外用抗真菌藥物治療甲真菌病進展

王若珺 李若瑜 王愛平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點實驗室,北京 100034)

甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌和其他霉菌感染引起的甲疾病，在人群中發(fā)病率約8%～14%，占全部甲疾病的50%，趾甲受累較指甲更多見[1-2]。皮膚癬菌為最常見致病菌，其中紅色毛癬菌約占90%[3]。根據(jù)臨床表現(xiàn)甲真菌病臨床類型一般多分為5型，即近端甲下型、遠端側(cè)緣甲下型、淺表白斑型、甲板內(nèi)型和全甲損毀型[3]。根據(jù)甲真菌病的致病菌及臨床類型等因素，可以選擇系統(tǒng)治療、局部治療或聯(lián)合治療。

系統(tǒng)使用抗真菌藥物主要用于中至重度甲真菌病以及多個甲受累的患者，藥物濃聚在甲板和甲床部位，達到抗真菌作用。然而，患者依從性、藥物間相互作用和肝腎毒性等不良反應(yīng)限制了其在老年人、肝腎功能不全等人群中的使用。外用抗真菌藥物能夠避免藥物相互作用和系統(tǒng)不良反應(yīng)，具有長期使用價值。外用藥涂抹于病甲后，穿透甲板到達感染病灶，達到抗真菌作用，多作為口服藥物輔助治療，用于未累及甲母質(zhì)的輕癥甲真菌病和口服藥物禁忌患者。本文就已經(jīng)上市的四種外用抗真菌藥物即環(huán)吡酮、阿莫羅芬、艾氟康唑和tavaborole，和尚處臨床試驗階段的盧立康唑和他扎羅汀治療甲真菌病的作用機制、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和臨床療效，以及噻康唑新劑型研究進展分別進行綜述。

1 環(huán)吡酮 (ciclopirox)

環(huán)吡酮是羥基吡啶酮類藥物，其抗真菌作用機制多樣，主要通過結(jié)合細胞色素等細胞酶的必需輔助因子，如Fe3+三價陽離子，從而抑制真菌細胞線粒體離子轉(zhuǎn)運，干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成[4]。環(huán)吡酮具有廣譜抗真菌活性，對皮膚癬菌、酵母菌、其他霉菌以及革蘭陽性、陰性細菌均有抑制作用。對紅色毛癬菌、趾 (指)間毛癬菌 (原名須癬毛癬菌)、石膏小孢子菌和絮狀表皮癬菌的MIC范圍為0.5～4 μg/mL，對白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等的MIC范圍為1～4 μg/mL。僅對少數(shù)曲霉株出現(xiàn)較高MIC值 (>8 μg/mL)，對茄病鐮刀菌耐藥，MIC值為31.2 μg/mL[5]。

8%環(huán)吡酮甲涂劑具有較強的穿透角質(zhì)作用，用于治療甲真菌病，是美國FDA批準(zhǔn)的首個用于治療甲真菌病的外用制劑。環(huán)吡酮的抗真菌活性具有時間和劑量依賴性，治療效果取決于甲板穿透性和局部藥物保存時間，其中甲板穿透性受到藥物物理性質(zhì) (分子極性、電荷等)、制劑 (pH等)和甲板厚度等因素影響[6]。

8%環(huán)吡酮甲涂劑外涂于病甲后，隨溶劑揮發(fā)，藥物濃度升至34.8%，高濃度梯度可提高抗真菌制劑在甲板的滲透性。對8%環(huán)吡酮甲涂劑的滲透性研究顯示，連續(xù)外用1周后，藥物在甲板各層已均勻分布，滲透到達甲板下[7]。兩項多中心、隨機雙盲對照研究顯示，該藥每日外用1次，持續(xù)48周后，真菌學(xué)治愈率分別為29%和36%，明顯高于安慰劑組的11%和9%[8]。同期的開放性研究顯示，外用該藥48周的真菌學(xué)治愈率約46.7%～85.7%，并且對念珠菌和非皮膚癬菌霉菌所致的甲真菌病均具有良好治療作用，不良反應(yīng)主要為局部紅斑等[8]。Shemer等[9]對40例甲癬患者的開放性研究顯示，外用8%環(huán)吡酮甲涂劑9個月的真菌學(xué)治愈率為47%，完全治愈率36%，而31%無臨床改善。Gupta等[10]對甲真菌病的聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)口服特比萘芬12周，與另一組間斷口服特比萘芬8周聯(lián)合外用48周8%環(huán)吡酮甲涂劑相比，真菌學(xué)治愈率 (分別為56.0%和66.7%)和治療有效率 (分別為34.8%和40.0%)，提示后者可作為中至重度甲真菌病患者的替代治療方案。此外，Avner等[7]曾對比單獨口服特比萘芬6周和口服特比萘芬6周聯(lián)合外用8%環(huán)吡酮甲涂劑9個月的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的真菌學(xué)治愈率為88.2%，高于單藥治療的64.7%，且安全性較高，說明外用8%環(huán)吡酮甲涂劑可提高口服抗真菌藥療效。

