶向藥物可使血管消退之前血管生成正?;?,通過改善血液密度、擴(kuò)張和滲漏,暫時(shí)恢復(fù)腫瘤血管的異常狀態(tài),從而在短時(shí)間內(nèi)增強(qiáng)化療和氧氣的滲透,加強(qiáng)放化療敏感性[16]。此外,鑒于近年來免疫療法的成功,抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)阻滯劑的結(jié)合已經(jīng)成為一種有吸引力的抗腫瘤策略。腫瘤血管的正常化可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和調(diào)控B細(xì)胞的免疫抑制,并通過增強(qiáng)樹突細(xì)胞的抗原表達(dá),M1相關(guān)的巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的活化來促進(jìn)抗腫瘤免疫[17]。有研究顯示,口服厄洛替尼使不同類型的小鼠腫瘤中低氧狀態(tài)改善,而使免疫抑制的TME轉(zhuǎn)化為免疫支持[18]。這種效應(yīng)與抗程序性死亡受體配體(PD?L1)抗體的腫瘤抑制效果累加而提高療效顯著提高。

    然而,抗血管生成藥物也可能以劑量和時(shí)間依賴的方式過度修剪腫瘤血管,從而誘發(fā)缺氧和免疫抑制為主的TME,包括提高免疫檢查點(diǎn)PD?L1的表達(dá)??寡馨邢蛑委熍c免疫治療及放化療在時(shí)間上的聯(lián)合即血管正?;瘯r(shí)間窗被更多人重視。僅在腫瘤血管正?;瘯r(shí)間窗口期內(nèi),抗血管生成聯(lián)合化療、放療、免疫治療效果才會(huì)顯示出協(xié)同作用。在A2780型人卵巢癌移植的雞絨毛膜(CAM)模型中,阿西替尼在窗口期內(nèi)可明顯觀察到腫瘤局部氧濃度的增加及化療藥阿霉素?cái)U(kuò)散速度,而相同現(xiàn)象并沒有在非窗口時(shí)間內(nèi)被觀察到[19]。西地尼布在放療前2 h應(yīng)用可導(dǎo)致微血管通透性(P<0.0001)和彎曲度(P<0.01)降低,以及血管直徑減小的趨勢(shì)。比非窗口期應(yīng)用及單純放療相比,可降低腫瘤缺氧率,腫瘤控制增加[20]。但目前腫瘤血管正?;瘯r(shí)間窗在各研究中尚未得到統(tǒng)一。

    2.3 抗血管生成靶向藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

    2.3.1 VEGF抗體類血管靶向藥物 貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體,含有人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源抗體互補(bǔ)的決定區(qū),能夠選擇性與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性,從而阻斷VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成路徑抑制血管生成,起到延緩腫瘤生長的作用[21]?,F(xiàn)多與放化療聯(lián)合,廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤治療中。E4599研究是首個(gè)明確證實(shí),貝伐單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療療效優(yōu)于單純化療的Ⅲ期研究。這項(xiàng)涵蓋900多例患者的試驗(yàn)結(jié)果表明,相較于單純接受化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者僅10.3個(gè)月的生存期,貝伐單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合可以延長患者中位生存期至12.3個(gè)月,是首個(gè)可以延長晚期肺癌患者生存期超過1年的治療方法[22]。BEYOND是首個(gè)專門針對(duì)貝伐單抗在中國非小細(xì)胞肺癌患者人群療效的臨床研究。相較于單純接受化療的患者,接受貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療的患者,中位無疾病進(jìn)展生存期延長 2.7 個(gè)月(HR=0.40,95%CI0.29~0.54;P=0.000 1)。有研究結(jié)果表明,接受貝伐單抗聯(lián)合治療的患者較接受單純化療的患者,病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)減少60%,這一獲益結(jié)果與E4599研究結(jié)果相一致[23]。此外,IMpower150的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí),貝伐單抗聯(lián)合PD?L1抗體阿特朱單抗在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上顯著改善,在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存期(PFS)提示抗血管生成治療與免疫治療聯(lián)用的臨床有效性[24]?,F(xiàn)多個(gè)血管靶向藥物與免疫抑制劑聯(lián)用的臨床研究如HELLMANN等[25]正在開展。

    2.3.2 針對(duì)VEGFR2抑制劑 VEGFR2磷酸化是腫瘤血管生成過程的關(guān)鍵因素。雷莫蘆單抗是一個(gè)人化單克隆抗體,選擇性地與人VEGFR2的胞外區(qū)域結(jié)合,阻止VEGFR2的磷酸化。現(xiàn)主要用于治療胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤[26]。最新發(fā)布在Lancet的一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽在鉑類基礎(chǔ)化療失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者PFS優(yōu)勢(shì)顯著,雷莫蘆單抗組中位PFS為4.07個(gè)月,與對(duì)照組 2.76 個(gè)月對(duì)比,HR=0.757,95%CI為 0.607~0.943,P=0.011 8,且不良反應(yīng)可控[27],雷莫蘆單抗是一種潛在的治療鉑類難治的泌尿上皮癌新方案。Olaratumab是另外一種全人源IgG1κ型單克隆抗體,能結(jié)合血小板衍生生長因子受體 a(PDGFR?a),阻斷 PDGF?AA 和?BB 配體誘發(fā)的受體激活和PDGFR?a下游信號(hào)[28],于2016年獲得美國食品及藥物管理局(FDA)及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市,用于軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療。此外,WAGNER等[29]的二期臨床研究發(fā)現(xiàn),在轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤用Olaratumab治療的PDGFR?a基因突變的患者可獲得更長的疾病控制時(shí)間。此外,Tanibirumab是一個(gè)可阻斷包括 VEGF?A、VEGF?C 及 VEGF?D 等配體分子的VEGFR2抑制劑,也被認(rèn)為對(duì)難治性腫瘤有效,目前處在臨床二期研究階段[30]。

