桂枝湯化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

袁海建+李衛(wèi)+金建明+陳靖靖+姜俊+王卉+賈曉斌+封亮

[摘要] 桂枝湯是臨床常用的中藥復(fù)方之一，具有解肌發(fā)表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的功效；傳統(tǒng)用于治療發(fā)熱頭痛、汗出惡風(fēng)等外感風(fēng)寒表虛癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯的化學(xué)成分主要包括苯丙烯類(lèi)、單萜類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、黃酮類(lèi)及三萜皂苷類(lèi)等。相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，桂枝湯對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的汗腺分泌、體溫、免疫功能、胃腸蠕動(dòng)及血壓有雙向調(diào)節(jié)作用，還可發(fā)揮抗炎、抗菌、抗病毒、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)痛、降血糖及保護(hù)心血管等藥理作用。臨床上多進(jìn)行加減化裁，用以治療內(nèi)、外、婦、兒等科的諸多疾病，其治療范圍涉及循環(huán)、免疫、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。該文主要從化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制與臨床應(yīng)用三方面綜述桂枝湯的最新研究進(jìn)展，為桂枝湯的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)利用提供參考。

[關(guān)鍵詞] 桂枝湯； 化學(xué)成分； 藥理作用機(jī)制； 臨床應(yīng)用

[Abstract] Guizhi Decoction was one of the most commonly used traditional Chinese Medicine which possesses the effects of "jie-ji-fa-biao， regulating Ying and Wei". It was mainly used to treat mind-cold due to exogenous evils such as fever， headache， sweating， hate the wind， et al. Modern studies indicated that the chemical constituents of Guizhi decoction mainly include phenylpropanoid， monoterpenes， organic acids， flavonoids， triterpenoid saponins and so on. Pharmacological experimental studies had shown that Guizhi decoction could play a big role in dual-directional regulation on sweat gland， body temperature， immune function， gastrointestinal peristalsis， and blood pressure， and could also play the role of anti-inflammatory， antibacterial， antiviral， anti-allergic， analgesic， hypoglycemic， and cardiovascular protection. Many diseases such as internal， external， gynecological and pediatric diseases were treated in the clinical by using Guizhi decoction and its analogous formulae involving circulatory， immune， urinary， reproductive， endocrine， digestive， nervous and other systems. This article reviews the latest research progress of Guizhi decoction from three aspects： chemical constituents， pharmacological mechanism and clinical application. It will provide reference for further research and development of Guizhi decoction.

[Key words] Guizhi decoction； chemical constituents； pharmacological mechanism； clinical application

桂枝湯（Guizhi decoction）始載于《傷寒雜病論》，被后世醫(yī)家稱(chēng)為“群方之魁”。此方由桂枝、甘草等5味藥材組成，其中桂枝為君藥、白芍為臣藥、生姜大棗同用為佐藥、甘草兼具佐藥與使藥的作用。復(fù)方中各藥味組合有法、配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共達(dá)解肌發(fā)表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功[1]。歷代醫(yī)家運(yùn)用桂枝湯一般都進(jìn)行加減化裁，以治療發(fā)熱頭痛等外感風(fēng)寒表虛癥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)桂枝湯對(duì)汗腺分泌、體溫、免疫功能、胃腸蠕動(dòng)及血壓有雙向調(diào)節(jié)作用，還具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)痛、降血糖、保護(hù)心血管等作用?，F(xiàn)在臨床上桂枝湯被廣泛用于治療內(nèi)、外、婦、兒等科的諸多疾病，治療范圍涵蓋循環(huán)、免疫、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)[2]。

近年來(lái)，已有諸多學(xué)者對(duì)桂枝湯相關(guān)化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入研究，并取得相應(yīng)的進(jìn)展。本文在較系統(tǒng)整理國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、資料的基礎(chǔ)上綜述了桂枝湯化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的進(jìn)展情況，旨在為推進(jìn)桂枝湯的深入研究與臨床合理應(yīng)用，奠定基礎(chǔ)并提供相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支撐。

