慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者甲狀腺功能研究

胡萍，程洋，戴麗，夏國光，張運劍

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，通常與有毒顆?；驓怏w的顯著暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)［1］。COPD急性加重期（AECOPD）可降低患者的生命質(zhì)量，增加住院患者的病死率，加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于長期慢性低氧、高碳酸血癥，AECOPD可以導(dǎo)致全身不良效應(yīng)，并促進(jìn)或加重多系統(tǒng)合并癥（如心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、抑郁、肺癌等）的發(fā)生。目前國內(nèi)外研究顯示COPD患者存在甲狀腺激素水平異常［2-3］，可以呈現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）、甲狀腺功能減退及非甲狀腺疾病綜合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS），其中，20% COPD穩(wěn)定期患者和70% AECOPD患者中較常見NTIS［4］。NTIS又稱正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），是指由于非甲狀腺的全身性疾病、手術(shù)、禁食引起的甲狀腺功能檢查上的異常，是由下丘腦-垂體-甲狀腺軸、甲狀腺素結(jié)合血漿蛋白、組織對甲狀腺激素的攝取和/或甲狀腺激素代謝異常所致。通常表現(xiàn)為三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）的下降和甲狀腺素（thyroxine，T4）的正?；蛳陆?，血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平通常是正常的，包括低T3綜合征、低T4綜合征及高T4綜合征［5］。然而，AECOPD患者發(fā)生NTIS時，是否對垂體-甲狀腺軸功能有影響尚存爭議。TSH反映垂體-甲狀腺軸的功能，在以往大部分研究中，COPD患者檢測空腹TSH結(jié)果在參考范圍內(nèi)［2-3］,但并未考慮到TSH分泌的周期性變化，因此本研究回顧性分析AECOPD患者甲狀腺功能的變化，進(jìn)一步探討AECOPD對垂體-甲狀腺軸功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年—2016年北京積水潭醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的AECOPD患者214例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，有COPD病史、癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，吸入支氣管舒張劑后第1秒末用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%；（2）AECOPD指患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重，典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有基礎(chǔ)甲狀腺疾病患者；（2）合并支氣管哮喘、肺栓塞、肺癌、間質(zhì)性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征等其他呼吸系統(tǒng)疾病的患者；（3）伴有心臟病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腎臟病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重合并癥的患者；（4）近3個月應(yīng)用過影響甲狀腺分泌或代謝的藥物，如鹽酸胺碘酮、胺碘酮、多巴胺等；（5）因合并免疫系統(tǒng)疾病等需長期使用糖皮質(zhì)激素者；（6）妊娠與哺乳期婦女。另于同期在北京積水潭醫(yī)院選取接受體檢的健康者56例。均無心腦血管疾病、高血壓、糖尿病及急性感染性、血栓性、腫瘤性、血液系統(tǒng)疾病，且自愿配合者。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)且受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 AECOPD患者住院后均給予規(guī)范治療，若出現(xiàn)其他癥狀則進(jìn)行對癥治療。病情好轉(zhuǎn)出院標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2014年修訂版)》：（1）患者能夠使用長效支氣管擴(kuò)張劑，吸入短效β2-受體激動劑＜1次/4 h；（2）患者能夠進(jìn)食，且睡眠不受呼吸困難影響；（3）臨床穩(wěn)定12～24 h；（4）動脈血氣分析穩(wěn)定12～24 h［7］。

1.2.2 甲狀腺激素水平檢測及評價 分別于對照組體檢當(dāng)天、觀察組入院次日和出院前1天的8：00、16：00、24：00抽取空腹靜脈血，檢測8：00的血清總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（freethyroxine，F(xiàn)T4）水平以及 8：00、16：00、24：00的血清TSH水平。檢測儀器為羅氏e601型全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑均由羅氏公司提供。亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH（參考范圍為0.27～4.20 mU/L）水平升高且血清FT3（參考范圍為3.10～6.80 pmol/L）、TT4（參考范圍為4.40～12.50 nmol/L）水平在參考范圍內(nèi)。NTIS表現(xiàn)為血清T（3參考范圍為1.20～3.10 nmol/L）水平下降和血清T4（參考范圍為66.00～181.00 nmol/L）水平在參考范圍內(nèi)或下降，血清TSH水平通常在參考范圍內(nèi)，包括低T3綜合征、低T4綜合征及高T4綜合征［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，連續(xù)測量資料比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組甲狀腺功能情況 214例觀察組患者甲狀腺激素水平異常者168例（78.5%），其中包括亞臨床甲減患者10例（6.0%），NTIS患者158例（94.0%）。158例NTIS患者中，低T3綜合征119例（75.3%），低T4綜合征34例（21.5%），高T4綜合征5例（3.2%）。2.2 觀察組存活者與對照組一般資料比較 214例AECOPD患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院188例，死亡26例。觀察組存活者與對照組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 觀察組存活者與對照組血清TT3、TT4、FT3、FT4水平比較 治療前觀察組存活者與對照組血清TT3、TT4、FT3水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組存活者與對照組血清TT3、TT4、FT3水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組存活者血清TT3、TT4、FT3水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清FT4水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 觀察組存活者與對照組血清TSH水平比較 治療前觀察組存活者與對照組血清TSH水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組別和時間在血清TSH水平上存在交互作用（P＜0.05）；其中，觀察組存活者與對照組24：00血清TSH水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后觀察組存活者與對照組血清TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組別和時間在血清TSH水平上存在交互作用（P＞0.05）；其中觀察組存活者24：00血清TSH水平與同期治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

