基因組時(shí)代分子遺傳學(xué)檢測(cè)應(yīng)用涉及的法律和倫理問題

關(guān) 健

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺(tái)臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心，北京，10730，gjpumch@126.com)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，因其涉及人體自身的遺傳信息，與人的家庭、社會(huì)生活關(guān)系密切，由誕生之日起就伴隨法律和倫理的爭(zhēng)論。在Pubmed.com網(wǎng)站上搜索關(guān)鍵詞“Ethics”and“Medical Genetics”，文獻(xiàn)總數(shù)達(dá)6715篇,時(shí)間跨度1963～2017年，最多一年文獻(xiàn)達(dá)319篇。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和轉(zhuǎn)化，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)逐漸由傳統(tǒng)的遺傳學(xué)發(fā)展為細(xì)胞和分子遺傳學(xué)。細(xì)胞和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從單基因、單分子的檢測(cè)到高通量檢測(cè)技術(shù)快速融入醫(yī)學(xué)實(shí)踐，分子檢測(cè)的能力不斷加強(qiáng)。全外顯子測(cè)序(whole exome sequencing, WES)和全基因組測(cè)序技術(shù)(whole genome sequencing, WGS)(以下統(tǒng)稱為基因組測(cè)序)，使一次檢測(cè)不再只是生成特定基因位點(diǎn)的序列信息，而是所有的轉(zhuǎn)錄序列(外顯子)或全基因組序列信息，可以同時(shí)進(jìn)行系列信息的讀取和分析，對(duì)導(dǎo)致疾病的所有位點(diǎn)的基因突變平行研究，極大地提高了研究和研發(fā)效率。

不同的分子遺傳檢測(cè)技術(shù)各具優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用在在研究和臨床診療工作領(lǐng)域。如醫(yī)學(xué)研究中的疾病機(jī)制(罕見疾病的分子特征探索和篩選)、疾病生物標(biāo)記物、藥物篩選(新藥研發(fā))藥物基因組學(xué)等；臨床診療工作中罕見遺傳疾病的篩查和診斷，以及與腫瘤預(yù)后和用藥選擇相關(guān)的生物標(biāo)記物檢測(cè)等。自2007年直接面對(duì)消費(fèi)者的基因檢測(cè)(direct-to-consumer genetic tests，DTC gt)第一次商業(yè)化以來，其應(yīng)用迅速增加；[1]DTC gt被歐洲科學(xué)院科學(xué)咨詢委員會(huì)定義為在沒有醫(yī)療保健專業(yè)人員的監(jiān)督下直接向公眾銷售和市場(chǎng)化的基因檢測(cè)，包括在柜臺(tái)進(jìn)行。[2]全球合作共享項(xiàng)目人類基因組計(jì)劃不僅使研究數(shù)據(jù)共享發(fā)展迅速，DTC gt數(shù)據(jù)的共享也日益發(fā)展。23 and Me，F(xiàn)amily Tree DNA或Ancestry.com等公司提供的DTC gt已經(jīng)成為遺傳數(shù)據(jù)的另一個(gè)主要來源。[3]

廣義地說，所有的疾病都有一定的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。測(cè)序價(jià)格的下降，為在多種醫(yī)療情況使用測(cè)序創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。有專家認(rèn)為，臨床醫(yī)學(xué)中的遺傳研究可能逐漸讓位給基因組。[4-5]基因組時(shí)代分子遺傳學(xué)具有優(yōu)勢(shì)，但是檢測(cè)技術(shù)自身及其應(yīng)用發(fā)展、社會(huì)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展都促生一些新的法律和倫理問題，突出地表現(xiàn)為以下幾個(gè)問題。

1 因組測(cè)序和偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋

基因檢測(cè)技術(shù)自身發(fā)展引起的首要新的法律和倫理問題是不確定意義突變(variants of uncertain significance，VUSs)和偶然發(fā)現(xiàn)(incidental findings，IFs)的披露兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的倫理和法律問題。偶然發(fā)現(xiàn)，也稱繼發(fā)性發(fā)現(xiàn)(secondary findings, SF)，是指在醫(yī)學(xué)研究和臨床診療安排的遺傳檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了與疾病本身或檢測(cè)目的基因(target gene,TG)之外的遺傳信息。[6]對(duì)于這些意外發(fā)現(xiàn)的披露之所以存在爭(zhēng)議，原因在于WES和WGS等檢測(cè)突變的不確定性。高通量檢測(cè)技術(shù)及其分析雖然大大提高了疾病相關(guān)遺傳異常信息的發(fā)現(xiàn)，降低了檢測(cè)成本，有望促進(jìn)基于人的遺傳信息的臨床診療服務(wù)。但我們知道，以WES和WGS為例，其檢測(cè)技術(shù)雖然成熟，檢測(cè)結(jié)果與人體實(shí)際存在結(jié)果仍有一定差異，全基因組測(cè)序技術(shù)不是萬能的；強(qiáng)調(diào)WES或WGS使基因檢測(cè)的成本降低是片面的，基因組分析的成本不僅僅是序列生成的成本，還包括數(shù)據(jù)分析的成本，還包括通過復(fù)制或使用獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室方法驗(yàn)證結(jié)果的成本。

