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    慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進(jìn)展

    2018-02-09 04:24:53葉曉芳朱光發(fā)
    心肺血管病雜志 2018年10期
    關(guān)鍵詞:低氧病死率飽和度

    葉曉芳 朱光發(fā)

    阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)都是常見的肺部疾病。COPD和OSA的共同存在定義為重疊綜合征[1],1985年,F(xiàn)lenley第一次提出這個(gè)概念,并且認(rèn)為重疊綜合征的臨床特點(diǎn)、預(yù)后、病程進(jìn)展以及治療方案等都與單純OSA或COPD患者有不同之處[2]。這兩種疾病是如何互相影響的?何時(shí)有協(xié)同作用?針對(duì)由嚴(yán)重程度不同的COPD和OSA構(gòu)成的重疊綜合征,個(gè)體化治療如何體現(xiàn)?目前仍存在諸多疑惑。

    1.定義與流行病學(xué)

    重疊綜合征的診斷必須同時(shí)滿足COPD和OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn),COPD為:肺功能FEV1/FVC<70%,且支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。OSA定義為:間斷的上氣道氣流停止,導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的低氧血癥和微覺醒。呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h。需要注意的是,診斷重疊綜合征的標(biāo)準(zhǔn)通常采用的是COPD合并OSA而不是合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)。OSAHS與OSA的區(qū)別在于OSAHS患者在AHI≥5次/h的同時(shí),需要伴有嗜睡和低通氣等表現(xiàn),在成年人患病率為2%~4%;而單純OSA(AHI>5次/h)的人群患病率可以高達(dá)29%。研究顯示,在COPD和OSA之間有明確的相關(guān)性[3]。雖然一些學(xué)者認(rèn)為COPD患者合并OSA的發(fā)病率比普通人群高,但是目前越來越多的研究資料顯示,COPD合并OSA的發(fā)病率與普通人群相似,而OSA患者中COPD的發(fā)病率約為11%[4-5]。一項(xiàng)最新的發(fā)病率調(diào)查顯示,重疊綜合征在普通人群和住院患者中并不常見(1.0%~3.6%),但在診斷為OSA的患者中發(fā)病率從7.6%~55.7%不等,診斷為COPD的患者中發(fā)病率從2.9%~65.9%不等[6]。另有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在嚴(yán)重COPD和因COPD惡化而住院的患者中,重疊綜合征的發(fā)病率可以超過50%[7]。

    OSA與COPD的關(guān)系在過去的20年里已經(jīng)被許多研究探討過,但由于研究方法上的差異,睡眠監(jiān)測(cè)記錄技術(shù)和研究人群水平的差異,疾病定義以及研究發(fā)展的變化,導(dǎo)致比較不同研究之間的流行病學(xué)是很難的。目前,尚缺乏關(guān)于重疊綜合征發(fā)病率的大規(guī)模流行病學(xué)研究。在OSA和COPD之間是否存在某種病理生理學(xué)的相關(guān)性目前仍是一個(gè)謎。OSA和COPD的流行病學(xué)關(guān)系及其相關(guān)結(jié)果仍然是一個(gè)重要的課題。

    2.慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停之間的相互作用

    COPD可以有兩種臨床表型。一種是主要以肺氣腫為表現(xiàn)的,癥狀包括體重指數(shù)較低,呼吸困難,肺的過度膨脹而氣體交換相對(duì)良好。另一種是主要以慢性支氣管炎為表現(xiàn)的,癥狀包括過高的體質(zhì)量指數(shù),反復(fù)咳嗽,肺心病、右心力衰竭的表現(xiàn)。最近有證據(jù)表明,過度膨脹的肺通過降低睡眠時(shí)上呼吸道的臨界關(guān)閉壓力來控制阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)展[8]。另外一項(xiàng)對(duì)胸部進(jìn)行CT掃描評(píng)估肺氣腫程與AHI關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重COPD患者肺氣腫的嚴(yán)重程度與AHI呈反比。相反,主要以慢性支氣管炎為表現(xiàn)的COPD患者患OSA的可能性更大。原因考慮這部分患者BMI較高,肺心病的發(fā)生率較高,同時(shí)呼吸驅(qū)動(dòng)力較低,容易發(fā)生低氧血癥和高碳酸血癥[9]。