1 桂枝湯化學(xué)成分研究

有效成分是中藥復(fù)方發(fā)揮藥理藥效的“里”，明確桂枝湯化學(xué)成分對(duì)有效成分的發(fā)現(xiàn)及復(fù)方藥理作用機(jī)制的研究有重要意義。目前有關(guān)桂枝湯化學(xué)成分的研究多集中在桂皮酸、芍藥苷等成分的含量測(cè)定上[3-5]，而其他方面研究則相對(duì)較少。本文擬從桂枝湯組方藥材和全方兩方面進(jìn)行綜述，總結(jié)歸納桂枝湯中的相關(guān)化學(xué)成分。

1.1 單味藥材化學(xué)成分

1.1.1 桂枝 桂枝是樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl.的干燥嫩枝，主要含揮發(fā)油類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)成分[6]。揮發(fā)油類(lèi)成分包括桂皮醛（cinnamaldehyde）、桂皮醇（cinnamic alcohol）、甲氧基桂皮醛（methoxycinnamaldehyde）、苯甲醛（benzenepropanal）、3-羥基苯甲醛（3-hydroxy-ben-zaldehyde）、苯丙醛（phenylpropyl aldehyde）、桉葉素-對(duì)傘花烴（1，8-cineole-β-cymene）、原兒茶醛（protocatechuic aldehyde）、α-胡椒烯（α-copane）等[7-9]；另外，還有莰烯（camphene）、α-蒎烯（α-pinene）、β-蒎烯（β-pinene）、α-蓽澄茄油烯、依蘭烯等倍半萜烯類(lèi)組分及2-甲氧基-4-（2-丙烯基）-酚、1，2-苯二羧酸-雙（2-甲氧基乙基）酯等組分[8]。有機(jī)酸類(lèi)成分以桂皮酸（cinnamic acid）為主，另含少量的2-甲氧基桂皮酸（2-methoxycinnamic acid）、反式-鄰羥基桂皮酸[（E）-O-hydroxycinnamic acid]、4-羥基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid）、原兒茶酸（protocatechuic acid）、苯甲酸（benzoic acid）、對(duì)羥基苯甲酸（p-hydroxybenzoic acid）等成分[9-10]。除上述成分外，還從桂枝藥材的水提液中檢出香豆素（coumarin）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、硫酸鉀結(jié)晶、葡萄糖苷（glucoside）[11]及多聚體糖苷[7]等成分；從其乙醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部分中檢出香草醛（vanillin）、香草酸（vanillic acid）、丁香醛（syringaldehyde）等成分[12]。endprint

1.1.2 甘草 甘草是豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草G. inflata Bat.或光果甘草G. glabra L.的干燥根，主要含黃酮類(lèi)和三萜皂苷類(lèi)成分[13-14]，尚有多糖類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等少量的其他類(lèi)成分[2]。甘草約含300個(gè)黃酮類(lèi)成分及其衍生物，包括黃酮醇、雙氫黃酮等15個(gè)類(lèi)型[15]，常見(jiàn)成分有甘草素（liquiritigenin）、異甘草素（isoliquiritigenin）、甘草苷（liquiritin）、異甘草苷（isoliquiritin）、新甘草苷（neoliquiritin）、新異甘草苷（neoisoliquiritin）、異甘草素-4-β-葡萄糖-β-洋芫妥糖苷、甘草查耳酮A、B、D、E（licochalcone A、B、D、E）、刺甘草查耳酮（echinatin）、甘草黃酮（licoflavone）、芒柄花素（formononetin）、8-dimethylallyleriodictyol、sophoraflavanone B、gan cao ning R和6-dimethylallyleriodictyo等[15-17]。三萜皂苷類(lèi)成分約有60多個(gè)，包括脹果皂苷Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ（inflasaponin Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ）、黃甘草皂苷（glyeurysaponin）、3-O-[β-D-葡萄糖醛酸甲酯-（1→2）-β-D-葡萄糖醛酸]-24-羥基-甘草內(nèi)酯、甘草次酸甲酯、云南甘草皂苷元A、圓果皂苷元、烏拉內(nèi)酯、草次酸甲酯等[18]。甘草中還含齊墩果酸（oleanolic acid）、華良姜素（kumatakenin）、甘草香豆素（glycycoumarin）、薄荷醇（menthol）、β-萜品烯（β-terpinene）、咖啡酸二十二酯（docosylcaffeate）、紅花巖黃芪香豆雌酚E（hedysarimcoumestan E）、黃羽扇豆懷特酮（lupiwighteone）等其他類(lèi)成分[16-19]。