在能檢測(cè)到的海量的基因序列信息中，目前我們能夠解釋和解讀的遺傳信息量極少，對(duì)這部分遺傳信息的解釋仍具有一定的不確定性。這些相關(guān)信息被分為兩種：已知致病基因和預(yù)期致病基因?！盎蛐蛄凶儺愂且郧皥?bào)道過的，也是引起這種疾病的一個(gè)公認(rèn)原因”的被稱為已知致病基因(Known Pathogenic，Kp)；“基因序列變異以前沒有報(bào)道過，而是預(yù)期可能會(huì)引起這種疾病”的稱為“預(yù)期致病”(Expected Pathogeni，Ep)。而且，因?yàn)獒t(yī)學(xué)發(fā)展有限，偶然發(fā)現(xiàn)信息即使能夠明確病因，但臨床上可能仍沒有有效的干預(yù)或治療方法。這種情況下，給接受檢測(cè)者反饋或披露信息，特別是對(duì)一些到成人或老年時(shí)才發(fā)病的一些疾病信息，除了引起焦慮和絕望感，可能沒有任何意義，這顯然違反醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的受益原則。已知致病基因Kp的檢測(cè)目前也有引起過度醫(yī)療問題的嫌疑。如乳腺癌篩查基因BRCA1&BRCA2，有家族性遺傳傾向，基因檢測(cè)對(duì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的興起，使為預(yù)防乳腺癌而行預(yù)防性乳腺切除手術(shù)的很多。事實(shí)上，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是需要時(shí)間的，過早地切除乳腺對(duì)患者的生活包括婚姻都有不利影響，且浪費(fèi)了衛(wèi)生資源。

研究、臨床診療和DTC gt商業(yè)檢測(cè)領(lǐng)域，檢測(cè)前后的咨詢實(shí)踐中都會(huì)面對(duì)不確定性突變和偶然信息披露有關(guān)類似問題——是否反饋或披露，以及反饋或披露的時(shí)間、內(nèi)容、對(duì)象(如，是否反饋其家屬)等。[7-9]這些問題在不同應(yīng)用中略有不同，在臨床診療中問題最復(fù)雜，在DTC gt中隱患更明顯。醫(yī)學(xué)研究中，研究的目的基因本身通常具有不確定性,雖涉及遺傳信息的反饋問題，相關(guān)倫理審核和知情同意相對(duì)規(guī)范，通常做法是在知情同意書中明確不返回研究結(jié)果，除非是已經(jīng)明確并有利于優(yōu)化受試者的臨床診療方案的信息。[10]遺傳信息反饋問題在臨床診療中相對(duì)復(fù)雜，需要區(qū)別對(duì)待。有些基因，作為臨床檢測(cè)的目的基因明確應(yīng)用于臨床診療，如一些單基因遺傳疾病，已經(jīng)成為臨床診療常規(guī)或診療指南的一部分。這部分基因檢測(cè)的結(jié)果或信息反饋，依照臨床診療工作的相關(guān)法律法規(guī)履行告知等法定義務(wù)。檢測(cè)結(jié)果及其解釋適用相關(guān)法律法規(guī)和診療常規(guī)，如果對(duì)患者造成損害，需承擔(dān)醫(yī)療損害侵權(quán)責(zé)任。偶然發(fā)現(xiàn)，與檢測(cè)目的基因不同，臨床上沒有反饋或披露的法定義務(wù)。2013年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)制定了相應(yīng)的指南并定期更新，提出了基因組測(cè)序偶然發(fā)現(xiàn)咨詢披露信息的最小清單。[6]建議對(duì)于確實(shí)有助于患者臨床診療方案的制定，且有改善患者或其家人疾病預(yù)防或治療干預(yù)手段的偶然發(fā)現(xiàn)，可以在知情同意的情況下向患者反饋，和或向家屬披露。對(duì)一些特別的問題如，涉及未成年人的檢測(cè)和信息返回,美國(guó)人類遺傳學(xué)協(xié)會(huì)(American society of human genetics, ASHG)也提出建議。[11]對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)，總體原則是應(yīng)該遵循隱私保護(hù)、知情同意和患者利益等倫理原則等。