    COPD患者吸入皮質(zhì)類固醇治療,會(huì)對(duì)上呼吸道肌肉功能產(chǎn)生影響,降低上呼吸道臨界關(guān)閉壓力,可能會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙,以及打鼾的風(fēng)險(xiǎn)增加[10-11]。COPD患者的睡眠質(zhì)量通常較差,REM期和慢波睡眠減少,這可能導(dǎo)致白天疲勞與嗜睡,也可能降低生存期[12-13]。已證實(shí)COPD的睡眠障礙與肺功能的惡化,日間活動(dòng)耐量下降有關(guān)。動(dòng)物研究證據(jù)表明,慢性間歇性缺氧通過誘發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致小鼠肺部損傷,提示OSA導(dǎo)致COPD的可能發(fā)病機(jī)制,會(huì)加劇COPD患者的氣道炎癥[14-15]。

    3.臨床表現(xiàn)

    (1)夜間低氧血癥 在大多數(shù)研究中,重疊綜合征患者的平均外周血氧飽和度(SpO2)的下降明顯高于OSA患者。重疊征患者的SpO2<90% (T90)的總睡眠時(shí)間顯著增加[3]。睡眠效率與OSA患者相比顯著降低[16]。目前有一系列研究闡述了3個(gè)可能引起夜間低氧血癥的機(jī)制:肺泡低通氣,通氣-血流比例失調(diào),呼氣末肺容積的減少[17]。

    COPD患者的43%存在不同程度的睡眠障礙,其中最顯著的睡眠異常是夜間血氧飽和度的下降。即使不存在上氣道的阻塞,仍有27%~70%的COPD患者(清醒時(shí)氧飽和度在90%~95%),會(huì)在夜間睡眠時(shí)出現(xiàn)血氧飽和度的下降,特別是在快速動(dòng)眼(rapid eye movement,REM)相[18]。 一項(xiàng)來自于睡眠健康中心的研究顯示,COPD的嚴(yán)重程度(無論FEV1值的大?。┎⒉挥绊懰叩馁|(zhì)量,在睡眠結(jié)構(gòu)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),重疊綜合征患者和單純COPD的患者比較,前者有更高的Epworth睡眠得分,更少的睡眠時(shí)間和更差的睡眠質(zhì)量,以及更高的微覺醒指數(shù);而在重疊綜合征和單純OSA患者的比較中發(fā)現(xiàn),這種差別是很細(xì)微的。推斷出COPD患者的睡眠質(zhì)量與OSA是否存在相關(guān),而和氣道阻塞的嚴(yán)重程度無關(guān)[4]。

    OSA的核心問題是間歇性的夜間氧飽和度的降低與呼吸暫停和低通氣。COPD患者也可以發(fā)生間歇性缺氧,尤其是在REM睡眠期間[19]。重疊綜合征患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的外周血氧飽和度的下降,很可能是重疊綜合征患者本身氧分壓基線較低的結(jié)果,導(dǎo)致呼吸暫?;蛘叩屯鈺r(shí)血氧飽和度的進(jìn)一步降低。

    夜間低氧血癥導(dǎo)致了肺動(dòng)脈高壓以及各種心律失常的發(fā)生,所以夜間低氧血癥是COPD患者病死率升高的危險(xiǎn)因素,并且能夠解釋為什么許多COPD患者死于夜間[20]。研究指出重疊綜合征患者與單純COPD或者OSA患者比較,更容易出現(xiàn)低氧血癥,并且夜間低氧血癥更為顯著的(4)。

