陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)狀分析

張娟利，劉美佑，樊婷婷，張迪，周軍紅，王婧雯，文愛(ài)東*（.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，西安 7003；.陜西省藥品技術(shù)審核查驗(yàn)中心，西安 70065）

藥物臨床試驗(yàn)作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，不僅是藥物上市的必經(jīng)之路，更是把好藥品質(zhì)量安全的第一關(guān)[1]。為了更好地滿足藥物研發(fā)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的需求，2019年11月國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）聯(lián)合發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》，明確規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資質(zhì)認(rèn)定改為備案管理，自2019年12月1日正式實(shí)施[2]。這并非放松了對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管力度，而是將管理理念從以往的“嚴(yán)進(jìn)寬出”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤皩掃M(jìn)嚴(yán)出”模式，監(jiān)管重點(diǎn)從事前監(jiān)管轉(zhuǎn)變?yōu)槭轮小⑹潞蟊O(jiān)管。備案制的實(shí)施雖然極大地簡(jiǎn)化了藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)、審批流程，緩解了以往藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量嚴(yán)重不足的突出矛盾，但同時(shí)也帶來(lái)可能影響藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的潛在風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。因此，如何有效防范這些風(fēng)險(xiǎn)將成為新的議題。

陜西省作為西北地區(qū)藥物臨床試驗(yàn)資源大省，積極響應(yīng)國(guó)家“備案制”號(hào)召，出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)政策，致力于推動(dòng)我省藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展。本文通過(guò)查詢NMPA網(wǎng)站，以及藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，收集藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的發(fā)展歷程、資格認(rèn)定、專業(yè)認(rèn)定及參與開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)合最新出臺(tái)的藥品相關(guān)法律法規(guī)和工作實(shí)施的實(shí)際情況，本研究將對(duì)我省現(xiàn)階段藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在的問(wèn)題及在備案制實(shí)施后將要面臨的問(wèn)題進(jìn)行思考并提出相應(yīng)對(duì)策，以期推動(dòng)我省藥物臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)更快更好的發(fā)展。

1 材料

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（https：//www.nmpa.gov.cn/）；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)（https：//beian.cfdi.org.cn/CTMDS/apps/pub/drugPublic.jsp）；藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）。

2 方法

登錄NMPA和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)，分別收集備案制實(shí)施前后陜西省通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息，對(duì)陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格認(rèn)定時(shí)間、地區(qū)分布情況、認(rèn)定專業(yè)及主要研究者（Principal Investigator，PI）等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；通過(guò)登錄藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)收集陜西省各醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目注冊(cè)相關(guān)信息，對(duì)項(xiàng)目的藥物類型、試驗(yàn)分期及專業(yè)屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中2013年1月1日至2019年11月30日為備案制實(shí)施前周期，2019年12月1日至2023年7月10日為備案制實(shí)施后周期。比較陜西省在備案制實(shí)施前后機(jī)構(gòu)備案和承接項(xiàng)目的變化，分析現(xiàn)階段該省藥物臨床試驗(yàn)的改革成果及存在的問(wèn)題。

3 結(jié)果

3.1 陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的發(fā)展

自2004年《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定辦法（試行）》頒布以來(lái)，2005年陜西省首批通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、第二附屬醫(yī)院，2006年以來(lái)，陜西省腫瘤醫(yī)院、陜西省中醫(yī)醫(yī)院、西安市精神衛(wèi)生中心、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院等相繼完成藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定。由圖1可以看出，2019年以前，陜西省資格認(rèn)定的機(jī)構(gòu)數(shù)量呈穩(wěn)定上升的趨勢(shì)，至2019年底陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)增至20家。自2019年備案制實(shí)施以來(lái)，陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量迅速上升，至2023年7月已發(fā)展到42家，增幅為110.0%。

圖1 2005年以來(lái)陜西省每年藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定情況Fig 1 Annual qualification of drug clinical trial institutions in Shaanxi province since 2005