對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋和披露，需要強(qiáng)調(diào)的是應(yīng)該重視基因遺傳信息的不知情權(quán)和自主權(quán)。法律法規(guī)和管理、倫理審核等實(shí)踐，之前我們都更多地關(guān)注接受檢測(cè)者的知情同意權(quán)，忽視了接受檢測(cè)者及其家屬對(duì)于包括偶然發(fā)現(xiàn)在內(nèi)的疾病相關(guān)遺傳信息的不知情權(quán)。在醫(yī)學(xué)研究和臨床診療過程中，知情同意權(quán)、拒絕權(quán)和隨時(shí)退出權(quán)利，以及不知情權(quán)加在一起本質(zhì)是尊重自主權(quán)，即根據(jù)自己的真實(shí)意愿決定是否接受檢測(cè)和選擇有關(guān)基因檢測(cè)和咨詢的權(quán)利。尊重接受檢測(cè)者的自主權(quán)，核心是知情同意權(quán)的履行無瑕疵。

2 聯(lián)網(wǎng)與信息和數(shù)據(jù)安全

社會(huì)其他技術(shù)發(fā)展中，互聯(lián)網(wǎng)對(duì)分子遺傳學(xué)發(fā)展的影響巨大且具有雙重性?；蚪M測(cè)序的序列信息是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，對(duì)于個(gè)體來說，全基因組信息數(shù)據(jù)與健康體檢檔案和臨床診療記錄的共享和整合，是促進(jìn)個(gè)性化預(yù)防和治療的基礎(chǔ)；對(duì)于醫(yī)學(xué)研究來說，基因型和表型數(shù)據(jù)大規(guī)模的共享和整合，能夠促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，探索疾病分子遺傳機(jī)制和醫(yī)藥研發(fā)，研究領(lǐng)域的科學(xué)家迫切需要基因組測(cè)序信息的共享?；ヂ?lián)網(wǎng)促進(jìn)數(shù)據(jù)傳送、共享和整合，促進(jìn)了人類健康和醫(yī)藥研發(fā)，但互聯(lián)網(wǎng)的互聯(lián)互通也增加了個(gè)人遺傳信息泄露和數(shù)據(jù)安全的隱患。

基因組測(cè)序使涉及隱私的信息提高到人體的全部遺傳信息，利用目前可用的分析技術(shù)，結(jié)合檢測(cè)特定的基因型和染色體核型，可以逆向識(shí)別個(gè)體。個(gè)人遺傳信息一旦泄露，與個(gè)體的生活和工作等息息相關(guān)，使個(gè)人隱私問題更加突出。遺傳信息泄露可能引起或面對(duì)在工作、保險(xiǎn)過程的基因歧視。因此基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的共享，需要處理好醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)共享需求和保障被檢測(cè)者隱私和個(gè)體、群體數(shù)據(jù)安全雙重安全保障。美國(guó)在2008年制定了遺傳信息不歧視法案(Genetic Information NonDiscrimination Act, GINA)。GINA被譽(yù)為“二十一世紀(jì)的第一份民權(quán)法案”，試圖通過禁止雇主和保險(xiǎn)公司從一開始就獲得遺傳信息來預(yù)防性地防止歧視。GINA明確的立法目標(biāo)是:“充分保護(hù)公眾不受歧視，減輕他們對(duì)歧視可能性的擔(dān)憂，從而使個(gè)人能夠利用基因測(cè)試、技術(shù)、研究和新療法?！盵12]全基因組測(cè)序檢測(cè)不僅涉及個(gè)體損害潛在隱患，互聯(lián)網(wǎng)的全球互通網(wǎng)絡(luò)存在群體遺傳資源的泄露隱患，大規(guī)模的群體測(cè)序遺傳信息數(shù)據(jù)泄露，涉及國(guó)家安全。2017年12月28日，我國(guó)啟動(dòng)了十萬人基因組計(jì)劃,是我國(guó)在人類基因組研究領(lǐng)域?qū)嵤┑氖讉€(gè)重大國(guó)家計(jì)劃，也是目前世界最大規(guī)模的人類基因組計(jì)劃。研究實(shí)施中保障原始數(shù)據(jù)安全，處理好數(shù)據(jù)共享和遺傳資源管理之間的統(tǒng)一和矛盾關(guān)系是大規(guī)模研究面臨的挑戰(zhàn)。