    (2)肺動(dòng)脈高壓 重疊綜合征患者即使不存在嚴(yán)重的氣道阻塞,也會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的情況。有研究結(jié)果顯示,在FEV1/FVC接近60%的重疊綜合征患者中,就可以出現(xiàn)顯著的低氧血癥和肺動(dòng)脈高壓的形成[21]。而單純COPD患者,一般只有在嚴(yán)重氣道阻塞(FEV1<50%)導(dǎo)致顯著低氧血癥時(shí)才會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。OSA患者的16%存在肺動(dòng)脈高壓,而重疊綜合癥患者的86%存在肺動(dòng)脈高壓[22]。OSA的嚴(yán)重程度(AHI、最低血氧飽和度)與肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)沒有明確相關(guān)性。僅僅存在夜間血氧飽和度下降的COPD患者,與肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)也沒有明確相關(guān)性[21]。同時(shí)存在的OSA和COPD可能會(huì)對(duì)肺血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生協(xié)同作用,從而導(dǎo)致右心室功能障礙。有研究表明,重疊綜合征患者的肺動(dòng)脈高壓程度要高于單獨(dú)的OSA患者,與單獨(dú)的COPD患者相比,重疊綜合征與增加的右心室負(fù)荷及右室重塑有關(guān)[23]。

    (3)死亡的危險(xiǎn)因素 但目前為止,關(guān)于重疊綜合征患者病死率的研究還不完善。對(duì)于重疊綜合征患者來說,無論是COPD的存在,還是降低的FEV1或者吸煙史,都是OSA患者病死率升高的危險(xiǎn)因素,COPD可以使OSA的病死率提高7倍[24]。一項(xiàng)超過9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),沒有經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣(continous positive airway pressure,CPAP)治療的重疊綜合征患者的總病死率為42.2%,要明顯高于單純COPD組的病死率(24.2%),合并有OSA是COPD死亡的危險(xiǎn)因素[25]。同時(shí)OSA可以增加COPD急性加重的次數(shù),并且加劇肺功能的下降[26],導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病等心腦血管疾病的發(fā)生率增高,病死率更高[27]。但確切的機(jī)制目前尚沒有研究證實(shí)。

    4.臨床建議

    美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)建議,對(duì)于那些輕度COPD但是存在肺動(dòng)脈高壓的患者,都應(yīng)該去做多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)[28-29]。認(rèn)為那些GOLD定義為I或II級(jí)的COPD患者,睡眠質(zhì)量的下降,睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂表現(xiàn)的并不顯著,因此對(duì)于這些患者,只能通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)才能合理評(píng)價(jià)是否存在睡眠障礙[30]。對(duì)于OSA患者,應(yīng)該詳細(xì)了解吸煙史并且對(duì)呼吸道癥狀進(jìn)行系統(tǒng)回顧,這能夠提示我們是否應(yīng)該進(jìn)行肺功能檢查。當(dāng)OSA患者存在白天低氧血癥或者高碳酸血癥時(shí),應(yīng)該進(jìn)行COPD方面的相關(guān)檢查。

    關(guān)于重疊綜合征的正確診斷有許多臨床意義。首先,能提供關(guān)于預(yù)后的相關(guān)信息,以決定是否對(duì)潛在的相關(guān)疾病進(jìn)行積極的干預(yù)治療。其次,提醒睡眠技術(shù)人員在滴定CPAP治療壓力時(shí),對(duì)于合并COPD的重疊綜合征患者,壓力大小的確定要基于口鼻氣流以及血氧飽和度[31]。最后,提示臨床醫(yī)生采用超聲心動(dòng)圖或右心導(dǎo)管等進(jìn)一步檢驗(yàn)方法評(píng)估肺動(dòng)脈壓力。

    5.治療進(jìn)展

    重疊綜合征的治療目標(biāo)和COPD及OSA沒有太大的區(qū)別。長(zhǎng)時(shí)間維持血氧分壓的正常,并且防止睡眠呼吸障礙的出現(xiàn)。

    王 雪 男,1979年3月出生于遼寧省錦州市,現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院國(guó)家授時(shí)中心導(dǎo)航與通信研究室研究員.從事導(dǎo)航技術(shù)研究工作.