最近Monti等[11]研發(fā)出一種以乙二胺羥丙基殼聚糖為基礎(chǔ)的8%環(huán)吡酮的水溶性甲擦劑，可明顯提高藥物的甲滲透性，結(jié)果顯示，每日1次外涂病甲，15日后藥物甲濃度為2.82±0.58 μg/mg，遠高于5%阿莫羅芬的0.64±0.11 μg/mg，并且25 d后藥物濃度降低不明顯 (1.85±0.31 μg/mg)，無明顯局部刺激癥狀出現(xiàn)。

2 阿莫羅芬 (amorolfine)

阿莫羅芬屬于嗎啉類抗真菌藥物，通過干擾Δ14還原酶和Δ8→Δ7異構(gòu)酶活性，抑制胞膜麥角固醇合成，導(dǎo)致真菌胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損[12]。具有廣譜抗真菌活性，對皮膚癬菌的MICs均低于0.1 μg/mL，對紅色毛癬菌、趾 (指)間毛癬菌和絮狀表皮癬菌的MIC50和MIC90范圍分別為0.02～0.04 μg/mL和0.04～0.08 μg/mL；除近平滑念珠菌外，對酵母菌的MIC為0.01～0.08 μg/mL，非皮膚癬菌霉菌的藥物敏感性不一致，曲霉耐藥[12]。另一項對80株分離自甲真菌病的致病菌體外藥敏試驗結(jié)果顯示，阿莫羅芬聯(lián)合特比萘芬和阿莫羅芬聯(lián)合伊曲康唑其協(xié)同作用分別為67.12%和66.67%，其中對皮膚癬菌為75%和65%，說明聯(lián)合用藥具有體外協(xié)同抗菌作用[12]。

5%阿莫羅芬搽劑外用于甲板可形成非水溶性膜，含高濃度藥物，24 h內(nèi)能穿透甲板，滲入甲角蛋白，到達甲床，起到治療作用。外用于病甲24 h后，在甲上層測得藥物濃度高于多數(shù)致病菌MIC值，殘留量明顯高于8%環(huán)吡酮甲涂劑和28%噻康唑溶液，并且對肥皂和外傷的抵抗性較好[12]。一項開放性隨機臨床研究顯示，外用5%阿莫羅芬搽劑每周2次或1次治療甲真菌病，療程6個月，停藥2個月和3個月后，臨床有效率每周2次為74%，高于每周1次的68%，治愈率則分別為54.2%和46% (P=0.4)，真菌學(xué)治愈率分別為76.1%和70.6%，提示臨床效果每周2次與每周1次結(jié)果相似。不良反應(yīng)主要為用藥部位輕微的不適，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅、局部疼痛等，但可以耐受[12]。

一項單中心隨機對照研究中，對已治愈的甲真菌病患者，一組繼續(xù)外用5%阿莫羅芬搽劑12個月，另一組不予處理，結(jié)果顯示，繼續(xù)外用阿莫羅芬治療組的復(fù)發(fā)率為8.3%，而未予處理組為31.8%；36個月后復(fù)發(fā)率分別為29.2%和50%，提示使用阿莫羅芬搽劑可作為甲真菌病鞏固治療以降低復(fù)發(fā)率[13]。Bunyaratavej等[14]對Neoscytalidiumdimidiatum所致難治性甲真菌病的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，外用5%阿莫羅芬搽劑每周2次，真菌學(xué)治愈率為89.3%，完全治愈率50%，均遠高于外用尿素乳膏對照組。此外，由于口服伊曲康唑和特比萘芬在兒童甲真菌病患者的安全性尚未確定，外用5%阿莫羅芬搽劑可作為治療選擇[15]。一項隨機開放對照臨床研究顯示，口服特比萘芬3個月聯(lián)合外用阿莫羅芬搽劑12個月，與單獨口服特比萘芬3個月相比，聯(lián)合用藥治愈率高于單獨口服藥，分別為66.7%和53.5%，說明阿莫羅芬作為口服抗真菌藥聯(lián)合用藥可提高療效[16]。而另一項針對念珠菌甲真菌病的隨機對照研究中，對比口服伊曲康唑沖擊治療2個月聯(lián)合外用阿莫羅芬搽劑6個月，與單獨口服伊曲康唑沖擊治療3個月的療效，隨訪3個月后真菌學(xué)治愈率分別為74%和60%，9個月后治愈率分別為93%和81%，提示阿莫羅芬搽劑作為口服伊曲康唑沖擊療法聯(lián)合用藥，可縮短沖擊療程，并降低費用[17]。Feng等[18]綜述結(jié)果顯示，口服抗真菌藥聯(lián)合外用阿莫羅芬與單獨口服抗真菌藥相比，療效明顯提高，不良反應(yīng)無明顯差異。聯(lián)合外用40%尿素軟膏化學(xué)溶甲或激光，提高藥物在甲板的滲透性，可提高外用阿莫羅芬搽劑的臨床治愈率。