3.2 備案制后陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分布情況

截至2023年7月10日，陜西省共備案藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)42家，除備案制實(shí)施前通過(guò)資格認(rèn)定的20家機(jī)構(gòu)外，新增備案22家。除省疾病預(yù)防控制中心和西安寶石花長(zhǎng)慶醫(yī)院外，其余40家均為三級(jí)甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括三級(jí)甲等?？漆t(yī)院10家（如西北婦女兒童醫(yī)院、西安市精神衛(wèi)生中心、陜西省腫瘤醫(yī)院、西安市胸科醫(yī)院等）；三級(jí)甲等綜合醫(yī)院30家，其中包括中醫(yī)醫(yī)院5家（新增1家）。從地域分布來(lái)看，備案機(jī)構(gòu)主要集中在省會(huì)城市西安（30家），少部分分布于教育、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療等較完善的城市如咸陽(yáng)、漢中、寶雞、延安、安康，無(wú)機(jī)構(gòu)分布的4個(gè)地級(jí)市分別為銅川、渭南、榆林和商洛，機(jī)構(gòu)具體分布如圖2所示。由此可見(jiàn)，藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與經(jīng)濟(jì)、教育、醫(yī)療資源的分布等密切相關(guān)。

圖2 陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的分布Fig 2 Distribution of the number of registered institutions in Shaanxi province

3.3 陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案專業(yè)情況

截至2023年7月10日，陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案專業(yè)種類共158個(gè)，較備案制實(shí)施前（82個(gè)）新增76個(gè)，增幅92.68%。我省備案專業(yè)種類較為齊全，其中含西醫(yī)專業(yè)123個(gè)，占全部備案的77.85%，包括外科專業(yè)20個(gè)，內(nèi)科專業(yè)19個(gè)，口腔專業(yè)11個(gè)，醫(yī)學(xué)影像學(xué)和兒科專業(yè)各10個(gè)，疾病預(yù)防控制中心8個(gè)，傳染科和耳鼻咽喉科專業(yè)各7個(gè)，婦產(chǎn)科專業(yè)5個(gè)，皮膚科和精神科專業(yè)各4個(gè)、腫瘤科專業(yè)3個(gè)等；中醫(yī)相關(guān)專業(yè)35個(gè)，占全部備案專業(yè)的22.15%。備案專業(yè)種類數(shù)較多的有西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（46個(gè)）、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（38個(gè)）、空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（27個(gè)）、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（24個(gè)）、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（23個(gè)）等（見(jiàn)圖3）。如表1所示，備案數(shù)量較多的專業(yè)為神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、腫瘤科、消化內(nèi)科、血液內(nèi)科、婦科、腎病學(xué)和骨科等，與這些疾病發(fā)病率較高，相關(guān)藥物市場(chǎng)需求較大有關(guān)[6-8]。

表1 陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案專業(yè)(n＝158)Tab 1 Record-keeping specialties of drug clinical trial institutions in Shaanxi province (n＝158)

圖3 陜西省備案專業(yè)種類數(shù)量前 10的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)Fig 3 Number of professional types of top 10 drug clinical trial institutions in Shaanxi province

3.4 陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案主要研究者情況

根據(jù)2019年12月1日實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》要求，PI應(yīng)當(dāng)具有高級(jí)職稱并參加過(guò)3個(gè)以上藥物臨床試驗(yàn)。陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的PI共947人。其中，高級(jí)職稱597人，副高級(jí)職稱350人，分別占PI總?cè)藬?shù)的63.04%和36.96%。陜西省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案PI分布嚴(yán)重不均，集中分布于醫(yī)療水平較高的醫(yī)院，其中西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院備案PI人數(shù)高達(dá)132人，占備案PI總?cè)藬?shù)的13.94%；空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院分別備案PI人數(shù)為104人和74人，分別占備案總?cè)藬?shù)的10.98%和7.81%。由圖4可知，備案PI數(shù)量排名靠前的機(jī)構(gòu)為資格認(rèn)定的機(jī)構(gòu)且大部分也是陜西省開(kāi)展臨床試驗(yàn)較早的醫(yī)療機(jī)構(gòu)[9]。

圖4 陜西省備案PI數(shù)量前10的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)Fig 4 Number of principal investigators of top 10 drug clinical trial institutions in Shaanxi province

