中成藥及其提取物防治心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

秦海霞，劉振兵

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

0 引言

急性心肌梗死（AMI）病死率高，發(fā)病率逐年升高。目前再灌注已成為急性心肌梗死最重要的治療措施，可明顯降低AMI患者的病死率。盡管再灌注治療恢復(fù)了冠脈大血管血流，但可造成心肌各細(xì)胞器超微形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞、電生理特性損傷、代謝功能進(jìn)一步障礙，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞水腫、微血管的損傷、再灌注所致心律失常、心肌抑頓、甚至心肌細(xì)胞死亡，稱為心肌缺血再灌注損傷[1]。MI/RI現(xiàn)象加重了心肌結(jié)構(gòu)的損傷和功能，從而導(dǎo)致心律失常、心臟功能減退、心肌細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重可能影響患者預(yù)后[2]。MI/RI是對(duì)AMI治療的主要障礙，減少缺血再灌注損傷的能力代表了一項(xiàng)臨床挑戰(zhàn)。因此，如何防治MI/RI，成為臨床治療急性心肌梗死不可忽視的一個(gè)問題。大量實(shí)驗(yàn)表明，中成藥對(duì)預(yù)防和保護(hù)MI/RI具有重要意義。本文就近年來(lái)中成藥防治MI/RI的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 心肌缺血再灌注損傷的作用機(jī)制

1.1 氧自由基增多

再灌注時(shí)，心肌組織缺氧，損傷三磷酸腺苷合成酶的表達(dá)單元ATP5D，導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP）生成減少，以及ATP在血管和周圍組織中的消耗，導(dǎo)致ATP剝奪，此時(shí)，進(jìn)入細(xì)胞的鈣離子（Ca2+）會(huì)增多，會(huì)激活鈣依賴性蛋白酶，從而使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶。在上述XO兩次催化中均會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，除此之外，鈣超載還會(huì)激活磷脂酶A2，降解生物膜磷脂而發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，也會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基。增多的氧自由基會(huì)通過(guò)很多種途徑造成亞細(xì)胞器膜及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，進(jìn)而破壞離子泵，損害ATP細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷[3]。

1.2 鈣離子超載

鈣超載是心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度顯著升高導(dǎo)致心臟功能代謝障礙。MI/RI時(shí)Na+-Ca2+交換異常、細(xì)胞膜通透性增高、線粒體功能障礙、兒茶酚胺增多，均可使胞內(nèi)鈣超載。增多的Ca2+可使心肌細(xì)胞興奮性減低，引起較嚴(yán)重的線粒體損傷，造成線粒體功能障礙，繼而加重心肌缺氧；在細(xì)胞內(nèi)，Ca2+激活磷脂酶和蛋白酶，進(jìn)一步增加Ca2+的通透性，同時(shí)造成線粒體內(nèi)Ca2+堆積，造成線粒體的功能障礙，ATP生成減少，黃嘌呤堆積，使氧自由基增多，進(jìn)一步加重心肌損傷

1.3 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

再灌注時(shí)，細(xì)胞膜磷脂可被降解，造成中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)；其中中性粒細(xì)胞可被激活并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放很多種炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)，從而引起大量白細(xì)胞聚集和浸潤(rùn)，造成細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。

1.4 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指在基因調(diào)控下的有序的細(xì)胞非炎癥性死亡，細(xì)胞凋亡與Bcl-2、Bax、Fas、Caspase-3等基因密切相關(guān)。MI/RI時(shí)，體內(nèi)凋亡基因與抗凋亡基因之間表達(dá)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[4]。由線粒體介導(dǎo)的促凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路中，Bcl-2、Bax、Caspase 3、Caspase 9等可誘發(fā)細(xì)胞凋亡。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：再灌注可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且再灌注時(shí)間越長(zhǎng)，壞死組織周圍的凋亡細(xì)胞越多。

2 中成藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷作用的研究

近年來(lái)，就中成藥在MI/RI領(lǐng)域，已經(jīng)有了大量的研究，并取得了一定的成果，本文將最近幾年來(lái)，臨床應(yīng)用較廣泛的中成藥及其提取物對(duì)于MI/RI的研究進(jìn)展，擇其精要概述如下，以期為臨床預(yù)防和治療MI/RI提供更多思路。

2.1 清除氧自由基

許世偉等[5]研究表明，參附注射液能通過(guò)清除氧自由基作用，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，從而達(dá)到保護(hù)大鼠心肌MI/RI的目的。任小宇等[6]探討三七莖葉皂苷對(duì)大鼠離體MI/RI的保護(hù)作用，結(jié)果顯示，PnGL各劑量組可提高心肌組織中GSH-Px、SOD活性，使CK、MDA、LDH的釋放減少，同時(shí)，PnGL可通過(guò)清除氧自由基而起到保護(hù)心肌作用。

