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    鹽酸洛美利嗪的合成及精制

    2018-01-24 11:00:20魏東法
    關(guān)鍵詞:利嗪哌嗪苯基

    魏東法 王 飛

    隨著世界的不斷發(fā)展,人們面臨的壓力也越來(lái)越大,人群中偏頭痛的發(fā)生率不斷增加[1]。有報(bào)道[2]說(shuō)偏頭痛依然是當(dāng)前的一種常見(jiàn)疾病,發(fā)病人數(shù)約占世界人口總數(shù)的10%左右。因此,現(xiàn)在醫(yī)藥界急需一種安全、療效好的治療偏頭痛的藥物。鹽酸洛美利嗪,化學(xué)名為1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽,是由日本鐘紡株式會(huì)社和法瑪西亞-普強(qiáng)公司共同開(kāi)發(fā)研制的,于1999年8月首次在日本上市,商品名為T(mén)erranas。鹽酸洛美利嗪作為為一種新型的鈣通道阻斷劑,能夠選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管,抑制神經(jīng)原炎癥,并對(duì)缺血缺氧性腦機(jī)能障礙有神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)偏頭痛[3]有較好效果且不良反應(yīng)較小。

    現(xiàn)在合成鹽酸洛美利嗪的方法是以雙(4-氟苯基)甲基酮為原料,用還原劑得到雙(4-氟苯基)甲醇,再進(jìn)行氯代或溴代[4,5],如使用氯化亞砜、三氯化磷、濃鹽酸等,然后和哌嗪反應(yīng)得到中間體1-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪與2,3,4-三甲氧基苯甲醛經(jīng)Leuckart-Wallach反應(yīng)或與2,3,4-三甲氧基苯氯(溴)甲烷反應(yīng)得洛美利嗪[6~8],然后成鹽得到洛美利嗪。該路線(xiàn)后處理繁瑣,且不利于環(huán)境保護(hù);收率較低,無(wú)法滿(mǎn)足工業(yè)生產(chǎn)。

    本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)[9~11]對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,直接以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和1-[雙(4-氟苯基)甲基]哌嗪為起始物料,減少反應(yīng)步驟,有利于環(huán)境保護(hù);并優(yōu)化反應(yīng)溫度、析晶溶劑,節(jié)約成本,增加產(chǎn)品純度,并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行精制,使其滿(mǎn)足藥用。反應(yīng)方程式見(jiàn)圖1。

    圖1 合成路線(xiàn)

    1.儀器

    熔點(diǎn)用X-4數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)經(jīng)校正;1H-NMR用Bruker-Avance-500核磁共振儀,MS用6000 LCMS質(zhì)譜儀測(cè)定;元素分析用Thermo型元素分析儀測(cè)定。純度用agilent的HPLC。

    2. 1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二鹽酸鹽

    將40g2,3,4-三甲氧基苯甲醛和50g4,4-二氟苯甲基哌嗪加入至500ml反應(yīng)瓶中。開(kāi)啟攪拌,升溫至90~100℃,攪拌30分鐘,控溫90~100℃緩慢加入甲酸10g,15~20分鐘加完,繼續(xù)控溫90~100℃攪拌1.5小時(shí)。降溫至15~25℃,加入鹽酸乙醇溶液(將38g鹽酸倒入252g無(wú)水乙醇,攪拌均勻),攪拌1小時(shí)??販?5~25℃,加入甲基叔丁基醚74g,攪拌析晶4小時(shí)。過(guò)濾,得濕品。將濕品放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中,控溫60~70℃,干燥4小時(shí),得淡黃色粉末狀固體。收率73.5%,mp205~207℃(文獻(xiàn)[9]mp204~207℃,收率56.9%)。HNMR(500MHz,DMSO):δ13.12(s,2H,HCl),7.65(s,4H,Ar-H),7.33(d,1H,Ar-H),7.09(t,4H,Ar-H),6.64(d,1H,Ar-H),5.22(s,1H,CH),4.41(s,2H,CH2),4.06(s,3H,CH3),3.92(s,3H,CH3),3.78(s,3H,CH3),3.49~3.46(m,4H,CH2),1.97(s,4H,CH2);MS(m/z):469,267,203;C,59.85;H,5.87;N,5.21。Found:C,59.81;H,5.89;N5.20。

    3. 1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2,3,4-三甲氧基)哌嗪二鹽酸鹽精制

    投料脫色:將400g無(wú)水乙醇和50g鹽酸洛美利嗪粗品加入1L反應(yīng)瓶中。開(kāi)啟攪拌,升溫至70~80℃,加入2g藥用炭,控溫70~80℃,脫色1小時(shí),過(guò)濾。濾液濃縮至100g左右,加入74g甲基叔丁基醚,室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)。過(guò)濾,得濕品。將濕品和200g乙腈直接加入500ml反應(yīng)瓶中,開(kāi)啟攪拌,回流狀態(tài)下打漿5小時(shí),慢慢降至室溫,過(guò)濾,得濕品。將濕品置于真空干燥箱中(設(shè)定溫度65.0℃),真空度-(≥0.08MPa)干燥4小時(shí),得白色鱗片狀鹽酸洛美利嗪。HPLC純度,粗品98.93%,精制后99.59%。

    1 鄭紅云.治療偏頭痛的新藥Eletriptan[J].藥學(xué)進(jìn)展,1999,23(5):310.

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