    (1)控制體質(zhì)量 減肥對(duì)于肥胖和OSA都是有好處的[32-33]。然而,COPD患者的體質(zhì)量下降是和病死率相關(guān)的,并且認(rèn)為惡液質(zhì)狀態(tài)是疾病惡化的開始表現(xiàn)之一。目前還沒有研究推薦減肥的治療適用于哪些重疊綜合征患者。但是對(duì)于輕度COPD患者,節(jié)食和體育鍛煉應(yīng)該是有益的。

    (2)氧療 盡管吸氧可以改善睡眠質(zhì)量,但單純糾正夜間低氧血癥(不存在白天低氧血癥的患者),并不能顯著改善肺血流動(dòng)力學(xué)或降低病死率。目前也缺乏關(guān)于吸氧在單純OSA患者中作用的相關(guān)研究。一項(xiàng)關(guān)于重疊綜合征患者氧療的研究結(jié)果顯示,隨著夜間血氧飽和度的改善,阻塞的持續(xù)時(shí)間從25.7s上升到31.4s,這就導(dǎo)致呼吸暫停末的二氧化碳分壓從 52.8 mmHg(1mmHg=0.133kPa)升高到62.3mmHg,最終造成pH值的下降[34]。因此,認(rèn)為單獨(dú)氧療是不適用于治療重疊綜合征患者。

    (3)支氣管擴(kuò)張劑的使用 Artin等,研究了36例COPD患者(FEV1<65%預(yù)計(jì)值),吸入異丙托嗅銨每天4次,4周后,夜間低氧血癥得到改善,睡眠質(zhì)量得到改善,整體的REM相時(shí)間延長(zhǎng)。噻托嗅銨也能改善夜間低氧血癥,但對(duì)睡眠質(zhì)量的改善無明顯作用[35]。長(zhǎng)效的β受體激動(dòng)劑也有上述類似的作用[36]。穩(wěn)定期COPD患者口服強(qiáng)的松能改善夜間低氧血癥,延長(zhǎng)睡眠時(shí)間[37]。目前沒有吸入皮質(zhì)激素相關(guān)的研究,但我們?nèi)云谕材苡猩鲜鲱愃频囊嫣帯?/p>

    (4)無創(chuàng)通氣 雖然CPAP對(duì)重疊綜合征患者的真正影響尚未通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定,但目前公認(rèn)的治療OSA標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是CPAP,而且也是治療重疊綜合征的可行手段。但單獨(dú)使用CPAP可能不能完全糾正低氧血癥,仍然需要氧療[38]。有2項(xiàng)關(guān)于CPAP治療重疊綜合征的長(zhǎng)期隨訪的研究。一項(xiàng)是巴西COPD患者長(zhǎng)期氧療(long-term oxygen therapy,LTOT)的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)有OSA癥狀的重疊綜合征患者,單獨(dú)接受LTOT治療的5年生存期為26%,而LTOT聯(lián)合CPAP治療的患者為71%[39]。一項(xiàng)是西班牙患者的研究,結(jié)果顯示重疊綜合征患者與單純COPD患者比較,CPAP治療能減少額外的OSA死亡風(fēng)險(xiǎn)[25]。

    有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),人工調(diào)定的CPAP壓力通常顯著低于auto-CPAP的平均治療壓力[40]。由于重疊綜合征患者肺殘氣量增高,若CPAP治療壓力過高,患者的反應(yīng)性會(huì)高于單純OSA患者,更容易產(chǎn)生呼吸不暢感,因此難以耐受CPAP治療。我們主張使用人工調(diào)定CPAP壓力治療重疊綜合征,特別是對(duì)一些抱怨治療壓力過高,不能耐受auto-CPAP治療的患者,應(yīng)考慮換用人工調(diào)定CPAP壓力。通常情況下,CPAP治療后呼吸暫停事件相關(guān)的低氧血癥可得到糾正,然而重疊綜合征患者即使呼吸暫停得到糾正,仍可能存在睡眠期間低氧血癥,此時(shí)可在CPAP治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吸氧,以糾正夜間低氧血癥。當(dāng)需要較高的壓力才能消除呼吸暫停事件時(shí),或者重疊綜合征患者不能耐受固定CPAP治療時(shí),可考慮用雙水平正壓通氣治療(Bi-Level Positive Airway Pressure,BiPAP)。近年來有學(xué)者提出高強(qiáng)度無創(chuàng)通氣的概念,將初始 IPAP調(diào)定壓力提高到 28 cmH2O(1cmH2O=0.098kPa),初步研究結(jié)果顯示高強(qiáng)度無創(chuàng)通氣比普通無創(chuàng)通氣更能改善肺通氣,降低二氧化碳潴留[41]。但目前關(guān)于BiPAP在重疊綜合征患者中的作用還有待確認(rèn)。

