124例系統(tǒng)性硬化癥患者臨床特點(diǎn)分析

張嘉倩+屠文震

【摘 要】目的：探討系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床特點(diǎn)。方法：前瞻性分析124例系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床資料，記錄其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查結(jié)果，統(tǒng)計分析實(shí)驗檢查結(jié)果與患者各種臨床特征之間的相關(guān)性。結(jié)果：124例系統(tǒng)性硬化癥患者最常見的首發(fā)癥狀是雷諾現(xiàn)象（94.35%），首發(fā)部位為手指（89.52%）。彌漫型79例（63.71%），肢端型45例（36.29%）。抗U1-nRNP抗體陽性12例（9.68%），抗Scl-70抗體陽性72例（58.06%），抗著絲點(diǎn)抗體陽性20例（16.13%）?？筍cl-70抗體陽性者具有較高的Rodnan評分，雷諾現(xiàn)象及肺間質(zhì)病變差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。尚不能認(rèn)為系統(tǒng)性硬化癥患者的NT-proBNP

升高與肺動脈高壓具有相關(guān)性（P ﹥ 0.05），而NT-proBNP升高與臨床表現(xiàn)（心功能不全）有相關(guān)性

（P < 0.01）。結(jié)論：系統(tǒng)性硬化癥患者以雷諾現(xiàn)象最為常見。肢端病變是系統(tǒng)性硬化癥患者在臨床表現(xiàn)中最為顯著的特征。肺間質(zhì)病變是系統(tǒng)性硬化癥最為常見的受累臟器，系統(tǒng)性硬化癥患者的NT-proBNP升高與心功能不全具有一定的相關(guān)性。因此早期進(jìn)行自身抗體的檢測及相關(guān)輔助檢查可提高對系統(tǒng)性硬化癥的診斷率及治療水平。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥；雷諾現(xiàn)象；彌漫型；肢端型；臨床特點(diǎn)

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是以皮膚增厚和纖維化為特征并累及內(nèi)臟器官，同時伴有微血管系統(tǒng)損害的風(fēng)濕免疫性疾病[1-3]。本病每年新發(fā)病的人數(shù)為20/100萬人，流行病學(xué)估計的發(fā)病率為50～300/100萬人[4]。SSc患者體內(nèi)的自身抗體會呈現(xiàn)多種表達(dá)[5]，與SSc患者某些特定的臨床表現(xiàn)或臟器病變有一定的相關(guān)性[6]。本文前瞻性序貫納入124例SSc患者的臨床資料，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 124例研究對象均來源于2016年12月至2017年5月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科確診為SSc的住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他結(jié)締組織?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化等）者；②不愿意配合本項目研究者。

2 方 法

2.1 研究方法 前瞻性序貫納入124例SSc患者，內(nèi)容包括一般資料（性別、年齡、戶籍所在地、病程、疾病分型等），臨床表現(xiàn)（首發(fā)癥狀及部位，血管、關(guān)節(jié)及肌肉、心肺癥狀、消化道癥狀等），實(shí)驗室檢查（ANA、ENA、NT-proBNP等），改良Rodnan皮膚硬度積分，超聲心動圖，胸部CT等。改良Rodnan皮膚厚度積分法：檢查者捏起以下17個

部位的皮膚，包括面、前胸、腹、左/右手指、左/

右手、左/右前臂、左/右上臂、左/右足、左/右小腿、左/右大腿。對每一部位皮膚的厚度進(jìn)行評分：厚度正常為0分，輕度增厚為1分，明顯增厚為2分，極度增厚為3分。最后將這17個部位的評分累加。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，采用

t檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)[第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)]表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 一般資料 124例SSc患者中，男25例，女99例，男女比例1∶3.96；年齡22～83歲，平均（50.22±12.03）歲，其中男性平均（57.16±