3.5 承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況

截至2023年7月10日，陜西省臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目2173項(xiàng)，登記日期為備案制實(shí)施后的項(xiàng)目為1263項(xiàng)。從試驗(yàn)狀態(tài)來(lái)看，已完成641項(xiàng)，進(jìn)行中1427項(xiàng)，主動(dòng)暫?；蚪K止105項(xiàng)。從藥品分類來(lái)看，化學(xué)藥物1226項(xiàng)，中藥/天然藥物130項(xiàng)，生物制品817項(xiàng)。從試驗(yàn)分期來(lái)看，Ⅰ期124項(xiàng)，Ⅰ/Ⅱ期81項(xiàng)，Ⅱ期541項(xiàng)，Ⅱ/Ⅲ期53項(xiàng)，Ⅲ期1183項(xiàng)，Ⅳ期113項(xiàng)，生物等效性44項(xiàng)，其他類34項(xiàng)。其中，承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較多的科室為呼吸科、血液內(nèi)科、腫瘤科、消化內(nèi)科、消化外科、心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、皮膚科、內(nèi)分泌科等，承接項(xiàng)目較多的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（796項(xiàng)）、空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（449項(xiàng)）、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（432項(xiàng)）、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（212項(xiàng)）、延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院（159項(xiàng)）、陜西省人民醫(yī)院（142項(xiàng)）等。這與這幾家藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)，也與我省衛(wèi)生資源配置現(xiàn)狀有關(guān)。

3.6 監(jiān)督檢查情況

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)省內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查，包括備案后的首次監(jiān)督檢查、日常監(jiān)督檢查、有因檢查，并負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)問(wèn)題的整改情況進(jìn)行跟蹤檢查[10-11]。備案制實(shí)施至2023年7月10日，陜西省34家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)累計(jì)共接收66次監(jiān)督檢查，包括注冊(cè)核查12次（均未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題）、新機(jī)構(gòu)首次檢查18次、新增專業(yè)首次檢查20次，日常監(jiān)督檢查16次。其中，新機(jī)構(gòu)首次檢查結(jié)果為“通過(guò)”的機(jī)構(gòu)數(shù)量有1家，即咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院；結(jié)果為“部分專業(yè)進(jìn)行整改，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查合格后再承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目”的有2家；結(jié)果為“基本符合規(guī)定，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題已提交整改報(bào)告”的機(jī)構(gòu)數(shù)量有14家；結(jié)果為“整改后通過(guò)”的有1家。新增專業(yè)首次檢查結(jié)果為“基本符合備案要求，或已提交整改報(bào)告”的機(jī)構(gòu)有16家；結(jié)果為“基本符合備案要求，經(jīng)省局現(xiàn)場(chǎng)檢查合格后再承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目”的有2家；結(jié)果為“部分專業(yè)整改后再查”的有2家。日常監(jiān)督檢查結(jié)果為“基本符合GCP要求，通過(guò)”的有12家，“整改后通過(guò)”的有4家。

4 討論

備案制實(shí)施后，陜西省積極響應(yīng)政策號(hào)召，出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)政策，促使越來(lái)越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研究人員加入到臨床試驗(yàn)的隊(duì)伍中來(lái)。截至2023年7月10日，我省備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量已增至42家，增幅為110.0%；備案專業(yè)種類158個(gè)，增幅為92.68%；承接藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目由910項(xiàng)增至2173項(xiàng)，增幅為138.79%；累計(jì)接受各類監(jiān)督檢查66次，直接通過(guò)率為60.61%。總之，備案制的實(shí)施有力推動(dòng)了我省臨床試驗(yàn)的發(fā)展，有效緩解了我省臨床試驗(yàn)資源緊缺的局面，但同時(shí)也為我省臨床試驗(yàn)監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)和諸多風(fēng)險(xiǎn)因素。