    2.3.3 可溶性VEGFR 可溶性VEGFR藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有與VEGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相似的結(jié)構(gòu),能與VEGF結(jié)合阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)通路,其中代表的藥物是阿柏西普?;冖笃赩ELOUR(阿柏西普VS安慰劑治療奧沙利鉑方案失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者)試驗(yàn)結(jié)果[31],在FOLFIRI方案中(5?氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康)中加入阿柏西普顯著提高了FOLFIRI加安慰劑 的總生存期(OS)(HR=0.817,95%CI0.713~0.937,P=0.003 2),PFS(HR=0.758,95%CI0.661~0.869,P=0.000 07)。與對(duì)照組反應(yīng)率11.1%比較,本研究中阿柏西普組反應(yīng)為率19.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 1)。阿柏西普被FDA批準(zhǔn)適用于晚期結(jié)直腸癌。而一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照VENICE研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,阿柏西普在聯(lián)合多西他賽及潑尼松在去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的總體生存及毒性均無明顯差異,相關(guān)適應(yīng)證有待進(jìn)一步明確[32]。

    2.3.4 小分子TKIs 阿帕替尼是中國自主研發(fā)的一類VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制劑,現(xiàn)多用于胃腸道惡性腫瘤、肺癌等惡性腫瘤的輔助抗血管治療[33]。李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)基于267例二線化療失敗的晚期胃癌患者就OS及PFS等臨床療效及安全性等方面對(duì)阿帕替尼進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示與安慰劑組比較,阿帕替尼組中位OS明顯改善(6.5個(gè)月vs4.7個(gè)月),同時(shí)中位PFS 2.6個(gè)月vs1.8個(gè)月[34]。他們發(fā)現(xiàn)阿帕替尼最常見的3~4級(jí)非血液學(xué)不良事件為手足綜合征、蛋白尿和高血壓,這與大多數(shù)血管靶向藥臨床報(bào)道不良反應(yīng)類似。此外,臨床應(yīng)用多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑還有索拉菲尼、舒尼替尼、莫特塞尼、西地尼布、阿西替尼、呋喹替尼等。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)分別比較了阿西替尼與索拉菲尼在初治轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床療效,阿西替尼對(duì)比索拉菲尼在中位PFS數(shù)值延長了3.6個(gè)月(10.1個(gè)月VS.6.5 個(gè)月,HR=0.77,P=0.038),但相同的結(jié)果并沒有表現(xiàn)在OS上,2種治療方案對(duì)晚期腎癌沒有明顯的生存獲益[35]。AMAURY等[36]報(bào)道了1例53歲阿西替尼難治性進(jìn)展期腎癌在應(yīng)用舒尼替尼后疾病得到控制,尤其表現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移癥狀的緩解,提高了腎晚期患者的生活質(zhì)量(QOL)。MONET?A研究納入400例非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)IV期患者,顯示莫特塞尼被添加到標(biāo)準(zhǔn)治療藥物紫杉醇與卡鉑中時(shí),該藥物并不能延長患者PFS,導(dǎo)致Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)失敗結(jié)局[37]。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)低臨床獲益。呋喹替尼高選擇性抑制VEGFR 1~3,2017年在中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)上,一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究FRESCO結(jié)果表明[38],呋喹替尼三線治療晚期結(jié)直腸癌可顯著延長OS近3個(gè)月,延長PFS近2個(gè)月,并顯著提高客觀反應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)。與此同時(shí),呋喹替尼的安全性良好、不良反應(yīng)可控,未見嚴(yán)重的非預(yù)期安全信號(hào)。西地尼布主要抑制VEGFR?1、VEGFR?2、VEGFR?3 和 PDGFR,治療卵巢癌在與化療和維持治療結(jié)合的Ⅲ期試驗(yàn)中,無進(jìn)展存活率顯著改善[39]。西地尼布的抵抗機(jī)制是對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)的上調(diào),NCT01310855試驗(yàn)比較了西地尼布+吉非替尼vs西地尼布+安慰劑在第1次復(fù)發(fā)或者第1次術(shù)后和放化療后進(jìn)展的惡性膠質(zhì)瘤患者中的療效差異,兩組在中位PFS和OS上,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但研究者觀察到西地尼布添加了吉非替尼后,存活率和反應(yīng)率提高了,進(jìn)一步研究證明合并EGFR和VEGF的抑制治療有必要性[40]。

