依據藥代動力學/藥效學理論優(yōu)化抗菌藥物治療方案

宋海生 李 堅

抗菌藥物的藥代動力學（pharmacokinetics, PK）主要用于研究抗菌藥物在體內的動力學過程，包括吸收、分布、代謝和排泄四個階段，以及人體在不同生理或病理狀態(tài)下對這一過程的影響，主要參數有血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、達峰時間（Tmax）、血藥峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1/2β）、生物利用度（F）等。抗菌藥物的藥效學（pharmacodynamics, PD）主要用于描述抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的能力及動力學過程，主要以最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration, M IC）、最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）、抗菌藥物后效應（postantibiotic effect, PAE）等為指導?？咕幬锘钚宰兓臅r間過程是研究抗菌藥物的核心問題，與臨床療效密切相關，而給藥劑量和給藥方法是決定成功治療的關鍵。

1 抗菌藥物的PK/PD理論

抗菌藥物的療效取決于藥物在靶部位能否達到有效濃度并清除感染灶中的病原菌。最初以 M IC、MBC或PAE等體外藥效學數據作為抗菌藥物治療的指導，這些參數在一定程度上可以反映抗菌藥物的抗菌活性，但抗菌藥物在體內的濃度處于一個連續(xù)變化的狀態(tài)，僅用藥效學參數不能準確體現(xiàn)抗菌藥物在體內的動態(tài)抗菌過程[1]。美國醫(yī)生、病理學家Harry Eagle博士將藥物代謝動力學與體外藥效動力學參數相結合，提出了抗菌藥物PK/PD相關參數，如T＞M IC、AUC/M IC、Cmax/M IC等，將劑量-時間-濃度-效應聯(lián)系在一起，探討抗菌藥物體內療效與體外抗菌活性的關系。T＞M IC（Time above M IC），是指給藥后血藥濃度大于最低抑菌濃度（M IC）的持續(xù)時間。通常以占一個給藥區(qū)間的百分比來表達，即T＞M IC%。AUC/M IC（AUIC），即血清抑菌濃度-時間曲線下面積，是指血藥濃度-時間曲線圖中，最低抑菌濃度（M IC）以上的AUC部分，一般以AUC（0～24 h）與M IC的比值表示。Cmax/M IC，即抗菌藥物血藥峰濃度（Cmax）和M IC的比值。

有文獻報道[2]，抗菌藥物濫用或選擇不當會導致細菌耐藥性的不斷增加，從而影響治療效果。應用PK/PD參數優(yōu)化抗菌藥物治療方案，不僅可以提高臨床療效，還可以減少病原菌對這些抗菌藥物耐藥性的產生。隨著藥代動力學和藥效學理論研究的不斷深入，PK/PD理論已成為抗菌藥物治療學的一大研究熱點。

2 依據PK/PD參數，對不同種類抗菌藥物的優(yōu)化方案

依據不同的PK/PD參數，即抗菌藥物的活性與藥物在體內的濃度或作用時間的關系，將抗菌藥物分為時間依賴性（PAE較短）抗菌藥物、時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物、濃度依賴性抗菌藥物三類，這種分類方式為不同種類抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化設計提供了重要的理論依據。

2.1 時間依賴性（PAE較短）抗菌藥物 時間依賴性（PAE較短）抗菌藥物主要包括多數 β-內酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán) β-內酰胺類等）、大環(huán)內酯類和林可霉素類等。他們的共同特點是藥物的抗菌作用與同細菌接觸的時間長短密切相關，而與峰濃度的高低關系較小，T＞M IC是預測療效的關鍵參數[3-4]。即時間依賴性抗菌藥物使用后細菌暴露時間越長，則抗菌療效越好[5]。當藥物濃度低于M IC時，細菌很快就會恢復生長。當T＞M IC超過給藥間期的 40%～50%時，抗菌活性達到最大化；但是，這類抗菌藥物的濃度達到M IC的4倍以上時，即使再增加藥物濃度，殺菌作用也不會明顯增加[6]。因此，應用 PAE短的時間依賴性抗菌藥物治療時，為達到最佳療效，臨床經驗用藥需每日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注以維持體內穩(wěn)定的血藥濃度，使T＞M IC達到給藥間隔的40%～50%以上。有些時間依賴性抗菌藥物PAE較長，如亞胺培南、美羅培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，其對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，臨床應用該類藥物時雖然需每日多次給藥，但可適當延長給藥間隔的時間。還有一些抗菌藥物，其半衰期比較長，不用增加給藥次數即可達到臨床療效，如頭孢曲松，其半衰期可達8.5 h，依據PK/PD理論，每日1～2次給藥即可使血藥濃度維持在一定的水平，且不會降低臨床療效。