3 艾氟康唑 (efinaconazole)

艾氟康唑為新型三唑類外用抗真菌藥物，通過抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶，抑制真菌胞膜麥角固醇合成發(fā)揮抗菌作用，具有廣譜抗真菌作用[19]。一項對1 493株臨床分離菌的研究結(jié)果顯示，對比艾氟康唑與阿莫羅芬、環(huán)吡酮和特比萘芬的體外藥物敏感性，其中艾氟康唑?qū)τ诩t色毛癬菌和趾 (指)間毛癬菌的MIC值均≤0.002～0.06 μg/mL, MIC90分別為0.008 μg/mL和0.015 μg/mL，與阿莫羅芬和特比萘芬相仿，比環(huán)吡酮和伊曲康唑低8～64倍；對白念珠菌的MIC范圍為≤0.005～>0.25 μg/mL，MIC50在24 h和48 h分別為0.001 μg/mL和0.004 μg/mL，MIC90范圍為0.06～>0.25 μg/mL，低于其他抗真菌藥物；對非皮膚癬菌霉菌的MIC范圍為0.007 8～2 μg/mL，其他藥物的MIC范圍為0.063～4 μg/mL[19]?？傮w而言，與目前常用治療甲真菌病的抗真菌藥物相比，艾氟康唑具有更強的抗紅色毛癬菌、趾 (指)間毛癬菌和白念珠菌作用，并且抗菌譜更廣，具有很好的抗曲霉、青霉等非皮膚癬菌霉菌活性。對109株菌包括毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬、枝頂孢屬、鐮刀菌屬、擬青霉屬、假阿利什霉屬、帚霉屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛孢子菌屬和念珠菌屬體外抗菌活性與特比萘芬、伊曲康唑、環(huán)吡酮和阿莫羅芬比較結(jié)果相似或更低的MIC值[20]。

10%艾氟康唑溶液是美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲真菌病的首個三唑類藥物。藥物的表面張力和水溶性均較低，有利于溶劑的滲透和擴散，到達病甲下方、甲皺襞和甲床。對10個足趾甲應(yīng)用艾氟康唑7 d后，半衰期是29.9 h，在28 d多劑量后峰濃度是0.67±0.37 ng/mL，AUC是12.15±6.91 ng/mL。目前無分布、代謝和排泄數(shù)據(jù)可用。艾氟康唑僅供外用，10%艾氟康唑溶液是通過一種獨特的內(nèi)置用量控制型指甲刷進行涂敷的給藥方式，用于局部治療甲真菌病[21]。艾氟康唑比環(huán)吡酮具有更高親角質(zhì)性和甲板滲透性，角蛋白對艾氟康唑的抗真菌活性影響較小，因此體內(nèi)試驗其抗真菌作用更強[21]。外用制劑涂覆于甲表面，很快干燥，吸收含量極低，無系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。

二項多中心、隨機、平行、雙盲、安慰劑對照臨床研究，比較了使用10%艾氟康唑溶液與安慰劑每天1次治療甲真菌病 (靶甲無甲母受累，遠端甲受累面積20%～50%)48周的療效與安全性。在第52周時兩項研究結(jié)果顯示完全治愈率 (靶甲臨床正常及真菌學(xué)痊愈)艾氟康唑分別為17.8%和15.2%，安慰劑分別為3.3%和5.5%；真菌學(xué)治愈率艾氟康唑分別為55.2%和53.4%，安慰劑分別為16.8%和16.9% (P<0.001)。兩項研究結(jié)果相似，艾氟康唑溶液治療甲真菌病療效明顯優(yōu)于安慰劑。其中在糖尿病患者中，完全治愈率艾氟康唑為13.0%，安慰劑為3.7%，真菌學(xué)治愈率則分別為56.5%和14.8%，與非糖尿病患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，對于合并足癬者同時外用抗真菌藥物治療，結(jié)果顯示艾氟康唑溶液治療甲真菌病的治療有效率從16.1%升至29.4%，提示外用藥物治療甲真菌病時同時治療足癬的必要性[22]。10%艾氟康唑溶液最常見的不良反應(yīng)為嵌甲及用藥部位皮炎、燒灼感、水皰，無系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生[22]。