    2.3.5 其他 恩度為泛靶點(diǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑,具體抗血管生成機(jī)制不詳。一項(xiàng)恩度胸腔灌注治療惡性胸腔積液的meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)[41],恩度聯(lián)合化療藥在ORR及DCR較單純化療明顯提高(分別為OR=3.58,95%CI2.73~4.69,P<0.001和OR=2.97,95%CI2.02~4.35,P<0.001)。此外,恩度聯(lián)合治療提高患者 QOL(P<0.001,OR=3.04)。關(guān)于恩度的血管正常化時(shí)間窗尚未達(dá)成統(tǒng)一,劉寶東等[42]通過對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素治療NSCLC不同時(shí)間CT灌注掃描參數(shù),確定重組人血管內(nèi)皮抑素治療NSCLC的腫瘤血管正常化時(shí)間窗為用藥后1~3 d,為聯(lián)合其他治療時(shí)提供參考。此外,參一膠囊為單體抗癌中藥,其主要成分為人參皂甙Rg3,通過下調(diào)腫瘤的VEGF表達(dá)抑制腫瘤血管生成,晚期惡性腫瘤患者化療后采用參一膠囊維持治療,可提高患者免疫功能,改善 QOL,且安全性良好[43]。沙利度胺[44]、COX2抑制劑[45]等也因其抑制血管生成作用應(yīng)用于臨床。

    3 小 結(jié)

    腫瘤血管生成主要通過VEGF?VEGFR信號(hào)通路介導(dǎo)及相關(guān)TME作用下發(fā)生及發(fā)展,抗血管生成治療為惡性腫瘤治療的重要部分,隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn),抗血管治療與其他靶向治療、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用為惡性腫瘤患者提供更多的生存時(shí)間,抗血管生成的靶向藥物使血管消退之前,血管生成正?;皟?nèi)聯(lián)合用藥可增強(qiáng)抗腫瘤作用。靶向藥物如貝伐單抗、阿帕替尼、舒尼替尼、恩度等抗血管治療臨床獲益顯著。但血管生成正常化時(shí)間窗及抗血管靶向藥物與免疫聯(lián)合治療效果尚需進(jìn)一步探索。

    猜你喜歡
    單抗靶向化療
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    司庫奇尤單抗注射液
    骨肉瘤的放療和化療
    跟蹤導(dǎo)練(二)(3)
    使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    化療相關(guān)不良反應(yīng)的處理
    国产高清国产精品国产三级| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 男女之事视频高清在线观看| aaaaa片日本免费| 国产高清国产精品国产三级| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 午夜福利欧美成人| 男女免费视频国产| 两人在一起打扑克的视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 国产免费现黄频在线看| 欧美日韩福利视频一区二区| 黄片播放在线免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲视频免费观看视频| 视频在线观看一区二区三区| www.精华液| 欧美人与性动交α欧美软件| 波多野结衣av一区二区av| 成人免费观看视频高清| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产成人精品久久二区二区免费| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产精品一区二区在线观看99| 免费看十八禁软件| 国产片内射在线| 亚洲国产精品合色在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲九九香蕉| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 免费观看a级毛片全部| 黄色丝袜av网址大全| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产深夜福利视频在线观看| 大陆偷拍与自拍| 免费在线观看黄色视频的| 淫妇啪啪啪对白视频| 久久国产精品影院| 国产一卡二卡三卡精品| 十八禁人妻一区二区| 777米奇影视久久| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 岛国毛片在线播放| 女警被强在线播放| 亚洲国产欧美网| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩视频一区二区在线观看| x7x7x7水蜜桃| 国产亚洲精品一区二区www | 久久ye,这里只有精品| 色老头精品视频在线观看| av中文乱码字幕在线| 午夜视频精品福利| 99在线人妻在线中文字幕 | 精品人妻1区二区| videosex国产| 久久久久视频综合| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 少妇被粗大的猛进出69影院| av超薄肉色丝袜交足视频| 欧美一级毛片孕妇| 欧美日韩av久久| 一区福利在线观看| 18在线观看网站| 色尼玛亚洲综合影院| 久热爱精品视频在线9| 91成人精品电影| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲av片天天在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 中文字幕人妻熟女乱码| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | √禁漫天堂资源中文www| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品国产av在线观看| a级毛片在线看网站| 欧美中文综合在线视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美黑人精品巨大| 男人的好看免费观看在线视频 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 99re6热这里在线精品视频| 国产色视频综合| 亚洲情色 制服丝袜| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品国产美女av久久久久小说| 一级,二级,三级黄色视频| 国产高清videossex| 成年版毛片免费区| 亚洲久久久国产精品| 国产色视频综合| 看免费av毛片| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久中文字幕一级| 欧美精品av麻豆av| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 