COPD是一種呼吸系統(tǒng)疾病，伴有多系統(tǒng)合并癥。COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，吸入有害顆?；驓怏w可引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎性反應(yīng)。COPD進(jìn)展后期出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥，進(jìn)一步引起全身不良效應(yīng)［8］。而嚴(yán)重的氣道阻塞、低氧血癥、系統(tǒng)性炎性病變以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用均可能引起甲狀腺激素水平的降低［9］。NTIS尤其是低T3，可能是COPD多種病理過程的綜合體現(xiàn)：（1）長期慢性低氧導(dǎo)致患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能發(fā)生紊亂，TSH分泌相對減少，從而影響外周血甲狀腺激素的合成與代謝［2］；（2）低氧使外周血5'-脫碘酶活性降低，T4向T3轉(zhuǎn)化減少，T3生成減少［10］；（3）低氧及二氧化碳潴留，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，

表1 觀察組存活者與對照組一般資料比較

表2 觀察組存活者與對照組血清TT3、TT4、FT3、FT4水平比較Table 2 Serum thyroid hormone（TT3、TT4、FT3、FT4） levels in the controls versus those in the AECOPD survivors before and after treatment

表2 觀察組存活者與對照組血清TT3、TT4、FT3、FT4水平比較Table 2 Serum thyroid hormone（TT3、TT4、FT3、FT4） levels in the controls versus those in the AECOPD survivors before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；TT3=總?cè)饧谞钕僭彼?，TT4=總甲狀腺素，F(xiàn)T3=游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素；-代表對照組未進(jìn)行檢測

組別 例數(shù) TT3（nmol/L） TT4（nmol/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 1.49±0.37 - 103.03±23.19 - 4.06±0.87 - 16.45±2.38 -觀察組 188 1.05±0.34 1.38±0.31a 89.35±21.45 95.51±18.40a 3.06±0.81 3.67±0.66a 16.17±2.91 16.47±2.31 t值 8.60 2.07 4.40 2.42 7.67 3.10 0.70 0.06 P值 ＜0.001 0.039 ＜0.001 0.016 ＜0.001 0.008 0.485 0.951

Table 1 Demographic data of the AECOPD survivors and the controls兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇的合成和分泌增加，抑制了TSH釋放，同時抑制外周血T4向T3轉(zhuǎn)化，T3生成減少［5,11］；（4）低氧易引起胃腸道淤血及黏膜水腫，致使腸道對碘的吸收減少。而嚴(yán)重低氧常伴有心功能不全，腎血流減少，腎小管重吸收碘減少。應(yīng)用利尿劑后導(dǎo)致尿碘增加，也會加重缺碘，從而導(dǎo)致TT3、TT4減少［3］；（5）感染及低氧等應(yīng)激狀態(tài)可引起甲狀腺激素結(jié)合球蛋白水平降低，影響甲狀腺激素與甲狀腺結(jié)合蛋白結(jié)合，使TT3水平下降［10］；（6）COPD患者在肺部感染時可以出現(xiàn)炎性因子如白介素6（IL-6）、白介素1（IL-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的增加［4］。這些細(xì)胞因子可以抑制TSH、T3和甲狀腺過氧化物酶的合成或分泌，并且抑制T4脫碘成為T3，從而降低血清T3、T4的水平；（7）低氧、酸中毒、心肌損害等應(yīng)激狀態(tài)，使T3在組織中利用增加，血清中T3減少［3］；（8）氧化應(yīng)激的增加會破壞脫碘酶需要的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境［12］，進(jìn)而參與NTIS的發(fā)生，VIDART等［13］一項隨機(jī)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗氧化治療可改善甲狀腺激素水平，進(jìn)一步證實氧化應(yīng)激參與NTIS的發(fā)生；（9）有研究發(fā)現(xiàn)血清T4水平與口服潑尼松的劑量呈負(fù)相關(guān)［14］，而COPD急性加重時多應(yīng)用全身激素。糖皮質(zhì)激素可能通過減少血清TSH、減少T4和T3的血管和組織重新分布以及減少外周血T4到T3的轉(zhuǎn)換來降低循環(huán)中的甲狀腺激素水平［15］。