1.1.3 白芍 白芍是毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的去皮干燥根，主要含單萜及其苷類(lèi)、三萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)及揮發(fā)油類(lèi)成分[20]。單萜及其苷類(lèi)成分有芍藥苷（peoniflorin）、苯甲酰羥基芍藥苷（benzoyl hydroxy paeoniflorin）、芍藥苷元酮、氧化芍藥苷（oxypaeoniflorin）、羥基芍藥苷（hydroxy-paeoniflorin）、苯甲酰芍藥苷（benzoylpaeoniflorin）、沒(méi)食子?；炙庈?、白芍新苷和4-O-乙基芍藥苷、芍藥吉酮（paeoniflorig-enone）、6′-O-β-D-glucopyranosylalbiflorin等[20-21]。三萜類(lèi)成分包括白樺酸（betulinic acid）、23-羥基白樺酸、3β-hydroxy-11α，12α-epoxyolean-28-13β-olide、3β-hydroxy-11-oxo-olean-12-en-28-oic acid、11α，12α-epoxy-3β，23-dihydroxyolean-28，13β-olide、常春藤皂苷元、30-降常春藤皂苷元（30-norhederagenin）等[21-22]。黃酮類(lèi)成分有二氫芹菜素（dihydroapigenin）、kaempferol-3-O-β-D-glucoside和kaempferol-3，7-di-O-β-D-glucoside等[22-23]。另外，從白芍藥材的水提液中還檢出1，2，3，6-四-O-沒(méi)食子酰-β-D-葡萄糖、沒(méi)食子?；崽?、β-gentiobiosyl paeoniflorin、沒(méi)食子酰兒茶素、沒(méi)食子酸酯、丹皮酚、棕櫚酸、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丙酯、苯甲酰芍藥苷亞硫酸酯等多糖類(lèi)及揮發(fā)油類(lèi)成分[24-25]。

1.1.4 生姜 生姜為姜科植物姜Zngiber officinale Rose.的新鮮根莖，化學(xué)成分包括黃酮類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、姜辣素類(lèi)、二苯基庚烷類(lèi)及氨基酸類(lèi)物質(zhì)[26]。黃酮類(lèi)成分有雙氫黃酮（flavanone）、副姜油酮、6-姜醇（6-shogaol）、8-姜醇（8-shogaol）、10-姜醇（10-shogaol）、槲皮素（quercetin）、蕓香苷、兒茶素（catechin）、表兒茶素（epicatechin）、山柰酚（kaempferol）等[26-27]。揮發(fā)油類(lèi)成分有月桂烯（myrcene）、α-水芹烯（α-phellandrene）、1，8-桉葉素（1，8-cineole）、γ-松油烯（γ-terpinene）、檸檬醛（neral）、α-姜黃烯（α-curcumene）、α-姜烯（α-zingiberene）、鄰苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate）、橙花叔醇（nerolidol）、Tau-畢澄茄醇（Tau-cadinol）、τ-表-α-芹子烯（τ-epi-α-selinene）等[26-27]。依據(jù)姜辣素結(jié)構(gòu)中3-甲氧基4-羥基苯基官能團(tuán)連接脂肪鏈的性質(zhì)，可將姜辣素分為姜醇類(lèi)（gingerols）、姜烯酚類(lèi)（shogaols）、姜酮類(lèi)（zingerone）、姜二酮類(lèi)（gingerdiones）、姜二醇類(lèi)（gingerdiols），具體成分包括6-姜辣素（6-gingerol）、8-姜辣素（8-gingerol）、10-姜辣素（10-gingerol）、6-姜烯酚（6-shogaols）、6-姜酮酚（6-paradol）等[28-30]。文獻(xiàn)報(bào)道，生姜中的二苯基庚烷類(lèi)成分主要分為線(xiàn)性和環(huán)狀二苯基庚烷類(lèi)，約有13個(gè)線(xiàn)性二苯基庚烷類(lèi)成分和5個(gè)環(huán)狀二苯基庚烷類(lèi)成分，但未給出具體名稱(chēng)[28]。除上述成分外，生姜中還含蘇氨酸、絲氨酸等20多種氨基酸[27]。