一进一出抽搐动态| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲片人在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 久久 成人 亚洲| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 日韩欧美免费精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 少妇 在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产在视频线精品| 18禁国产床啪视频网站| 免费在线观看黄色视频的| 精品卡一卡二卡四卡免费| 涩涩av久久男人的天堂| 午夜福利在线观看吧| 欧美大码av| 999精品在线视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 午夜免费成人在线视频| 国产av一区二区精品久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 十分钟在线观看高清视频www| 日日夜夜操网爽| 国产成人欧美| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜福利,免费看| a级毛片在线看网站| 国产成人欧美在线观看 | 人人妻人人澡人人看| 久久九九热精品免费| 亚洲人成77777在线视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲精品中文字幕在线视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 成人国产一区最新在线观看| 国产在线一区二区三区精| 久久精品国产a三级三级三级| 999久久久国产精品视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品电影一区二区在线| 色在线成人网| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久久久久久午夜电影 | 欧美日本中文国产一区发布| 久久精品人人爽人人爽视色| 男女之事视频高清在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品自拍成人| 成年人黄色毛片网站| 成人黄色视频免费在线看| 久99久视频精品免费| av片东京热男人的天堂| 校园春色视频在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲五月婷婷丁香| 黄片播放在线免费| 免费在线观看影片大全网站| 国产一区二区三区综合在线观看| 香蕉国产在线看| 久久午夜综合久久蜜桃| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久精品国产清高在天天线| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲色图综合在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 一区在线观看完整版| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | cao死你这个sao货| √禁漫天堂资源中文www| 国产精品一区二区精品视频观看| 在线永久观看黄色视频| 一区二区三区精品91| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲成人国产一区在线观看| 两性夫妻黄色片| av天堂久久9| 久久香蕉精品热| 亚洲第一青青草原| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 久久 成人 亚洲| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久国产精品麻豆| 很黄的视频免费| 久久久久久久精品吃奶| 大片电影免费在线观看免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 99国产精品免费福利视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 在线观看免费高清a一片| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品久久蜜臀av无| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在线永久观看黄色视频| 成人黄色视频免费在线看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲七黄色美女视频| 超色免费av| 真人做人爱边吃奶动态| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产不卡av网站在线观看| 国产av又大| 丝袜在线中文字幕| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产在线观看jvid| 制服人妻中文乱码| 大香蕉久久网| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 亚洲国产欧美网| 午夜影院日韩av| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品1区2区在线观看. | 国产精品亚洲av一区麻豆| a级毛片黄视频| 亚洲第一青青草原| 一进一出抽搐动态| av不卡在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久性视频一级片| 国产1区2区3区精品| 国产在线一区二区三区精| 一夜夜www| 国产高清videossex| 丰满饥渴人妻一区二区三| 男女床上黄色一级片免费看| x7x7x7水蜜桃| 下体分泌物呈黄色| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产高清激情床上av| 91国产中文字幕| 亚洲午夜理论影院| 国产高清激情床上av| 麻豆国产av国片精品| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲视频免费观看视频| 免费在线观看亚洲国产| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产成人av教育| 热99国产精品久久久久久7| 国产精品国产av在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品乱码一区二三区的特点 | av天堂在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 91大片在线观看| 成人国产一区最新在线观看| a级毛片在线看网站| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 桃红色精品国产亚洲av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品一品国产午夜福利视频| 