表3 觀察組存活者與對照組TSH水平比較（，mU/L）Table 3 TSH levels in the controls versus those in the AECOPD survivors before and after treatment

表3 觀察組存活者與對照組TSH水平比較（，mU/L）Table 3 TSH levels in the controls versus those in the AECOPD survivors before and after treatment

注：與對照組比較，aP＜0.05；與觀察組同期比較，bP＜0.05；-代表對照組未進(jìn)行檢測

組別 例數(shù) 治療前治療后8：00 16：00 24：00 8：00 16：00 24：00對照組 56 1.67±0.89 1.60±0.64 3.23±0.88 - - -觀察組 188 1.51±0.92 1.46±0.73 1.88±0.87a 1.65±0.84 1.60±0.79 3.18±1.02b F值 F組別=8.108，F(xiàn)時間=225.119，F(xiàn)交互=81.119 F組別=0.006，F(xiàn)時間=21.906，F(xiàn)交互=0.004 P值 P組別=0.005，P時間＜0.001，P交互＜0.001 P組別=0.938，P時間＜0.001，P交互=0.951

本研究發(fā)現(xiàn),觀察組中甲狀腺激素水平異常者高達(dá)78.5%，其中NTIS為94.0%。而在NTIS患者中，以低T3綜合征最為多見，為75.3%，這與國外報道是一致的［4］。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)新陳代謝中起到重要作用。甲狀腺激素水平降低可以引起肺泡換氣不足、肺容積減少、上氣道梗阻、呼吸興奮性降低以及呼吸衰竭。而高碳酸血癥合并低甲狀腺素水平的患者會出現(xiàn)低氧和通氣下降［3］，并且可以出現(xiàn)膈肌功能障礙，呼吸肌力量與甲狀腺激素水平呈線性相關(guān)［8］。這使COPD患者的呼吸功能進(jìn)一步下降。

健康成年人血清TSH與其他內(nèi)分泌激素的分泌一樣具有晝夜節(jié)律和脈沖分泌的特征［16］。血清TSH水平自20：00開始升高，約2 h后達(dá)高峰，持續(xù)約4 h（22：00～2：00），于次日8：00開始下降，17：00～20：00達(dá)低谷。目前國外研究證實TSH呈脈沖式分泌［17］，24 h平均TSH釋放的脈沖次數(shù)為6～12個峰，脈沖平均升高幅度約為0.6 mU/L。平均24 h TSH水平與脈沖幅度呈明顯相關(guān)。TSH晝夜節(jié)律為一系列脈沖所構(gòu)成，夜間TSH平均水平高于日間，與夜間TSH脈沖次數(shù)和幅度二者的增加有關(guān)。TSH晝夜節(jié)律的完整性對維持正常的甲狀腺功能具有重要作用［18］。研究表明，TSH晝夜節(jié)律與甲狀腺碘釋放的晝夜變化有關(guān)，并影響甲狀腺濾泡的功能［17］。甲狀腺獲得主要的營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)是在TSH夜間高峰之后。若TSH晝夜節(jié)律紊亂，即使基礎(chǔ)TSH水平正常，甲狀腺功能也會受到影響。