1.1.5 大棗 大棗是鼠李科植物棗Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果實(shí)，含豐富的三萜類(lèi)、皂苷類(lèi)、生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)、甾體類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)成分及氨基酸[31]。三萜類(lèi)成分分為羽扇豆烷型、齊墩果烷型及Ceanothane型，具體成分為白樺脂酸、麥珠子酸、白樺脂酮酸、麥珠子酸-3-O-順/反式-對(duì)-香豆酰酯、麥珠子酸-2-O-反式-對(duì)-香豆酰酯、羽扇豆醇、齊墩果酮酸、馬里斯酸、馬里斯酸-3-O-順/反式-對(duì)-香豆酰酯、熊果酸、大棗新酸、2α-羥基齊墩果酸、ceanothenic acid、ursonic acid、epiceanothic acid等[31-32]。皂苷類(lèi)成分有棗樹(shù)皂苷（jujubasaponim）、酸棗仁皂苷（jujuboside）、大棗苷（ziziphin）、大棗皂苷Ⅰ～Ⅲ（zizyphus saponin Ⅰ～Ⅲ）和酸棗仁皂苷B（jujuboside B）等[33]。生物堿類(lèi)成分有光千金藤堿（stepharine）、N-去甲基荷葉堿（N-nornuciforine）、小檗堿（berberine）、無(wú)刺棗堿A（daechualkoloid A）、吡咯烷型生物堿等[31]。黃酮類(lèi)成分有藥黃素（swertisin）、棘苷（spinosin）、蘆?。╮utin）、6，8-二葡萄糖基-2（R）-柑橘素[6，8-di-C-glucosyl-2（R）-naringenin]及3種?；S酮苷（acylatedflavuone-C-glycoside Ⅰ～Ⅲ）等[34]。甾體類(lèi)成分主要有β-谷甾醇（β-sitosterol）、豆甾醇（stigmasterol）、3β，6β-豆甾烷-4-烯-3，6-二醇等[31]。有機(jī)酸類(lèi)成分以三萜酸為主，另有蘋(píng)果酸、酒石酸、兒茶酸、油酸（oleic acid）、棕櫚油酸（palmitoleic acid）、二十四烷酸（tetracosanoic acid）、烏蘇酮酸（ursonic acid）、美洲茶酸（ceanothic acid）等成分[31-32]。此外，大棗中還含（2S，3S，4R，8E）-2-[（2′R）-2′-羥基二十四烷酰胺]-8-十八烯-1，3，4-三醇等酰胺類(lèi)化合物[35]及天門(mén)冬氨酸、谷氨酸等10多種氨基酸[36]。endprint

1.2 全方化學(xué)成分

中藥組方后，藥材中的有效成分可能會(huì)因組方的原因而發(fā)生增減。目前有關(guān)桂枝湯此類(lèi)研究的文獻(xiàn)相對(duì)較少，已有的報(bào)道主要涉及桂枝湯有效部位A和全方的化學(xué)成分2個(gè)方面。