久9热在线精品视频| 香蕉久久夜色| 精品乱码久久久久久99久播| 两人在一起打扑克的视频| 水蜜桃什么品种好| 啦啦啦 在线观看视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 一级黄色大片毛片| 成年人免费黄色播放视频| 狂野欧美激情性xxxx| 久热爱精品视频在线9| 捣出白浆h1v1| 女人被狂操c到高潮| 亚洲中文字幕日韩| 99国产综合亚洲精品| 亚洲avbb在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| av线在线观看网站| 麻豆av在线久日| 99国产精品99久久久久| 久热这里只有精品99| 国产欧美日韩一区二区精品| 激情在线观看视频在线高清 | 真人做人爱边吃奶动态| 国产免费av片在线观看野外av| 三级毛片av免费| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品九九99| 婷婷丁香在线五月| 少妇粗大呻吟视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 午夜福利视频在线观看免费| 男人的好看免费观看在线视频 | 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 亚洲av成人一区二区三| 国产av一区二区精品久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 下体分泌物呈黄色| 91成年电影在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 嫩草影视91久久| 丝袜人妻中文字幕| 国产免费男女视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 精品福利永久在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲伊人色综图| 午夜福利视频在线观看免费| 黄频高清免费视频| 亚洲av成人一区二区三| 色94色欧美一区二区| 久久草成人影院| 亚洲 国产 在线| 国产成人精品无人区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 午夜91福利影院| 亚洲 欧美一区二区三区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品一区二区在线观看99| 正在播放国产对白刺激| 丁香欧美五月| 女人精品久久久久毛片| 精品人妻1区二区| 两性夫妻黄色片| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲av电影在线进入| av天堂久久9| 国产xxxxx性猛交| 日韩有码中文字幕| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲精品自拍成人| 欧美日韩av久久| 极品教师在线免费播放| 国产成人免费无遮挡视频| 91精品三级在线观看| 免费av中文字幕在线| 亚洲美女黄片视频| 人人妻人人澡人人看| 999精品在线视频| 久久性视频一级片| 国产精品1区2区在线观看. | 在线国产一区二区在线| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产精品久久电影中文字幕 | 欧美日韩视频精品一区| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品成人免费网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 极品教师在线免费播放| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一级毛片精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 国产99白浆流出| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产乱人伦免费视频| а√天堂www在线а√下载 | 久久性视频一级片| 在线观看www视频免费| 国产精品 国内视频| 757午夜福利合集在线观看| 一夜夜www| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 欧美乱码精品一区二区三区| 香蕉丝袜av| 国产成人精品久久二区二区免费| 露出奶头的视频| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品粉嫩美女一区| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲久久久国产精品| 正在播放国产对白刺激| 18禁国产床啪视频网站| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 两个人看的免费小视频| 免费在线观看完整版高清| 91大片在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲专区国产一区二区| 18在线观看网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 又大又爽又粗| 身体一侧抽搐| 免费观看a级毛片全部| 婷婷成人精品国产| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 看片在线看免费视频| 男女床上黄色一级片免费看| 看免费av毛片| 日韩三级视频一区二区三区| 窝窝影院91人妻| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美一级毛片孕妇| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 亚洲国产精品sss在线观看 | 99香蕉大伊视频| 999久久久精品免费观看国产| 国产精华一区二区三区| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲五月婷婷丁香| 三上悠亚av全集在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 人人妻人人澡人人看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产精品 欧美亚洲| 亚洲片人在线观看| 搡老乐熟女国产| 久久天堂一区二区三区四区| 久久青草综合色| 久久中文看片网| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品无人区乱码1区二区| 欧美大码av| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美在线一区亚洲| 亚洲色图综合在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产人伦9x9x在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 