11.82）歲，女性平均（48.46±11.49）歲；病程最短7個月，最長37年，平均（9.08±7.80）年。疾病分型：彌漫型79例（63.71%），肢端型45例（36.29%）。戶籍所在地：上海市36例，浙江省17例，安徽省13例，江西省9例，四川省10例，江蘇省7例，福建省7例，湖南省7例，河南省5例，山東省、湖北省、貴州省、內(nèi)蒙古自治區(qū)各2例，陜西省、廣東省、黑龍江省、吉林省、遼寧省各

1例。

3.2 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀：雷諾現(xiàn)象117例（94.35%），面部皮膚硬化4例（3.23%），軀干部皮膚硬化2例（1.61%），關(guān)節(jié)疼痛1例（0.81%）。首發(fā)部位：手指111例（89.52%），指墊變平

73例（58.87%），指尖凹痕66例（53.23%），肢端潰瘍32例（25.81%），指骨吸收21例（16.94%），壞疽9例（7.26%）；手指攣縮47例（37.90%），關(guān)節(jié)受累（疼痛和/或腫脹）47例（37.90%），肌肉酸痛或無力12例（9.68%）；活動后氣促、明顯胸悶心慌68例（54.84%），間斷性咳嗽35例

（28.23%）；反流36例（29.03%），吞咽困難

32例（25.81%），胃飽脹感16例（12.90%），顯著消瘦15例（12.09%），慢性腹瀉3例（2.42%）；肌酐升高4例（3.23%），尿蛋白5例（4.03%）；無腎危象。確診SSc期間合并腫瘤者1例（肺癌）。臨床分期：腫脹期3例（2.42%），硬化期119例（95.97%），萎縮期2例（1.61%）。

3.3 實(shí)驗室檢查 NT-proBNP > 300 pg·mL-1者25例（20.16%），其中男3例，女22例。各抗體陽性及弱陽性情況見表1。抗核抗體核型中均質(zhì)型53例（42.74%），顆粒型33例（26.61%），著絲點(diǎn)型18例（14.52%），核仁型8例，胞漿型2例，胞漿顆粒型3例，核點(diǎn)型1例，抗核糖體型1例，陰性5例，未查1例。endprint

3.4 改良Rodnan皮膚硬度積分 124例SSc患者

皮膚硬度積分為0～53分，其中彌漫型患者平均硬度評分（16.86±11.60）分，肢端型平均硬度評分（7.51±4.76）分。

3.5 超聲心動圖 合并肺動脈高壓患者17例（13.71%），其中輕度10例，中度2例，重度5例。

3.6 胸部CT平掃 有肺纖維化患者81例（65.32%），磨玻璃狀9例（7.26%），肺紋理增多1例，肺大泡16例（12.90%），肺氣腫9例（7.26%），支氣管擴(kuò)張4例（3.23%）。

3.7 消化道造影 有食管擴(kuò)張患者25例（20.16%）。

3.8 NT-proBNP與肺動脈高壓及心功能不全的分析 經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，尚不能認(rèn)為SSc患者的NT-proBNP升高與肺動脈高壓有相關(guān)性（P > 0.05），而NT-proBNP升高與臨床表現(xiàn)（心功能不全）有相關(guān)性（P < 0.01）。

3.9 NT-proBNP與肺動脈壓力數(shù)值的分析 將NT-proBNP與肺動脈壓力數(shù)值進(jìn)行分析，得出相關(guān)系數(shù)r = 0.127，P = 0.161 > 0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明NT-proBNP與肺動脈壓力數(shù)值不存在直線相關(guān)關(guān)系。

3.10 SSc患者相關(guān)自身抗體在SSc各型中的陽性率

3.11 SSc患者相關(guān)自身抗體的臨床相關(guān)性 抗Scl-70抗體陽性組患者的Rodnan皮膚硬度積分顯著高于陰性組（P < 0.01），雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)改變陽性組高于陰性組（P < 0.05）；肺動脈高壓陽性組的發(fā)生率（11.11%）低于陰性組（18.00%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.415 > 0.05）。2組肢端潰瘍、關(guān)節(jié)病變、消化道受累、腎受累、NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）?？怪z點(diǎn)抗體、抗U1-RNP抗體、抗SSA抗體陽性組與陰性組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