    這些年關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者的無創(chuàng)通氣(non invasive ventilation,NIV)受到了很大的關(guān)注,重疊綜合征患者是使用NIV的理想人選。穩(wěn)定期高碳酸血癥COPD患者使用高強(qiáng)度的NIV和快速的呼吸頻率(平均為21次/min),隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示,肺功能和白天血?dú)獾母纳坪苌偕踔翛]有,而病死率得到了明顯改善[42]。穩(wěn)定期高碳酸血癥COPD患者使用高強(qiáng)度的NIV和快速的呼吸頻率(平均為21次/min)與歷史對(duì)照組比較的研究結(jié)果顯示,肺功能和白天血?dú)庖约安∷缆识加酗@著改善[43]。有研究發(fā)現(xiàn)在重疊綜合征患者中,CPAP的使用時(shí)間長(zhǎng)短和患者年齡可以作為病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CPAP治療的益處主要體現(xiàn)在心血管病死率的顯著降低,而延長(zhǎng)CPAP的治療時(shí)間可以降低病死率[44]。在充分吸氧的基礎(chǔ)上,長(zhǎng)期NIV的治療與長(zhǎng)期CPAP的治療,對(duì)重疊綜合征患者的預(yù)后是否有差異性,目前尚不清楚。目前的爭(zhēng)議是CPAP是否能夠改善那些穩(wěn)定期COPD患者白天的肺功能。

    重疊綜合征患者與存在同樣程度的氣道阻塞的COPD患者相比,有更顯著的睡眠相關(guān)的血氧飽和度的下降。和單純OSA患者相比,重疊綜合征患者更容易出現(xiàn)高碳酸血癥呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓。在重疊綜合征患者中,低氧血癥,高碳酸血癥、肺動(dòng)脈高壓在輕-中度氣道阻塞的患者中就可以出現(xiàn),這點(diǎn)與普通的COPD患者是明顯不同的。重疊綜合征的并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率大于單純COPD或OSA患者。與未治療的患者相比,重疊綜合征患者的CPAP治療可降低病死率。當(dāng)評(píng)估一個(gè)OSA或COPD患者時(shí),應(yīng)該抱著高度懷疑的態(tài)度,尋找重疊綜合征的診斷證據(jù)。如已知白天存在的高碳酸血癥和肺動(dòng)脈高壓的患者,當(dāng)只明確存在一種疾?。o論是OSA或COPD),我們都應(yīng)該及時(shí)評(píng)估是否存在其他疾病的可能性。目前認(rèn)為吸氧狀態(tài)下的CPAP治療仍然是重疊綜合征的首選治療。

    仍然有許多待解的問題存在。未來需要大規(guī)模流行病學(xué)的研究,包括代表性樣本選擇和標(biāo)準(zhǔn)病例定義。什么程度的OSA和COPD患者具有臨床相關(guān)性?比如說,COPD患者AHI多少的時(shí)候應(yīng)該接受CPAP治療?考慮到很多患有OSA的患者是沒有癥狀的,那些沒有阻塞性睡眠呼吸暫停癥狀的COPD患者什么時(shí)候需要接受多導(dǎo)睡眠的監(jiān)測(cè)?OSA與COPD如何相互作用導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率增高?

    目前重疊綜合征的研究數(shù)量有限,需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究來確定重疊綜合征的患病率、病因、臨床特點(diǎn)、預(yù)后,以及導(dǎo)致病死率和發(fā)病率增加的潛在病理生理機(jī)制。

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