2.2 減輕鈣離子超載

黃效模等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液是通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流，從而減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載發(fā)揮對(duì)大鼠心肌保護(hù)作用的。王騰等[8]通過(guò)建立大鼠心肌MI/RI模型，發(fā)現(xiàn)蔥白提取物濃度愈高，其減輕心室肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用就愈強(qiáng)烈，再灌注痙攣度就更加減輕。近年來(lái)研究表明參麥方可對(duì)抗MI/RI，使血清NO含量明顯增多，心肌內(nèi)一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)參麥方可能通過(guò)誘導(dǎo)心肌中部分心肌蛋白發(fā)生明顯的S亞硝基化，改變其活性，從而抑制鈣內(nèi)流，緩解心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.3 抗氧化應(yīng)激

最近有研究通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，復(fù)制MI/RI大鼠模型，給予參心寧干預(yù)，結(jié)果，參心寧可改善MI/RI所致心功能損害，實(shí)驗(yàn)組心肌梗死面積和血清LDH水平均較對(duì)照組低，表明益氣活血方對(duì)MI/RI所致心功能損傷有明顯保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制與抗氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。雷尚芳等[9]發(fā)現(xiàn)紅景天可提高兔血清中NO含量及總超氧化物歧化酶的活性，降低血清丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）水平，從而對(duì)兔MI/RI起到保護(hù)作用。李紅月等[10]制備了MI/RI大鼠模型，結(jié)果表明香椿子提取物香椿子總多酚可通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用保護(hù)MI/RI大鼠的心臟。

2.4 抑制炎癥反應(yīng)

余浩等[11]通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支制備了MI/RI大鼠模型，結(jié)果顯示冠心寧能促進(jìn)IL-10的生成，抑制TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，減少心肌梗死范圍，具備較好的心肌保護(hù)作用。有研究表明銀杏葉提取物銀杏酮酯（GBE50）能通過(guò)降低心室肌中髓過(guò)氧化物酶（MPO）)的活性，減少炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子如白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素10（IL-10）的表達(dá)，減輕MI/RI后的炎癥反應(yīng)。

2.5 抑制細(xì)胞凋亡

丹參的活性成分丹酚酸A通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)，增加Erk1/2和PI3K/Akt抗凋亡生存激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)相關(guān)蛋白的磷酸化，心肌細(xì)胞凋亡明顯減少。人參的活性成分人參皂苷Rb1可通過(guò)上調(diào)Akt表達(dá)，減少Caspase-3表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞凋亡。研究顯示銀杏葉提取物（EGb761）可減少?gòu)木€粒體釋放細(xì)胞色素c，抑制caspase-3表達(dá)，從而對(duì)抗再灌注損傷所致的心肌細(xì)胞凋亡[12-13]。Xia A等[14]通過(guò)建立大鼠MI/RI模型，得出結(jié)論，樺木酸（BA）預(yù)處理的大鼠MI/RI模型，心肌細(xì)胞的Bcl-2表達(dá)會(huì)顯著增多，Bax表達(dá)明顯降低，抑制心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞內(nèi)組織結(jié)構(gòu)損害會(huì)顯著減輕。Suchal K等[15]研究了山奈酚（KMP）對(duì)大鼠MI/RI模型心肌損傷情況的影響，結(jié)果顯示，KMP通過(guò)減少促凋亡蛋白的表達(dá)，增加抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡。通過(guò)誘導(dǎo)大鼠心肌MI/RI模型，結(jié)果表明原花青素可使CKMB、ROS、p53、Caspase-9、Caspase-3 和 Bax 的表達(dá)量下降，而Bcl-2表達(dá)、Bcl-2/Bax比值升高，能夠使心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)下降。

3 討論與展望

綜上所述，MI/RI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、多變，而中成藥在清除氧自由基、阻止鈣通道、減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制凋亡因子等方面防治MI/RI已取得了一定的研究進(jìn)展，這是中成藥治療的優(yōu)勢(shì)。但仍面臨一定的問題，目前研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少；樣本量少，說(shuō)服力度不夠；單味中藥研究較多，復(fù)方制劑研究較少；單一的抗MI/RI機(jī)制研究較多，多種機(jī)制綜合研究較少；結(jié)合中醫(yī)病因病機(jī)的研究較少。隨著研究工作的深入進(jìn)展，一定能研制出更加安全有效的、能夠改善患者預(yù)后的、作用機(jī)制明確且更具特異性保護(hù)MI/RI的中成藥。