1.2.1 有效部位A 桂枝湯有效部位A是桂枝湯全方水提浸膏，用80%乙醇溶液沉淀多糖，可溶部分回收成膏，用10%HCl溶液調(diào)節(jié)pH至5～6，乙醚脫脂，酸水層用10%氨水溶液堿化調(diào)至8～9，經(jīng)氯仿反復(fù)萃取并脫水制得[37-39]，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體溫具有雙向調(diào)節(jié)作用。戴德舜等[38]利用HPLC-MS/MS聯(lián)用技術(shù)從桂枝湯有效部位A中檢測(cè)出23個(gè)成分，推測(cè)為月桂酸、北烏堿、苷類(lèi)、薯蕷皂苷元、樟醇、麥角酰胺、園瓣姜花素、甘草素、鱗葉甘草素C、高良姜素3，5，7-三甲醚、白楊素5，7-二甲醚、異戊烯二氫赤松素等成分。周碩等[40-41]還從桂枝湯有效部位A中鑒定出（3S，5S）-姜辣二醇、（3R，5S）-姜辣二醇、芒柄花素、香草醛等成分。此外，桂枝湯有效部位A中尚含有十余種苯丙烯類(lèi)成分，此類(lèi)成分基本結(jié)構(gòu)相同，共有母核見(jiàn)圖1。以桂皮酸類(lèi)等4類(lèi)成分為例，本類(lèi)成分約有33個(gè)[42]，結(jié)構(gòu)信息見(jiàn)表1。結(jié)合后文部分化合物（包括本類(lèi)化合物）個(gè)數(shù)的增減（也包括含量）推測(cè)，可能與相關(guān)成分母核相同而取代基不同，部分基團(tuán)可水解、轉(zhuǎn)化有關(guān)。

通過(guò)與單味藥材對(duì)比發(fā)現(xiàn)：從桂枝湯有效部位A鑒定（含推測(cè)）出的月桂酸、北烏堿、薯蕷皂苷元等成分在單味藥材成分研究中均未見(jiàn)報(bào)道，筆者謹(jǐn)慎的認(rèn)為月桂酸等成分可能是配伍后產(chǎn)生的新成分，但由于目前相關(guān)研究相對(duì)較少，還需通過(guò)藥材間不同方式配伍、藥材有效成分進(jìn)一步分離、鑒定等更深入研究加以驗(yàn)證。雖然4-羥基-3-甲氧基桂皮酸/醛、醋酸肉桂酯等苯丙烯類(lèi)化合物未在單味藥材成分研究中報(bào)道，但由于桂枝藥材存在大量桂皮酸、桂皮醛等的衍生物[7-9]，桂枝湯有效部位A中的苯丙烯類(lèi)成分是因提取方法不同而浸出有異、抑或是配伍后的新生成分，也有待相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。除此之外，單味藥材中原有的揮發(fā)油類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、甾體類(lèi)、單萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、葡萄糖類(lèi)及氨基酸類(lèi)成分則在配伍后成分?jǐn)?shù)量均有所減少。

1.2.2 全方 文獻(xiàn)報(bào)道，利用高分離度快速液相色譜-四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜和高分離度快速液相色譜-二極管陣列-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用的方法對(duì)桂枝湯水提液化學(xué)成分進(jìn)行分析研究，從中共檢測(cè)出187個(gè)成分，鑒定或推測(cè)出144個(gè)成分（其中有9個(gè)成分為潛在的新化合物），主要為有機(jī)酸類(lèi)、單萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、沒(méi)食子酰葡萄糖類(lèi)。其中幾乎所有的黃酮類(lèi)（如新西蘭牡荊苷-Ⅱ、佛來(lái)心苷、夏佛塔苷、四羥基甲氧基查爾酮等）與三萜皂苷類(lèi)（如烏拉爾甘草苷A、葡糖基異甘草苷、甘草皂苷類(lèi)或其異構(gòu)體等）化合物均來(lái)源于甘草；單萜類(lèi)（如6′-O-沒(méi)食子酰白芍苷、3′，6′-二-O-沒(méi)食子酰芍藥苷、芹菜素-6-C-[6″-（3-甲基戊二酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷]-8-C-α-L-吡喃鼠李糖苷及異麥芽糖芍藥苷或其異構(gòu)體等）化合物來(lái)源于芍藥；而檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、L-亮氨酸、腺苷、環(huán)磷酸腺苷/鳥(niǎo)苷、1，3，4，6-四-O-沒(méi)食子酰基-吡喃葡萄糖、1，2，3，4，6-五沒(méi)食子酰葡萄糖等成分在各單味藥材中均有發(fā)現(xiàn)[43]。另有文獻(xiàn)[44]指出，桂枝湯配伍在煎煮過(guò)程中生成新成分——去苯甲?；炙庈赵?。

