曲美他嗪對(duì)心肌缺血大鼠運(yùn)動(dòng)耐量的影響研究

張奕

[摘要] 目的 探究曲美他嗪對(duì)心肌缺血大鼠運(yùn)動(dòng)耐量的影響。方法 研究時(shí)間為2017年6—8月，將冠脈結(jié)扎術(shù)后4周的30只SD大鼠隨機(jī)分為模型組、小劑量曲美他嗪[20 mg/（kg·d）]組、大劑量曲美他嗪[40 mg/（kg·d）組，另設(shè)假手術(shù)組10只。灌胃給藥4周，對(duì)比4組大鼠在治療前、治療2周、治療4周時(shí)的運(yùn)動(dòng)耐量。結(jié)果 治療前、治療2周、治療4周時(shí)模型組大鼠運(yùn)動(dòng)耐量為（226.4±27.3）、（231.9±29.6）、（228.5±19.4）m，小劑量組為（221.7±25.9）、（257.8±26.4）、（304.1±35.8）m，大劑量組為（224.8±23.6）、（262.5±29.8）、（305.6±38.1）m，假手術(shù)組為（391.8±41.6）、（422.7±39.8）、（463.5±58.2）m，治療前假手術(shù)組大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量顯著高于其他3組（P<0.05），模型組、小劑量組、大劑量組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4周時(shí)假手術(shù)組大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量仍顯著高于其他3組（P<0.05），小劑量組、大劑量組大鼠運(yùn)動(dòng)耐量顯著改善，且高于模型組（P<0.05），但小劑量組和大劑量組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 曲美他嗪能夠有效提高心肌缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量，但不同劑量對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)耐量的影響并無明顯差異。

[關(guān)鍵詞] 心肌缺血；曲美他嗪；運(yùn)動(dòng)耐量；劑量

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）11（b）-0019-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the effect of trimetazidine on exercise tolerance in rats with myocardial ischemia. Methods 30 SD rats from June to August 2017 with coronary ligation after 4 weeks were randomly divided into the model group， low dose trimetazidine group[20 mg/（kg·d）]， high dose trimetazidine group [40 mg/（kg·d）]， another 10 of sham operation group. After intragastric administration for 4 weeks， the exercise tolerance of rats in the 4 groups was compared before the treatment and 2 weeks after treatment and 4 weeks after treatment. Results The exercise tolerance before treatment， 2 weeks and 4 weeks after treatment was （226.4±27.3）， （231.9±29.6）， （228.5±19.4）m， small dose group of （221.7±25.9）， （257.8±26.4）， 304.1±35.8）m， high dose group of （224.8±23.6）， （262.5±29.8）， （305.6±38.1）m； the sham operation group of （391.8±41.6）， （422.7±39.8）， （463.5±58.2）m， the exercise tolerance in the sham operation group before treatment was significantly higher than that of the other three groups（P<0.05）， no significant difference existed among model group， low dose group， high dose group （P>0.05）； for 2 weeks and 4 weeks， the exercise tolerance in the sham operation group was significantly higher than the other three groups （P<0.05）； the exercise tolerance in the low dose group and high dose group were significantly improved， and higher than the model group （P<0.05）， but no significant differences between low dose group and high dose group （P>0.05）. Conclusion Trimetazidine can improve the exercise tolerance of rats with myocardial ischemia， but there is no significant difference in the effect of different doses on exercise tolerance in rats.

[Key words] Myocardial ischemia； Trimetazidine； Exercise tolerance； Dose

缺血性心臟病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生的重要原因[1]，隨著近年來社會(huì)老齡化的加劇，心肌缺血人群比例明顯增高。曲美他嗪是臨床應(yīng)用較多的一類心肌細(xì)胞代謝調(diào)控藥，已有研究證實(shí)曲美他嗪能夠提高心肌做功效率，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)[2]，也有研究證實(shí)曲美他嗪能夠一定程度上改善心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量[3]。為了進(jìn)一步了解曲美他嗪對(duì)機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐量的影響，該文以心肌梗死模型大鼠為對(duì)象進(jìn)行了研究，研究時(shí)間為2017年6—8月，研究對(duì)象為40只SD大鼠，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