4 Tavaborole

Tavaborole是一種氧硼戊環(huán)類廣譜抗真菌藥物，新一類的蛋白合成酶抑制劑。Tavaborole能特異性地抑制亮氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸 (leucylaminoacyl transfer RNA，tRNA)合成酶以抑制真菌蛋白質(zhì)合成，從而抑制真菌活性[23]。幾項體外藥敏試驗顯示tavaborole對紅色毛癬菌的MIC值為1～8 μg/mL；對趾 (指)間毛癬菌為4～8 μg/mL。對斷發(fā)毛癬菌、絮狀表皮癬菌、奧杜盎小孢子菌、犬小孢子菌和石膏小孢子菌的MIC值為≤0.5～4 μg/mL。對白念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉的抗菌活性MIC值平均≤1 μg/mL[24-25]。

5%Tavaborole溶液獲美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療紅色毛癬菌和趾 (指)間毛癬菌感染引起的甲真菌病[23]。Tavaborole具有很好地甲板滲透性，以較高濃度穿透甲板并維持高濃度在MIC之上，角蛋白不影響其抗菌活性，僅供外用。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)外用5%tavaborole溶液和8%環(huán)吡酮甲涂劑14 d后，前者的甲板滲透性比后者高40倍[26]。5%tavaborole溶液每天1次外用14 d后，其半衰期是28.5 h，平均穩(wěn)態(tài)AUC是75.8±44.5 ng/mL。多劑量使用后的峰濃度是5.17 ng/mL。Tavaborole外用系統(tǒng)吸收很少，重復(fù)使用沒有蓄積。吸收的少量藥物發(fā)生廣泛的代謝，以藥物和其代謝物通過腎排泄[25]。

5%Tavaborole溶液具較高的臨床及真菌學(xué)治愈率，二項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床研究，5%tavaborole溶液每天1次外用治療趾甲真菌病 (由紅色毛癬菌及趾 (指)間毛癬菌所致)，靶甲甲半月未受累，遠端甲板受累面積20%～60%，療程48周。在第60周時，tavaborole組完全治愈率和真菌學(xué)治愈率分別為28.6%和53.1%，而安慰劑為7.7%和23.1%[27]。Tavaborole的系統(tǒng)吸收含量極低 (<25 ng/mL)，無藥物相互作用或系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生，外用對妊娠及胚胎發(fā)育無影響[28]。不良反應(yīng)為用藥局部脫屑、嵌甲、皮炎、紅斑[28]。

5 噻康唑 (tioconazole)

噻康唑為咪唑類廣譜抗真菌藥，對白念珠菌、皮膚癬菌和一些革蘭陽性細菌均具有抗菌作用。28%噻康唑溶液已應(yīng)用于臨床，每日2次涂于甲板，但由于其甲板滲透性低，停留時間短，藥物難以在甲床聚集達到有效濃度，特別是對趾甲真菌病的治療效果欠佳，而該藥偶有發(fā)生的刺激性皮炎等局部不良反應(yīng)，限制了其臨床使用[29]。近年來，一些研究證實，納米技術(shù)的使用可改變藥物的給藥途徑。聚合物納米囊泡由外層聚合物薄膜包裹脂溶性藥物構(gòu)成，作為藥物載體，可提高藥物滲透性和療效，并減少不良反應(yīng)。一項對噻康唑納米囊泡和噻康唑支鏈淀粉納米甲制劑的體外研究顯示，納米囊泡不影響藥物抗真菌活性，并且能夠控制藥物釋放，使其具有更強生物黏附性，減少對周圍皮膚刺激，可作為外用甲涂劑治療疾病[29-30]。

6 盧立康唑 (luliconazole)