現(xiàn)將組方藥材與桂枝湯復(fù)方（含桂枝湯有效部位A）分別檢出的相同主要化學(xué)成分分子信息總結(jié)，見(jiàn)表2。

通過(guò)與組方藥材對(duì)比還可發(fā)現(xiàn)：從桂枝湯復(fù)方中檢出的黃酮類(lèi)與三萜皂苷類(lèi)化合物（如四羥基甲氧基查爾酮、甘草皂苷A等，來(lái)源于甘草）、單萜類(lèi)化合物（如3′，6′-二-O-沒(méi)食子酰芍藥苷，來(lái)源于芍藥）、有機(jī)酸類(lèi)成分及沒(méi)食子酰葡萄糖類(lèi)成分（如檸檬酸、1，3，4，6-四-O-沒(méi)食子?；?吡喃葡萄糖等，來(lái)源于各藥味）以及去苯甲酰基芍藥苷元是藥材配伍后增加的成分；而單味藥材中原有的揮發(fā)油類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、甾體類(lèi)、單萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、葡萄糖類(lèi)成分及氨基酸則在配伍后成分總數(shù)減少。

2 桂枝湯藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展

對(duì)近年來(lái)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)整理分析后發(fā)現(xiàn)，桂枝湯對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的汗腺分泌、體溫、免疫功能、胃腸蠕動(dòng)及血壓有雙向調(diào)節(jié)作用。除此之外，桂枝湯及其有效成分還可發(fā)揮抗炎、抗菌、抗病毒、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)痛、降血糖、保護(hù)心血管等作用。

2.1 對(duì)汗腺分泌的作用

富杭育等[45]利用動(dòng)物后肢足拓部汗點(diǎn)著色實(shí)驗(yàn)，考察桂枝湯水提液對(duì)大鼠汗腺分泌的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明桂枝湯能增強(qiáng)正常大鼠的汗液分泌，具有促發(fā)汗作用；對(duì)汗腺分泌亢進(jìn)的大鼠有抑制作用，能使汗腺分泌受抑性流感病毒感染的大鼠汗腺分泌增加。對(duì)阿托品所致汗腺分泌抑制的大鼠有提高汗腺分泌作用；對(duì)安痛定誘發(fā)汗腺分泌亢進(jìn)的大鼠有抑制發(fā)汗作用。該研究認(rèn)為，桂枝湯對(duì)與調(diào)節(jié)汗腺分泌作用相關(guān)的中樞、外周和交感神經(jīng)節(jié)后膽堿受體均有作用，其調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)出多層次、多方面的特點(diǎn)。另外，通過(guò)對(duì)桂枝藥材與桂枝湯復(fù)方發(fā)汗作用比較發(fā)現(xiàn)，桂枝湯對(duì)大鼠汗腺分泌作用明顯低于桂枝[46]。

2.2 對(duì)體溫的作用

桂枝湯除《傷寒雜病論》記載的用于治療發(fā)熱，具有降低體溫的作用外，還可以用于升高體溫，具備對(duì)體溫的雙向調(diào)節(jié)作用[47]。文獻(xiàn)研究指出，桂枝湯及其有效部位A對(duì)大鼠體溫雙向調(diào)節(jié)的作用機(jī)制與其影響大鼠下丘腦與血漿中前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮合酶（NOS）、腺苷酸環(huán)化酶、磷酸二酯酶、環(huán)磷酸腺苷、神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺，多巴胺）、蛙皮素、精氨酸加壓素、神經(jīng)降壓素以及相關(guān)作用蛋白等的含量有關(guān)[48]。

2.3 對(duì)免疫功能的作用

曾俊芬等[49]的研究表明，桂枝湯的乙醇提取物和石油醚萃取物能顯著抑制T，B淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)引起的小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎有明顯的改善作用；還能使小鼠腸黏膜免疫系統(tǒng)中CD4+，CD8+，T淋巴細(xì)胞及SIgA數(shù)量顯著升高，增強(qiáng)小鼠腸道黏膜免疫功能，從而誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制[50]。此外，桂枝湯還能顯著提高感染流感病毒小鼠的血清溶血素、血清凝集素、淋巴細(xì)胞比率，使之恢復(fù)正常；對(duì)正常小鼠的循環(huán)抗體水平和T，B淋巴細(xì)胞比率無(wú)影響；但對(duì)偏亢或受抑的小鼠有調(diào)節(jié)作用[51]。endprint