清潔級(jí)雄性SD大鼠，體質(zhì)量160～180 g，購自上海禹堃實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，[許可證號(hào)SCXK（滬）2016-0003]，飼養(yǎng)于福建醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。飼養(yǎng)1周后建立模型。飼養(yǎng)條件：5只1籠，恒溫（22±2）℃，恒濕（55±5）%，自然光照，24 h自由取食飲水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行，所有大鼠研究均得到福建醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究委員會(huì)的審核和認(rèn)可。曲美他嗪由施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字： H20055465）。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組 將36只大鼠隨機(jī)分為模型組、小劑量組、大劑量組和假手術(shù)組各9只，模型組、小劑量組、大劑量組采用左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎制作心肌梗死模型，小劑量組及大劑量組大鼠在術(shù)后4周給予曲美他嗪（國藥準(zhǔn)字：H20066534）20 mg/（kg·d）、40 mg/（kg·d）溶于2 mL生理鹽水灌胃，模型組則給予等容積生理鹽水灌胃，均連續(xù)用藥4周，假手術(shù)組僅做左冠狀動(dòng)脈前降支穿線但不結(jié)扎，術(shù)后4周給予等容積生理鹽水灌胃，連續(xù)4周。

1.2.2 模型制備 采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支造成心肌梗死。大鼠經(jīng)3%戊巴比妥（國藥準(zhǔn)字：H31021725）35 mg/kg腹腔注射麻醉，氣管插管并與江灣I型小動(dòng)物呼吸機(jī)相接，人工通氣。左側(cè)第五肋間開胸，剪開心包膜暴露心臟，在左心耳與肺動(dòng)脈圓錐之間、左冠狀動(dòng)脈前降支起始處用6-0號(hào)手術(shù)線縫扎，逐層關(guān)胸，負(fù)壓抽吸胸腔內(nèi)積液和氣體。待動(dòng)物自主呼吸恢復(fù)后，拔除氣管插管，單籠飼養(yǎng)7 d。假手術(shù)組僅在左前降支穿線但不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈，其余步驟相同。

1.2.3 運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定 在治療前、治療2周、治療4周時(shí)測(cè)定各組大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量，每次測(cè)定前2 d將大鼠放入跑臺(tái)以10 m/min運(yùn)動(dòng)10 min，1次/d，以適應(yīng)跑臺(tái)。測(cè)試時(shí)，跑臺(tái)速度從5 m/min開始，每3 min增加3 m/min，直至29 m/min，維持此速度直至動(dòng)物出現(xiàn)力竭，記錄最大運(yùn)動(dòng)距離，以此反映動(dòng)物運(yùn)動(dòng)耐量變化。力竭的判斷標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物從跑臺(tái)履帶上落到跑臺(tái)后部，電擊和木棒驅(qū)趕無效，動(dòng)物身體蜷縮、背部弓起，呼吸急促等，頑固拒跑。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將數(shù)據(jù)錄入SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間對(duì)比用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前假手術(shù)組大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量顯著高于其他3組（P<0.05），模型組、小劑量組、大劑量組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2、4周時(shí)假手術(shù)組大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量仍顯著高于其他3組（P<0.05），小劑量組、大劑量組大鼠運(yùn)動(dòng)耐量顯著改善，且高于模型組（P<0.05），但小劑量組和大劑量組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