本研究結(jié)果顯示，治療前和治療后，觀察組存活者血清TT3、TT4、FT3水平均低于對照組，而血清FT4水平無差異。此外本研究入選病例中有26例死亡，既往研究發(fā)現(xiàn)死亡患者的血清TT3、FT3水平下降更明顯［2］，進(jìn)一步說明血清甲狀腺激素水平可能能夠反映AECOPD患者的病情嚴(yán)重程度。穩(wěn)定期COPD患者由于存在慢性低氧及慢性炎性反應(yīng)，其甲狀腺激素水平仍低于健康人群［10］。并且觀察組存活者治療前血清TSH水平在24：00時明顯低于治療后與對照組，即夜間分泌峰值缺失，這與既往研究結(jié)果一致［19］，AECOPD患者除有NTIS表現(xiàn)外,存在TSH晝夜節(jié)律變化，即TSH夜間分泌峰值缺失，但日間血清TSH水平與對照組無差異；而病情穩(wěn)定后，這種分泌峰值又趨于恢復(fù)。雖然外周血T3、T4水平下降，但TSH并無反應(yīng)性增高。而且甲狀腺激素雖可抑制垂體TSH分泌，但對TSH節(jié)律和脈沖式分泌影響不大。因此，NTIS患者TSH節(jié)律消失是下丘腦功能失調(diào)的結(jié)果，而非甲狀腺激素的負(fù)反饋抑制所致。提示AECOPD患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能可能受到一定損傷。FLIERS等［20］的病理解剖發(fā)現(xiàn),因嚴(yán)重疾病死亡的住院患者下丘腦室旁核促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing horone，TRH）基因表達(dá)下降,且室旁核TRH mRNA表達(dá)和血清中TSH、T3水平呈正相關(guān)；因交通事故等導(dǎo)致急性死亡的患者卻未發(fā)現(xiàn)這種改變。提示下丘腦-垂體-甲狀腺軸改變也是NTIS發(fā)生機(jī)制之一。

在危重病患者中NTIS的出現(xiàn)與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［21］，但對于合并NTIS的重癥患者是否可以通過補充甲狀腺激素進(jìn)一步緩解原發(fā)病仍存在較大爭議。既往認(rèn)為NTIS是機(jī)體在重癥疾病狀態(tài)下一種自我保護(hù)的適應(yīng)方式，即減少心、肝、腎及肌肉組織的分解代謝，降低消耗，從而有利于病情恢復(fù)。近年來研究發(fā)現(xiàn)尤其是伴有低T4的NTIS患者，可能是危重病或應(yīng)激損傷的結(jié)果，并與不良預(yù)后密切相關(guān)［3］，因此應(yīng)用小劑量的甲狀腺激素治療可能是有益的［22］。有學(xué)者提出新的治療方法，對伴有NTIS患者聯(lián)合應(yīng)用生長激素釋放肽2（GHRP-2）和TRH進(jìn)行治療，可以恢復(fù)T4水平和TSH對TRH的反應(yīng)，并且可以改善代謝狀況［23］。進(jìn)一步提示下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能改變參與NTIS的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)在重癥COPD患者中存在低氧、甲狀腺功能外周代謝異常以及甲狀腺激素水平的下降，監(jiān)測血清中甲狀腺激素水平的變化，有利于判斷病情的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)疾病治療以及預(yù)后評估［3,24-25］。綜上所述，AECOPD患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能受損。期待對其發(fā)生機(jī)制有更為深入的研究，從而為合并NTIS重癥疾病患者的治療開辟新的道路。

作者貢獻(xiàn)：胡萍、程洋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集；胡萍進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；戴麗、夏國光、張運劍進(jìn)行論文的修訂；張運劍對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

［1］Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis， management， and prevention for chronic obstructive pulmonary disease 2017 report［EB/OL］.（2016-11-16）［2016-12-09］. http：//www.goldcopd.org.

［2］程洋，戴麗，夏國光.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清甲狀腺激素水平變化及臨床意義［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（12）：1-5.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.12.007.CHENG Y，DAI L，XIA G G.The alterations and clinical significance of serum thyroid hormone levels in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2016，39（12）：1-5.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.12.007.

［3］SARINC U S，BOZBAS S S，OZEN Z E，et al.Effect of thyroid function on COPD exacerbation frequency：a preliminary study［J］.Multidiscip Respir Med，2013，8（1）：64.DOI：10.1186/2049-6958-8-64.

［4］MILKOWSKA-DYMANOWSKA J，BIALAS A J，LASKOWSKA P，et al.Thyroid gland in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Adv Respir Med，2017，85（1）：28-34.DOI：10.5603/ARM.2017.0006.

［5］WARNER M H， BECKETT G J.Mechanisms behind the nonthyroidal illness syndrome：an update［J］.J Endocrinol， 2010，205（1）：1-13.DOI：10.1677/JOE-09-0412.

［6］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［J］.中華結(jié)核和呼 吸 雜 志，2013，36（4）：255-264．DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Medical Association Respiratory Branch.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease（revised in 2013）［J］.Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2013，36（4）：255-264.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

［7］慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2014年修訂版）［J］.國際呼吸 雜 志，2014，34（1）：1-11.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-436x.2014.01.001.Acute Exacerbation Chronic Obstructive Pulmonary Disease（AECOPD） Expert Group on Diagnosis and Treatment.Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）diagnosis and treatment of Chinese experts consensus（revised in 2014）［J］.Int J Respir January，2014，34（1）：1-11.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-436x.2014.01.001.