丝袜美足系列| 日韩欧美免费精品| 一级a爱视频在线免费观看| 午夜福利在线观看吧| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品人妻1区二区| 久99久视频精品免费| 99久久人妻综合| 老司机午夜十八禁免费视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 成年动漫av网址| 午夜成年电影在线免费观看| 人妻一区二区av| 国产精华一区二区三区| 不卡一级毛片| aaaaa片日本免费| 亚洲精品国产区一区二| 国产成人精品无人区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 18禁国产床啪视频网站| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美日韩黄片免| 男女免费视频国产| 亚洲欧美一区二区三区久久| 99国产综合亚洲精品| 下体分泌物呈黄色| 青草久久国产| 中文字幕制服av| 色婷婷av一区二区三区视频| 一a级毛片在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一进一出好大好爽视频| 亚洲色图综合在线观看| 香蕉丝袜av| 一本大道久久a久久精品| av有码第一页| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产片内射在线| 男女午夜视频在线观看| av线在线观看网站| 久久久久久久久久久久大奶| 久久精品国产综合久久久| 在线观看一区二区三区激情| 成人黄色视频免费在线看| 色综合婷婷激情| 在线观看免费视频日本深夜| 黑丝袜美女国产一区| 一级毛片女人18水好多| 精品人妻在线不人妻| 一进一出抽搐动态| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 大型av网站在线播放| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 精品人妻熟女毛片av久久网站| av天堂久久9| 黄色女人牲交| 久久久久视频综合| 亚洲全国av大片| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品国产亚洲在线| 亚洲精品自拍成人| 色老头精品视频在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 咕卡用的链子| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 怎么达到女性高潮| 国产一卡二卡三卡精品| 日韩欧美在线二视频 | 日韩大码丰满熟妇| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日本a在线网址| 欧美乱码精品一区二区三区| 日韩视频一区二区在线观看| 美女福利国产在线| 日本黄色日本黄色录像| 国产在视频线精品| 久久精品亚洲av国产电影网| 日本五十路高清| 午夜久久久在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 村上凉子中文字幕在线| √禁漫天堂资源中文www| 国产午夜精品久久久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 老鸭窝网址在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 女人被狂操c到高潮| 国产免费av片在线观看野外av| 在线观看免费高清a一片| 高清黄色对白视频在线免费看| 天堂俺去俺来也www色官网| 两人在一起打扑克的视频| av视频免费观看在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 免费人成视频x8x8入口观看| 999久久久国产精品视频| 国产精品免费大片| 国产欧美亚洲国产| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 男女下面插进去视频免费观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 国产精品久久久人人做人人爽| 一级毛片女人18水好多| 性色av乱码一区二区三区2| 国产99白浆流出| 十分钟在线观看高清视频www| 免费在线观看完整版高清| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 99riav亚洲国产免费| 亚洲伊人色综图| 欧美大码av| 国产av精品麻豆| 又紧又爽又黄一区二区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产不卡一卡二| 日日夜夜操网爽| 久久久久久久久久久久大奶| 男人舔女人的私密视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲国产精品合色在线| 久久香蕉激情| 午夜福利欧美成人| 黄片播放在线免费| 在线看a的网站| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产激情久久老熟女| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美激情久久久久久爽电影 | 又大又爽又粗| 新久久久久国产一级毛片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品一区二区在线观看99| 国产亚洲av高清不卡| 色婷婷av一区二区三区视频| 午夜福利,免费看| 午夜91福利影院| 成年人黄色毛片网站| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久久久久精品吃奶| 飞空精品影院首页| 国产精品 欧美亚洲| 女性生殖器流出的白浆| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 91国产中文字幕| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 一级毛片精品| 麻豆av在线久日| 无遮挡黄片免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 亚洲国产欧美网| 亚洲人成电影观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲av熟女| 99久久人妻综合| 最新美女视频免费是黄的| 91av网站免费观看| ponron亚洲| 国产精品一区二区在线不卡| 国产av精品麻豆| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 免费高清在线观看日韩| 亚洲精品中文字幕在线视频| √禁漫天堂资源中文www| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 高清在线国产一区| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影 |