省內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)地區(qū)分布不均衡：陜西省內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)大都集中在經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平較為發(fā)達(dá)的城市，其中西安和咸陽(yáng)機(jī)構(gòu)數(shù)量占比83.0%，其他地級(jí)市多數(shù)在1～2家，部分地級(jí)市甚至尚無(wú)一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備藥物臨床試驗(yàn)資格。這種發(fā)展及分布極不均衡，在一定程度上反映了各地醫(yī)療資源優(yōu)勢(shì)未得到充分發(fā)揮。究其原因，與部分地級(jí)市經(jīng)濟(jì)不夠發(fā)達(dá)、臨床試驗(yàn)認(rèn)知程度低以及政府支持力度弱有關(guān)。建議我省在資源分配的過(guò)程中給予欠發(fā)達(dá)地級(jí)市政策上的傾斜，加大對(duì)資金和技術(shù)等方面的支持，引導(dǎo)和幫扶具有二級(jí)甲等以上資質(zhì)的機(jī)構(gòu)也投入到藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建設(shè)中來(lái)，使我省醫(yī)療資源配置更為合理。

臨床試驗(yàn)研究人員能力水平參差不齊：由于我省新增備案的機(jī)構(gòu)處于新生和成長(zhǎng)階段，大多數(shù)機(jī)構(gòu)及專業(yè)組存在承接項(xiàng)目數(shù)量少、運(yùn)行時(shí)間短等情況，隨之造成研究人員經(jīng)驗(yàn)不足、缺乏團(tuán)隊(duì)合作和風(fēng)險(xiǎn)把控能力等諸多問(wèn)題。因此，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)從不同層面加大研究人員培訓(xùn)力度，除開(kāi)展基本的GCP培訓(xùn)外，所有研究者還需定期對(duì)國(guó)家最新法律法規(guī)及相關(guān)政策等開(kāi)展日常培訓(xùn)，讓他們?cè)谫|(zhì)量保證、流程把控、試驗(yàn)條件支撐、項(xiàng)目設(shè)計(jì)實(shí)施和研究能力培訓(xùn)等方面充分發(fā)揮作用。其次，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)注重人才引進(jìn)，解決他們的職稱、編制以及待遇問(wèn)題，積極推動(dòng)和落實(shí)相關(guān)激勵(lì)措施，調(diào)動(dòng)研究人員的工作積極性。

省內(nèi)Ⅰ期臨床研究平臺(tái)相對(duì)匱乏：Ⅰ期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有別于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，需要獨(dú)立的區(qū)域、設(shè)施設(shè)備、人員等，這就需要投入大量的資金、人力、物力[12]。目前，陜西省能開(kāi)展Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)僅有7家，占備案總機(jī)構(gòu)16.67%。Ⅰ期藥物臨床平臺(tái)仍然較為匱乏，提示省內(nèi)豐富的優(yōu)勢(shì)醫(yī)療資源未得到充分利用，需要政府和醫(yī)療機(jī)構(gòu)給予充足的資金支持和政策傾斜，加快省內(nèi)Ⅰ期臨床試驗(yàn)平臺(tái)的搭建。若醫(yī)療機(jī)構(gòu)自籌資金建設(shè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室存在較大困難，也可與醫(yī)藥企業(yè)、合同研發(fā)服務(wù)（CRO）公司等聯(lián)合投資，由機(jī)構(gòu)提供平臺(tái)、管理等服務(wù)，這種新形式的合作模式可集中企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)Ⅰ期臨床研究平臺(tái)的建設(shè)。

總之，機(jī)構(gòu)備案制的實(shí)施，既為臨床試驗(yàn)的發(fā)展帶來(lái)了機(jī)遇，同時(shí)也提出了新的挑戰(zhàn)。備案制的落地還需配套政策的保駕護(hù)航，需要來(lái)自多方的支持和配合。包括陜西省藥品監(jiān)督管理局作為全省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管部門，除了日常監(jiān)督檢查工作，還應(yīng)充分挖掘省內(nèi)臨床試驗(yàn)資源，加強(qiáng)全省的新機(jī)構(gòu)建設(shè)，使優(yōu)質(zhì)臨床試驗(yàn)資源最大化共享。其次，還應(yīng)做好臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)的培育與引導(dǎo)工作，增強(qiáng)過(guò)程質(zhì)控、出臺(tái)針對(duì)臨床試驗(yàn)平臺(tái)和人才的鼓勵(lì)措施，切實(shí)提高全省臨床試驗(yàn)的規(guī)范化水平。