3 討論

隨著社會(huì)老齡化的加劇，冠心病引起的心肌缺血已經(jīng)成為了影響人類健康的重要問題。相關(guān)研究表明[4]，有氧運(yùn)動(dòng)是心臟康復(fù)及功能改善的基礎(chǔ)，而心肌缺血會(huì)影響患者的運(yùn)動(dòng)耐量，運(yùn)動(dòng)量的降低是導(dǎo)致心功能降低、心肌肥厚的重要原因。因此在心肌缺血的治療上，改善心肌供血的同時(shí)，有效提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量也是改善預(yù)后的重要條件[5]。曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物，是一種臨床應(yīng)用較多的心肌細(xì)胞代謝調(diào)控藥，能夠作用于心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體，阻斷游離脂肪酸的β-氧化，使心肌能量代謝優(yōu)選底物由脂肪酸變?yōu)槠咸烟?，從而提高心肌做功效率[6-7]。此外Lee等人[8]的研究認(rèn)為曲美他嗪還能夠利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP并增加磷脂的合成，從而增加心肌收縮力，從而保護(hù)心臟收縮和舒張功能并減輕由氧自由基造成的細(xì)胞溶解和膜損傷，減輕慢性氧耗竭造成的線粒體功能和代謝損害，使缺血心肌能量代謝達(dá)到最佳狀態(tài)。

在該次研究中，觀察了不同劑量曲美他嗪對(duì)心肌缺血大鼠運(yùn)動(dòng)耐量的影響。研究顯示，心肌梗死模型制作成功后大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量明顯降低，且在未獲得治療的情況下，大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量并無明顯改善。而應(yīng)用曲美他嗪治療后，無論何種劑量，大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量均明顯上升?？紤]原因可能是由于在曲美他嗪的作用下心肌能量代謝從脂肪酸代謝轉(zhuǎn)為了葡萄糖氧化，在氧耗相同的情況下機(jī)體能力輸出量增加，氧自由基的形成也被抑制，從而更好的保護(hù)了心肌細(xì)胞[9]，而長期應(yīng)用曲美他嗪使機(jī)體逐漸適應(yīng)該模式，提高了心肌代謝效率。近年來有研究顯示曲美他嗪在改善冠心病患者心功能的同時(shí)，對(duì)伴有下肢動(dòng)脈疾病的患者運(yùn)動(dòng)耐量有更明顯的改善效果[10]，因此考慮曲美他嗪可能在對(duì)心肌細(xì)胞作用的同時(shí)，也改善了四肢骨骼肌的能量供給及代謝方式，但該次研究條件有限，尚未對(duì)此進(jìn)行觀察評(píng)價(jià)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，曲美他嗪能夠有效提高心肌缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量，但不同劑量對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)耐量的影響并無明顯差異。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barretti DL， Magalhaes Fde C， Fernandes T， et al. Effects of aerobic exercise training on cardiac renin-angiotensin system in an obese zucker rat strain[J]. PLoS One， 2012，7（10）：e46114.

[2] Pan YX， Dang N， Huang XZ. Correlation between exercise lowering blood pressure and arterial baroreflex sensitivity in spontaneously hypertension rats[J]. Chin J Cardiovasc Rehab Med， 2014， 23（4）：364-369.endprint

[3] 衣紹蕊，孫經(jīng)武，張明哲，等.曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（20）：2321-2324.

[4] Rossoni LV， Oliveira RA， Caffaro RR， et al. Cardiac benefits of exercise training in aging spontaneously hypertensive rats[J]. J Hypertens， 2011， 29（12）：2349-2358.

[5] Jia LL， Kang YM， Wang FX， et al. Exercise training attenuates hypertension and cardiac hypertrophy by modulating neurotransmitters and cytokines in hypothalamic paraventricular nucleus[J] . PLoS One，2014， 9（1）： e85481.

[6] Ghadieh AS， Saab B. Evidence for exercise training in the management of hypertension in adults[J]. Can Fam Physician，2015， 61（3）： 233-239.

[7] Fagard RH. Exercise therapy in hypertensive cardiovascular disease[J]. Prog Cardiovasc Dis， 2011， 53（6）：404-411.

[8] Lee DC， Pate RR， Lavie CJ， et al. Leisure-time running reduces all-cause and cardiovascular mortality risk[J]. JACC， 2014， 64（5）：472-481.

[9] Levine AB， Punihaole D， Levine TB. Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications[J].Cardiology，2012，122（ 1）：55-68.

[10] Kantor PF， Lucien A， Kozak R， et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3ketoacyl coenzyme A thiolase [J]. Circ Res，2000，86（5）：580-588.

（收稿日期：2017-09-15）endprint