2.4 對(duì)胃腸蠕動(dòng)的作用

文獻(xiàn)報(bào)道，桂枝湯水煎液對(duì)新斯的明引起的小鼠胃排空加快、腸推進(jìn)加速有抑制作用，可以拮抗阿托品引起的胃排空減慢、腸推進(jìn)減弱，對(duì)正常小鼠無(wú)明顯影響[52]。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，桂枝湯對(duì)胃腸蠕動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)作用與其影響血液、下丘腦、十二指腸和空腸中血管活性腸肽（VIP）、生長(zhǎng)抑素、胃泌素、胃動(dòng)素、P物質(zhì)的含量有關(guān)。桂枝湯能抑制新斯的明性胃腸功能亢進(jìn)大鼠的血液、下丘腦、十二指腸及空腸中VIP、生長(zhǎng)抑素含量的降低和胃泌素、胃動(dòng)素、P物質(zhì)的含量升高；而對(duì)阿托品性胃腸功能受抑大鼠的影響則與之相反，且對(duì)正常大鼠無(wú)明顯影響[53]。此外，桂枝湯有效部位B（制備工藝不明，下同）對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)還與下丘腦及胃腸局部組織中cAMP含量和蛋白激酶A，C的活性有關(guān)[54]。

2.5 對(duì)血壓的作用

秦彩玲等[55]的研究結(jié)果表明，桂枝湯有效部位A，E（制備工藝不明，下同）能明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，有效 部位B能顯著升高因復(fù)方降壓片致低血壓大鼠的血壓。另外，桂枝湯對(duì)高血壓伴高體溫的大鼠也有降低血壓和解熱的作用，其作用機(jī)制與VIP的含量有關(guān)[56]。桂枝湯降壓作用機(jī)制與其有效部位E中的相關(guān)化學(xué)物質(zhì)影響大鼠血管活性物質(zhì)——內(nèi)皮素（ET）、神經(jīng)降壓素（NT）等有關(guān)。進(jìn)一步研究表明，桂枝湯有效部位E能明顯使自發(fā)性高血壓大鼠下丘腦主動(dòng)脈中ET含量的升高，使下丘腦中NT含量的下降；桂枝湯全方則能使ET的含量升高[57]。目前缺乏桂枝湯對(duì)升壓作用機(jī)制的研究。

2.6 抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

桂枝湯中的桂皮醛、桂皮酸、香豆素、原兒茶酸、芍藥苷、甘草酸等均具備抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛作用[58]。桂枝湯具有防治佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用，可通過(guò)抑制關(guān)節(jié)液中IL-1β，TNF-α的活性、降低PGE2的含量，發(fā)揮抗炎作用[59]。相關(guān)研究表明，桂枝湯對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型鏈球菌、枯草桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等均有一定抑制作用；當(dāng)甘草的用藥劑量增加倍后效果最佳[60]，但未指明桂枝湯抗菌作用的具體機(jī)制。大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎鹬嵋簩?duì)呼吸道合胞病毒（RSV）、純皰疹病毒Ⅰ，Ⅱ型（HSV-Ⅰ，Ⅱ）等病毒有不同程度的抑制作用[61]。此研究雖未明確桂枝湯具體作用物質(zhì)和作用機(jī)制，但從桂枝-生姜藥對(duì)的超臨界CO2萃取物可直接滅活甲型H1N1流感病毒（主要成分為桂皮醛、6-姜酚等揮發(fā)油類(lèi)成分）的研究[62]得到啟發(fā)，推測(cè)桂枝湯抗病毒作用也可能與此類(lèi)物質(zhì)有關(guān)。在桂枝湯、桂枝加桂湯及桂枝加芍藥湯的藥理作用研究中發(fā)現(xiàn)，三方均有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，但桂枝湯的作用相對(duì)較弱。但該研究?jī)H指出桂枝湯發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用與其對(duì)小鼠因醋酸刺激腹腔所引起的扭體發(fā)生數(shù)有關(guān)[63]，其鎮(zhèn)靜作用機(jī)制還有待進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究。