見表5。

4 討 論

SSc是一種病因不明的自身免疫性疾病，臨床癥狀累及多器官多系統(tǒng)，一般早期臨床表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象，且伴隨疾病整個過程。本研究以中年女性好發(fā)，彌漫型較肢端型多見。除去上海市本地患者，浙江、安徽、江西、四川、江蘇這些省份的患者較多，一方面是距離上海的路程，一方面可能與氣候濕度相關(guān)，還需多中心大樣本量進(jìn)一步明確。病程的長短與疾病分期、分型無明顯相關(guān)性。

本研究病例中最常見的首發(fā)癥狀是雷諾現(xiàn)象（94.35%），首發(fā)部位為手指（89.52%），124例患者中有半數(shù)以上出現(xiàn)不同程度的指尖凹痕和指墊變平。25.81%的患者出現(xiàn)肢端潰瘍，包括指尖、指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足趾、足跟。有肢端病變的患者占96.77%，無肢端病變的患者只有4例，男性2例，女性2例。由此可見，肢端病變是SSc患者的特征。

SSc患者合并肺動脈高壓比例為10%～30%[8]，

肺動脈高壓是目前SSc最主要的并發(fā)癥和致死原因。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平與肺動脈高壓密切相關(guān)。肺動脈高壓發(fā)生時，肺血管阻力的增加引起肺動脈壓力的升高，繼而加重了右心負(fù)荷，當(dāng)右心容量或壓力或右室壁張力超負(fù)荷時，可以激發(fā)心室肌細(xì)胞大量分泌NT-proBNP[9-10]。NT-proBNP是心室肌細(xì)胞分泌的一種激素原，有研究認(rèn)為它在特發(fā)性肺動脈高壓患者血流動力學(xué)改變的嚴(yán)重程度以及預(yù)后方面有一定的臨床意義，NT-proBNP是左心功能不全的敏感指標(biāo)，同時也可以作為肺動脈高壓的敏感指標(biāo)之一[11-12]。

本研究目前合并肺動脈高壓患者17例（13.71%），其中無明顯癥狀（心功能不全）者5例

（29.41%），因此，篩查超聲心動圖評估心臟情況是十分必要的。

由于心血管系統(tǒng)富含結(jié)締組織，心臟是較易受累的臟器之一，近年來，關(guān)于NT-proBNP和肺動脈高壓的相關(guān)性研究引起了重視，不少國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果表明 NT-proBNP水平與肺動脈壓相關(guān)。NT-proBNP > 300 pg·mL-1者25例（20.16%），其中肺動脈壓力≥40 mmHg者8例，25例患者中有明顯臨床表現(xiàn)者20例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，尚不能認(rèn)為SSc患者的NT-proBNP升高與肺動脈高壓有相關(guān)性（P > 0.05），而NT-proBNP升高與臨床表現(xiàn)（心功能不全）有相關(guān)性（P < 0.01）。故進(jìn)一步對NT-proBNP與肺動脈壓力數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，其中相關(guān)系數(shù)r = 0.127，P = 0.161 > 0.05，說明NT-proBNP與肺動脈壓力數(shù)值不存在直線相關(guān)關(guān)系。然后筆者又對NT-proBNP升高組與其肺動脈壓力、肺動脈高壓組及其NT-proBNP、NT-proBNP升高組與病程進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果

P > 0.05，表明兩者之間無線性關(guān)系。雖然NT-proBNP的數(shù)值高低與肺動脈壓力、病程等無關(guān)，但定期監(jiān)測SSc患者NT-proBNP有助于臨床醫(yī)師評估其病情嚴(yán)重程度。

抗Scl-70抗體是SSc的標(biāo)志性抗體，本研究顯示，抗Scl-70抗體在中國患者中的陽性率為58.06%，彌漫型占抗Scl-70抗體陽性的56.96%，明顯高于國外報道（15%～20%）[13]，與國內(nèi)報道（55%～62%）接近[14-15]，提示可能存在種族差異。陽性組患者的Rodnan皮膚硬度積分顯著高于陰性組（P < 0.01），雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)改變陽性組高于陰性組；肺動脈高壓陽性組的發(fā)生率（11.11%）低于陰性組（18%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.415 > 0.05）。NT-proBNP中2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