盧立康唑?qū)儆谶溥蝾悘V譜抗真菌藥物，特別是對皮膚癬菌具有較強抑制作用，對紅色毛癬菌和趾 (指)間毛癬菌的MIC90分別為0.000 98 μg/mL和0.007 8 μg/mL[31]。新研發(fā)的5%和10%盧立康唑溶液均已證實其外用治療甲真菌病的有效性。體外研究顯示，5%和10%盧立康唑溶液均可滲透淺層至深層甲板，其中10%濃度用于甲標(biāo)本的平均MIC值為0.000 22 μg/mL，較阿莫羅芬、環(huán)吡酮和特比萘芬均低 (MIC范圍0.001 94～0.310 7 μg/mL)[32]。另一項臨床研究中，10%盧立康唑溶液每日1次外用于病甲，7 d后甲板內(nèi)藥物中位濃度為34.65 mg/g，血藥濃度范圍為0.063～0.090 ng/mL，吸收入血含量極低，無系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生[25]。

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，比較每日1次外用5%盧立康唑溶液與安慰劑治療甲真菌病共48周的療效和安全性，結(jié)果顯示盧立康唑組和安慰劑組的完全有效率分別為14.9%和5.1%，真菌鏡檢陰性率分別為45.4%和31.2%，治療組均明顯高于安慰劑組[31]。不良反應(yīng)輕微，多為局部輕至中度的皮膚干燥、接觸性皮炎、甲溝炎和濕疹[31]。

7 其他藥物

他扎羅汀 (tazarotene)是人工合成的第三代維甲酸衍生物，多用于治療痤瘡和銀屑病等炎癥性皮膚病，目前是治療甲銀屑病的常用外用藥。他扎羅汀具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，抑制角質(zhì)細胞增生分化，進而抑制感染所致炎癥反應(yīng)，減少角化過度，并保護甲床微血管[33]。一項對15名甲真菌病患者的開放性臨床研究證實，每日1次外用0.1%他扎羅汀治療，4周后真菌學(xué)治愈率為40%，12周后臨床完全治愈率為100%，甲分離、甲下角化過度和顏色變化均消失，6個月后隨訪患者均完全治愈。不良反應(yīng)輕微，包括甲周輕度紅斑[33]。

研究也發(fā)現(xiàn)某些植物提取物對甲真菌病可起到治療作用。挪威云杉產(chǎn)生的樹脂具有抗皮膚癬菌活性，一項隨機對照單盲研究中，對比外用30%云杉樹脂擦劑每日1次共9個月、外用5%阿莫羅芬9個月和口服特比萘芬3個月的療效，結(jié)果顯示，前兩者治療效果相仿，但均低于口服特比萘芬，而外用樹脂產(chǎn)生的費用最低[34]。提示植物提取物有希望成為甲真菌病的新型外用治療藥物。近年，新發(fā)現(xiàn)了一種具有抗真菌活性的選擇性琥珀酸脫氫酶抑制劑，ME1111。體外實驗證實，ME1111對紅色毛癬菌和趾 (指)間毛癬菌均具有較強抗菌活性，且其分子量小，具有更強甲板穿透性[35]。但尚需進一步臨床試驗證實其有效性。目前有研究使用激光技術(shù)聯(lián)合外用藥治療甲真菌病，已證實二氧化碳激光聯(lián)合1%盧立康唑軟膏或特比萘芬軟膏均可取得較高臨床治愈率和真菌學(xué)治愈率[36-37]。

8 結(jié) 語

環(huán)吡酮、阿莫羅芬、艾氟康唑及Tavaborole均屬于廣譜抗真菌藥物，目前已應(yīng)用于臨床，而盧立康唑在國外已進入III期臨床試驗，上述藥對甲真菌病常見致病菌有很好的抗菌活性；具有良好的甲板滲透性，因此，對無甲母質(zhì)受累的輕度甲真菌病患者治療有效。對于甲母質(zhì)受累的甲真菌患者則可以和口服抗真菌藥物如伊曲康唑或特比萘芬聯(lián)合，聯(lián)合治療比單一治療具有更寬的抗菌譜，且有一定的治療協(xié)同作用，可以明顯提高治愈率，減少系統(tǒng)服藥量，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，提高治療的價效比。

艾氟康唑和tavaborole是新型外用抗真菌藥，已獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，已有的體外和體內(nèi)試驗證實兩個藥均具有良好的抗菌和治療作用，為甲真菌病患者的治療提供更多選擇。他扎羅汀是維甲酸類非抗真菌藥，臨床可外用治療甲銀屑病，目前小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)其在甲真菌病中具有治療效果，但尚需進一步驗證。噻康唑甲擦劑為最早應(yīng)用于臨床的外用抗真菌藥，但不良反應(yīng)多、治療效果不甚滿意，近年來，新型納米分子載體的應(yīng)用可幫助提高療效、減少副作用，為未來甲真菌病的治療提供更多可能。

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