3 DTC gt商業(yè)檢測(cè)和知情同意

基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域中，爭(zhēng)議和隱患最大的是DTC gt商業(yè)檢測(cè)，其面臨的問題涉及個(gè)人隱私、數(shù)據(jù)安全、信息披露等，集中反映在知情同意。法律和倫理均要求接受檢測(cè)者在檢測(cè)前的知情同意過程中被充分告知，特別是不利和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于基因組測(cè)序，告知內(nèi)容不僅包括基因組測(cè)序檢測(cè)和咨詢的目的、功能，更應(yīng)該充分告知上述技術(shù)和遺傳信息解釋方面的涉及的限制和缺陷。

DCT gt更多是追求市場(chǎng)推廣和經(jīng)濟(jì)利益，網(wǎng)絡(luò)宣傳和檢測(cè)前咨詢中，公眾——潛在的接受檢測(cè)者更多獲知的是進(jìn)行基因檢測(cè)的好處，很多公司把基因檢測(cè)和基因組測(cè)序的好處夸大。DCT gt商業(yè)廣告,引起消費(fèi)者對(duì)基因測(cè)試的興趣。但DTC gt公司向消費(fèi)者提供的健康相關(guān)信息和遺傳系譜測(cè)試信息的科學(xué)性和有效性引起爭(zhēng)議。[13-14]2010年,美國(guó)食品和藥品管理局(US food and drug administration,FDA)宣布對(duì)DTC gt進(jìn)行管制，2015年2月,美國(guó)FDA只允許公司有限的DTC gt市場(chǎng)化。在澳大利亞雖然還沒有對(duì)DTC gt進(jìn)行管制，但澳大利亞國(guó)家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)已經(jīng)警告消費(fèi)者對(duì)DTC gt應(yīng)保持謹(jǐn)慎(澳大利亞國(guó)家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì), 2012年)。目前，我國(guó)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中(包括孕前&產(chǎn)前檢查)的臨床診療用基因檢測(cè)管理嚴(yán)格規(guī)范，尚未允許WES和WGS應(yīng)用在臨床診療工作，但是DTC gt市場(chǎng)發(fā)展迅速，且對(duì)DTC gt的監(jiān)管相對(duì)不足。

需要指出的是，我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)或規(guī)章制度更多地規(guī)范基因檢測(cè)和診斷的技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證方面的規(guī)定和指南，如2010年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委修訂并引發(fā)了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增管理辦法》(以下簡(jiǎn)稱基因擴(kuò)增管理辦法)；制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個(gè)體化治療檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》等。目前缺乏對(duì)商業(yè)檢測(cè)基因檢測(cè)行業(yè)準(zhǔn)入、送檢申請(qǐng)和結(jié)果解釋和解讀人員的資格要求等規(guī)定和要求。目前，部分機(jī)構(gòu)分子遺傳學(xué)基因檢測(cè)技術(shù)的送檢、結(jié)果解釋和解讀主要由一些生物信息學(xué)的專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任。送檢和結(jié)果解釋和解讀及其后續(xù)醫(yī)療支持、診療方案的制定等的主體，只能是具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格的相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)生。如同其他專科醫(yī)生，需要進(jìn)行專科技術(shù)培訓(xùn)，遺傳學(xué)專業(yè)醫(yī)師也需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)、生物信息技術(shù)和分析的定期培訓(xùn)和專業(yè)水平提升；但檢測(cè)機(jī)構(gòu)及其檢測(cè)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析專業(yè)人員的工作類似于醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)科及其工作人員。實(shí)質(zhì)上，目前檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的所謂研究報(bào)告更多只是數(shù)據(jù)，不是檢測(cè)報(bào)告的結(jié)果，臨床檢查檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該針對(duì)目的檢測(cè)有具體的結(jié)論，或者結(jié)論是顯而易見的。商業(yè)檢測(cè)DTC gt推廣的廣告性質(zhì)，信息和內(nèi)容更多地強(qiáng)調(diào)甚至夸大誤導(dǎo)基因檢測(cè)的功能，給民眾很多誤導(dǎo)。一些DTC gt機(jī)構(gòu)通過互聯(lián)網(wǎng)或其他途徑，在沒有醫(yī)生的咨詢下，為消費(fèi)者提供多種遺傳圖譜的商業(yè)檢測(cè)，存在較大隱患。檢測(cè)前的知情同意履行存在嚴(yán)重瑕疵，對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)上和結(jié)果認(rèn)知和解釋方面的限制和缺陷淡化，對(duì)目前臨床診療發(fā)展的有限性和其有所不能告知不充分等。在此提示檢測(cè)機(jī)構(gòu)和接受檢測(cè)者，在沒有專門的法律法規(guī)的情況下，DTC gt分子遺傳檢測(cè)及咨詢?cè)斐蓳p害，適用民法總則和侵權(quán)責(zé)任法。接受檢測(cè)者可以根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)來維護(hù)自己的民事權(quán)益。