國外研究發(fā)現(xiàn)，抗U1-RNP抗體在混合性結(jié)締組織病中陽性率高達(dá)90%以上，但在SSc中的陽性率僅約為6%（2%～14%）[16-21]。本研究結(jié)果顯示，SSc患者中抗U1-RNP抗體的陽性率為9.68%，與國外報道的陽性率相符，但較國內(nèi)報道的25%陽性率低[14]，這可能與樣本量有關(guān)，還需進(jìn)一步收集樣本。endprint

抗著絲點(diǎn)抗體在肢端型SSc陰性率可高達(dá)80%～90%，抗著絲點(diǎn)抗體與抗Scl-70抗體幾乎總不同時存在，因此是肢端型SSc特異性抗體。本研究中抗著絲點(diǎn)抗體總陽性率為16.13%，肢端型SSc患者占45%，抗Scl-70抗體與抗著絲點(diǎn)抗體同為陽性的患者有5例，其中3例為彌漫型，

2例為肢端型，這5例患者中有4例抗核抗體核型為著絲點(diǎn)型，1例為均質(zhì)型。有4例患者抗Scl-70抗體陽性、抗著絲點(diǎn)抗體弱陽性，有1例患者兩種抗體皆為弱陽性。以上這10例患者皆為女性，病程在1.25～28年，其中1例無肺部病變，需進(jìn)一步研究并長期隨訪。有研究報道抗著絲點(diǎn)抗體與雷諾現(xiàn)象、肺動脈高壓有關(guān)，而較少出現(xiàn)肺間質(zhì)病變等系統(tǒng)受累，提示預(yù)后良好[13]。本研究顯示，抗著絲點(diǎn)抗體陽性的患者雷諾現(xiàn)象發(fā)生率為100%，肺動脈高壓為25%高于陰性組（11.34%），肺間質(zhì)病變?yōu)?5%低于陰性組（74.23%），但其兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

抗SSA抗體是臨床最常見的抗體之一，與各種自身免疫疾病相關(guān)，最常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征，也可見于酒精性肝病和病毒性肝炎。本研究發(fā)現(xiàn)，33例（26.61%）患者抗SSA抗體呈陽性，10例患者呈弱陽性，比其他國內(nèi)報道（1.4%）陽性率高[22]。有5例患者ENA抗體譜僅抗SSA抗體陽性。33例抗SSA抗體陽性患者中無一例有眼干口干癥狀，亦無典型紅斑狼瘡面部特征，無嗜酒及病毒性肝炎史。這些患者值得臨床醫(yī)生進(jìn)一步檢查并排除相關(guān)疾病。

綜上所述，SSc患者以雷諾現(xiàn)象最為常見，并且貫穿疾病始終。肢端病變是SSc患者在臨床表現(xiàn)中最為顯著的特征。SSc患者的NT-proBNP升高與心功能不全具有相關(guān)性。中國患者自身抗體的陽性率和與臨床特征的相關(guān)性可能因為種族差異與國外患者不同?？筍cl-70抗體陽性患者的改良Rodnan皮膚硬度積分、雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)病變顯著高于陰性組。特別需要指出的是，本研究屬于橫斷面調(diào)查，不能獲得患者最高的皮膚硬度積分及某些臨床特征（例如關(guān)節(jié)病變、肢端潰瘍、腎臟受累等），而且本研究樣本量不大、非多中心，希望今后可以建立多中心大規(guī)模的前瞻性SSc患者數(shù)據(jù)庫，從而獲得更高質(zhì)量的中國SSc患者資料。

5 參考文獻(xiàn)

[1] BUNN CC，BLACK CM.Systemic sclerosis：an autoantibody mosaic[J].Clin Exp Immunol，1999，117（2）：207-208.

[2] TAMBY MC，CHANSEAUD Y，GUILLEVIN L，et al.

New insights into the pathogenesis of systemic scle-

rosis[J].Autoimmun Rev，2003，2（3）：152-157.