2.2 時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物 時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物主要包括阿奇霉素等大環(huán)內酯類、糖肽類以及唑類抗真菌藥物等，其 PK/PD評價指標主要是AUC/M IC。該類抗菌藥物用藥方案的目標是延長藥物的接觸時間，并允許藥物濃度在給藥間隔相當大的時間區(qū)間低于M IC[7]。當抗菌藥物濃度低于M IC時，細菌不會即刻恢復生長，其抗菌效果對作用時間的依賴程度減輕。對于PAE較長的時間依賴性抗菌藥物來說，給藥間隔可為藥物濃度超過M IC的時間加上PAE的持續(xù)時間，依據此理論，臨床在用藥時可通過增加單次給藥劑量或者適當延長給藥間隔時間，來提高 AUC/M IC[8]的比值，從而提高臨床療效。大環(huán)內酯類從分類上基本屬于時間依賴性抗菌藥物，但其在應用時還需考慮AUC的情況，因大環(huán)內酯類抗菌藥物在組織和細胞內的濃度很高，常比同期其他藥物的血藥濃度還要高。如新型大環(huán)內酯類藥物阿奇霉素，因其可積蓄于巨噬細胞，并能從細胞內緩慢外排，所以阿奇霉素在白細胞濃度較高的感染部位可發(fā)揮藥物定向釋放的作用，產生“特洛伊木馬”效應，因此作用持久。對于半衰期和PAE較長的羅紅霉素、阿奇霉素等新型大環(huán)內酯類藥物，臨床常采用每日1次的給藥方案。

2.3 濃度依賴性抗菌藥物 濃度依賴性抗菌藥物通常包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑和兩性霉素B等，其PK/PD參數常用AUC/M IC和Cmax/M IC[9]表示。

氨基糖苷類的PK/PD參數常用Cmax/M IC表示，即表示其抗菌藥物的療效同血藥濃度的關系密切，血藥濃度越高，則殺菌效果越好[5]。當 Cmax/M IC比值達到8～12時，該抗菌藥物可以達到最大殺菌率，治療有效率可以高達90%。依據PK/PD參數，氨基糖苷類抗菌藥物的抗菌作用主要與峰濃度密切相關，而與作用時間關系不大。增加單次給藥劑量，可提高這類藥物的臨床療效，但需要注意不能超過最低毒性劑量[10]，有些氨基糖苷類藥物的治療窗較窄，更應密切關注。依據PK/PD理論進行給藥，還能通過減少細菌與藥物的接觸時間，來防止產生鈍化酶。此外，對于氨基糖苷類藥物來說，日劑量單次給藥方案還可降低適應性耐藥和耳腎毒性的發(fā)生率。雖然，氨基糖苷類抗菌藥物具有耳毒性（永久性損傷第 8對腦神經）和腎毒性，但研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞對氨基糖苷類藥物的攝取具有飽和性，一定范圍的高濃度不會增加其攝取量；當1日多次或持續(xù)靜脈滴注時，雖然Cmax相對較低，但是由于維持時間較長，導致腎皮質攝取較高比例的藥物，從而造成蓄積中毒；當日1次給藥（相同日劑量）時，雖然 Cmax相對較高，但是藥物被腎皮質的攝取并無明顯增加。需要注意的是，氨基糖苷類藥物每日1次的給藥方案在兒童中應盡量避免使用，因為兒童體內氨基糖苷類藥物的耳毒性與劑量呈正相關，常規(guī)劑量耳毒性發(fā)生率為2.8%，而大劑量時可達44%[11]。

氟喹諾酮類藥物多數有較長的 PAE，其 AUC/M IC和Cmax/M IC值和療效呈正相關，與耐藥性呈負相關[12]。當AUC/M IC≥100和（或）Cmax/M IC≥10時，不僅可以達到最佳療效，還可以預防耐藥[13]。氟喹諾酮類藥物的不良反應呈濃度依賴性，日劑量單次應用于這類藥物的爭議較大，采用AUC/M IC評估更為合適。臨床用藥時，可參考 PAE、t1/2、Cmax/M IC、AUC0-24/M IC等來確定給藥間隔，日劑量1～2次給藥方案更為合適[14-15]。

3 依據PK/PD理論制訂給藥方案存在的不足

PK/PD參數為體外模型結果，未考慮機體對細菌及藥物的作用，而藥物在機體中與血漿蛋白結合、藥物在體內的代謝產物及機體的內環(huán)境都會對藥物作用產生影響[16]，如多數情況下，體內的PAE長于體外 PAE，在白細胞存在時，氨基糖苷類和喹諾酮類的PAE將更長。另外，由于細菌對抗菌藥物的耐藥性，不同區(qū)域和不同時間獲得的 PK、PD參數會存在差異；對于某些特殊人群，如兒童、老年人、肝腎功能不全者、危重癥者以及燒傷患者等，存在特殊的病理生理條件，可使藥物PK和PD發(fā)生重要改變，從而影響治療效果。AUC等參數的測定需連續(xù)多次采集血樣，患者依從性差；未考慮如鋁、鎂等金屬制劑、腎小管阻斷劑如丙磺舒等藥物與抗菌藥物之間的相互作用；某些抗菌藥物的血濃度測定時間長，很難滿足臨床急性感染性疾病治療的需求。

綜上所述，在選用抗菌藥物治療微生物感染時，除了需要考慮抗菌譜外，還應充分了解每種抗菌藥物的藥代動力學特點[17]、患者的具體生理病理情況、該地區(qū)的流行病學情況等，再依據不同種類的抗菌藥物PK/PD參數制訂合理的臨床給藥方案，以保證藥物在體內能最大程度地發(fā)揮藥效、殺滅感染灶病原菌，還可以防止或減緩細菌耐藥性的產生。