綜上所述，分子遺傳學(xué)在基因組時(shí)代獲得前所未有的發(fā)展機(jī)會(huì)，提供疾病預(yù)測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)能力，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。基因組時(shí)代分子遺傳學(xué)基因檢測(cè)面臨更大的倫理挑戰(zhàn)，面臨更多或更突出的法律和倫理問題。這些問題受基因組檢測(cè)技術(shù)自身特點(diǎn)、限制和相關(guān)技術(shù)如互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展等因素的影響，突出的是偶然發(fā)現(xiàn)及其反饋和披露、互聯(lián)網(wǎng)引起的隱私和數(shù)據(jù)安全隱患。這些問題與其應(yīng)用領(lǐng)域也密切相關(guān)，且互有交叉，既有相似性，但又各有特殊性。其中，在DTC GT商業(yè)市場(chǎng)的隱患最為明顯。相關(guān)部門或組織應(yīng)該制定監(jiān)管規(guī)定和倫理指導(dǎo)原則，以規(guī)范相關(guān)服務(wù)和充分保障接受檢測(cè)者的權(quán)益。

[1] BorryP,Howard HC,Sénécal K,et al. Health-related direct-to-consumer genetic testing: a review of companies’ policies with regard to genetic testing in minors[J]. Fam Cancer, 2010,9(1):51-59.

[2] European Academies Science Advisory Council.Direct-to-consumer genetic testing for health-related purposes in the European Union[R]. EASAC Policy Report, 2012.

[3] Haeusermann T , Greshake B, Blasimme A, et al. Open sharing of genomic data: Who does it and why?[J].PLoS One, 2017,12(5):e0177158.

[4] Clarke AJ.Managing the ethical challenges of next generation sequencing in genomic medicine[J].Br Med Bull, 2014,111(1):17-30.

[5] Green RC,Berg JS,Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing Genet Med[J].2013(7):565-574.

[6] Rehder CW, David KL, Hirsch B, et al. American College of Medical Genetics and Genomics: standards and guidelines for documenting suspected consanguinity as an incidental finding of genomic testing[J].Genetics in Medicine,2013(15):150-152.

[7] Van Ness B.Genomic research and incidental findings[J].J Law Med Ethics,2008,36(2):292-297, 212.

[8] Wolf SM, Crock BN, Van Ness B, et al. Managing incidental findings and research results in genomic research involving biobanks and archived datasets[J].Genet Med,2012,14:361-384.

[9] Wilfond BS, Fernandez CV,Green RC. Disclosing Secondary Findings from Pediatric Sequencing to Families: Considering the “Benefit to Families”[J].J Law MedEthics,2015,43 (3):552-558.

[10] Simon CM, Williams JK, Shinkunas L, et al. Informed consent and genomic incidental findings: IRB chair perspectives[J]. J Empir Res Hum Res Ethics,2011,6:53-67.

[11] Botkin JR, Belmont JW, Berg JS, et al. Points to consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testing in children and adolescents[J]. Am J Hum Genet,2015, 97:6-21.

[12] Feldman EA.The Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA): public policy and medical practice in the age of personalized medicine[J].J Gen Intern Med, 2012,7(6):743-746.

[13] Shehata J, Kooijman E, Ianuale C.Ethical implications and legislative control of direct-to-consumer genetic testing in Europe[J].IJPH,2012, 9:12-14.

[14] Rafiq M, Ianuale C, Ricciardi W, et al. Direct-to-consumer genetic testing: a systematic review of european guidelines, recommendations, and position statements[J].Genet Test Mol Biomarkers, 2015,19(10):535-547.