［8］DATTA D， SCALISE P.Hypothyroidism and failure to wean in patients receiving prolonged mechanical ventilation at a regional weaning center［J］.Chest，2004，126（4）：1307-1312.DOI：10.1378/chest.126.4.1307.

［9］LAGHI F，ADIGUZEL N，TOBIN M J.Endocrinological derangements in COPD［J］.Eur Respir J，2009，34（4）：975-996.DOI：10.1183/09031936.00103708.

［10］TERZANO C，ROMANI S，PAONE G，et al.COPD and thyroid dysfunctions［J］.Lung，2014，192（1）：103-109.DOI：10.1007/s00408-013-9537-6.

［11］WAJNER S M，GOEMANN I M，BUENO A L，et al.IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells［J］.J Clin Invest，2011，121（5）：1834-1845.DOI：10.1172/JCI44678.

［12］REDOUT E M，VAN DER T A，ZUIDWIJK M J，et al.Antioxidant treatment attenuates pulmonary arterial hypertension-induced heart failure［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，298（3）：H1038-1047.DOI：10.1152/ajpheart.00097.2009.

［13］VIDART J，WAJNER S M，LEITE R S，et al.N-acetylcysteine administration prevents nonthyroidal illness syndrome in patients with acute myocardial infarction： a randomized clinical trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2014，99（12）：4537-4545.DOI：10.1210/jc.2014-2192.

［14］BANKS W A，COOPER J A.Hypoxia and hypercarbia of chronic lung disease：minimal effects on anterior pituitary function［J］.South Med J，1990，83（3）：290-293.

［15］RUBELLO D，SONINO N，CASARA D，et al.Acute and chronic effects of high glucocorticoid levels on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in man［J］.J Endocrinol Invest，1992，15（6）：437-441.DOI：10.1007/BF03348767.

［16］BRABANT G，RANFT U，OCRAN K，et al.Pulsatile pattern of thyrotropin-release in normal men［J］.Clin Chim Acta，1986，155（2）：159-162.

［17］BRABANT G，PRANK K，RANFT U，et al.Physiological regulation of circadian and pulsatile thyrotropin secretion in normal man and woman［J］.J Clin Endocrinol Metab，1990，70（2）：403-409.DOI：10.1210/jcem-70-2-403.

［18］ROSE S R，MANASCO P K，PEARCE S，et al.Hypothyroidism and deficiency of the nocturnal thyrotropin surge in children with hypothalamic-pituitary disorders［J］.J Clin Endocrinol Metab，1990，70（6）：1750-1755.DOI：10.1210/jcem-70-6-1750.

［19］MANCINI A，CORBO G M，GABALLO A，et al. Relationship between plasma antioxidants and thyroid hormones in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012，120（10）：623-628.DOI：10.1055/s-0032-1323808.

［20］FLIERS E，GULDENAAR S E，WIERSINGA W M，et al.Decreased hypothalamic thyrotropin-releasing hormone gene expression in patients with nonthyroidal illness［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82（12）：4032-4036.DOI：10.1210/jcem.82.12.4404.

［21］YASAR Z，KIRAKLI C，CIMEN P，et al.Is non-thyroidal illness syndrome a predictor for prolonged weaning in intubated chronic obstructive pulmonary disease patients［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（6）：10114-10121．

［22］CHOPRA I J.Clinical review 86：euthyroid sick syndrome：is it a misnomer［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82（2）：329-334.DOI：10.1210/jcem.82.2.3745.

［23］VAN DEN B G， BAXTER R C， WEEKERS F， et al. The combined administration of GH-releasing peptide-2（GHRP-2），TRH and GnRH to men with prolonged critical illness evokes superior endocrine and metabolic effects compared to treatment with GHRP-2 alone［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2002，56（5）：655-669.DOI：10.1046/j.1365-2265.2002.01255.x.

［24］張廣梅.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、IL-8、高敏C反應(yīng)蛋白、甲狀腺激素水平變化的臨床研究［J］.實用心腦 肺 血 管 病 雜 志，2012，20（5）：791-792.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2012.05.011.ZHANG G M.COPD patients blood serum IL-6，IL-8，highsensitivity C-reactive protein，thyroxin level change clinical research［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2012，20（5）：791-792.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2012.05.011.

［25］林蓉香，岳媛，張亞萍.亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.實用心腦肺血管病雜志，2017，25（8）：7-10.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.002.LIN R X，YUE Y，ZHANG Y P.Advances in the study of the relationship between subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25（8）：7-10.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.002.