[3] ALMEIDA I，F(xiàn)ARIA R，VITA P，et al.Systemic sclerosis refractory disease：from the skin to the heart[J].Autoimmun Rev，2011，10（11）：693-701.

[4] CHIFFLOT H，F(xiàn)AUTREL B，SORDET C，et al.Incidence and prevalence of systemic sclerosis：a systematic literature

review[J].Semin Arthritis Rheum，2008，37（4）：223-235.

[5] GABRIELLI A，AVVEDIMENTO EV，KRIEG T.Sclerederma[J].N Engl J Med，2009，360（19）：1989-2003.

[6] MEYER OC，F(xiàn)ERTIG N，LUCAS M，et al.Disease subsets，antinuclear antibody profile，and clinical features in

127 French and 247 US adult patients with systemic sclerosis[J].J Rheumatol，2007，34（1）：104-109.

[7] VAN DEN HOOGEN F，KHANNA D，F(xiàn)RANSEN J，et al.

2013 classification criteria for systemic sclerosis：an American college of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2013，65（11）：2737-2747.

[8] KUMAR U，RAMTEKE R，YADAV R，et al.Prevalence and predictors of pulmonary artery hypertension in systemic sclerosis[J].J Assoc Physicians India，2008（56）：

413-417.

[9] PRUSZCZYK P.N-terminal pro-brain natriuretic peptide as an indicator of right ventricular dysfunction[J].J Card Fail，2005，11（5 Suppl）：S65-69.

[10] HAMMERER-LERCHER A，NEUBAUER E，M?LLER S，et al.Head-to-head comparison of N-terminal pro-brain natriuretic peptide，brain natriuretic peptide and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction[J].Clin Chim Acta，2001，310（2）：193-197.endprint

[11] NAGAYA N，NISHIKIMI T，UEMATSU M，et al.Plasma brainnatriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension[J].Circulation，2000，102（8）：865-870.

[12] LEUCHTE HH，HOLZAPFEL M，BAUMGARTNER RA，et al.Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2004，43（5）：764-770.

[13] KOENIG M，DIEUD? M，SEN?CAL JL.Predictive value of antinuclear autoantibodies：The lessons of the systemic sclerosis autoantibodies[J].Autoimmun Rev，2008，7（8）：588-593.

[14] 王遷，徐東，李夢濤，等.硬皮病相關(guān)自身抗體譜與中國系統(tǒng)性硬化患者臨床相關(guān)性分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2010，32（7）：499-503.

[15] 尚潔.系統(tǒng)性硬化癥（SSC）患者中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Scl-70）自身抗體與抗核抗體的檢測[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2015，29（3）：108-109.

[16] STEENVD.Autoantibodies in systemic sclerosis[J].Semin Arthritis Rheum，2005，35（1）：35-42.

[17] JACOBSEN S，HALBERG P，ULLMAN S，et al.Clinical feartures and serum antinuclear antibodies in 230 Danish patients with systemic sclerosis[J].Br J Rheumatol，1998，37（1）：39-45.

[18] HAMAGUCHI Y，HASEGAWA M，F(xiàn)UJIMOTO M，et al.

The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis[J].Br J Dermatol，2008，158（3）：487-495.

[19] REVEILLE JD，SOLOMON DH.Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests：anticentromere，

Scl-70，and nucleolar antibodies[J].Arthritis Rheum，

2003，49（3）：399-412.

[20] KEITH MP，MORATZ C，TSOKOS GC.Anti-RNP immunity：implications for tissue injury and the pathogenesis of connective tissue disease[J].Autoimmun Rev，2007，6（4）：232-236.

[21] BABST M.GGAing ubiquitin to the endosome[J].Nat Cell Biol，2004，6（3）：175-177.

[22] 何銘珺，楊再興，李暢，等.抗SSA、SSB抗體的熒光特點(diǎn)和臨床意義[J].臨床軍醫(yī)雜志，2002，40（5）：1117-1120.

收稿日期：2017-06-25；修回日期：2017-09-11endprint