2.7 降血糖

桂枝湯水煎液對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型有降糖作用，且當(dāng)煎煮時(shí)間達(dá)到240 min時(shí)，降糖作用效果最強(qiáng)[64]。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，桂枝湯發(fā)揮降糖作用的主要活性成分是桂皮醛[65]，至今未見(jiàn)有對(duì)桂枝湯其他活性成分降糖作用的報(bào)道，也未明晰其降糖作用的具體機(jī)制。除降糖作用外，桂枝湯對(duì)糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥也有一定的作用，如桂枝湯能通過(guò)提高迷走神經(jīng)功能、減輕自主神經(jīng)損傷，達(dá)到對(duì)糖尿病大鼠心臟自主神經(jīng)失調(diào)的調(diào)節(jié)作用[66]；也可以用于預(yù)防糖尿病大鼠心臟自主神經(jīng)損傷、減輕自主神經(jīng)重塑等[67]。

2.8 其他藥理作用機(jī)制

相關(guān)動(dòng)物模型研究表明，桂枝湯可以抑制高脂心肌缺血大鼠炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)心血管的作用[68]。桂枝湯能有效抑制和消除幽門(mén)螺旋菌（HP）和幽門(mén)彎曲菌（CP），對(duì)慢性胃炎和潰瘍病有防治作用；也可以降低乙酞膽堿（cAhE）、5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)、Na、Ka離子的濃度，提高痛閾值，達(dá)到解痙止痛作用[69]。此外，桂枝湯還可通過(guò)提高豚鼠體內(nèi)cAMP含量、降低cGMP含量，抑制炎癥介質(zhì)釋放，減輕變應(yīng)性鼻炎的癥狀，同時(shí)發(fā)揮抗過(guò)敏作用[70]。

3 桂枝湯臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

3.1 傳統(tǒng)臨床應(yīng)用

桂枝湯作為治療太陽(yáng)中風(fēng)、營(yíng)衛(wèi)不和的主要方劑，受到歷代醫(yī)家推崇。吳波等[71]統(tǒng)計(jì)了桂枝湯的397例臨床病癥，其中142例涉及桂枝湯常法辯證用于自汗、太陽(yáng)中風(fēng)、發(fā)熱、感冒、妊娠惡阻、產(chǎn)后發(fā)熱、經(jīng)期感冒、產(chǎn)后自汗、妊娠發(fā)熱的治療；另有255例涉及桂枝湯變法辯證用于癮疹、泄瀉、半神偏沮、不寐、痹癥等94種病癥的治療。

3.2 現(xiàn)代臨床應(yīng)用

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯現(xiàn)代臨床應(yīng)用范圍十分廣泛，對(duì)內(nèi)、外、婦、兒等多科的諸多疾病都有確切的療效，治療范圍涵蓋循環(huán)、免疫、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。

3.2.1 內(nèi)科疾病 研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯對(duì)自汗、心律失常、頑固性失眠癥、空調(diào)病、慢性疲勞綜合征等內(nèi)科疾病均有治療作用。有學(xué)者用桂枝湯治療產(chǎn)后體弱所致自汗44例，總有效率達(dá)到93.1%[72]。運(yùn)用桂枝湯加減治療心律失常60例和空調(diào)病52例，總有效率分別為91.67%和96.15%[73-74]；桂枝湯與其他復(fù)方聯(lián)用治療慢性疲勞綜合征48例，結(jié)果顯示有45例病癥消失、減輕，僅3例無(wú)效[75]。通過(guò)對(duì)桂枝湯與西藥治療頑固性失眠癥和白細(xì)胞減少癥的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，其治療頑固性失眠癥的總有效率（85.9%）略低于西藥（90.7%）；而治療白細(xì)胞減少癥的總有效率（97.14%）則明顯高于西藥（74.29%）[76-77]。桂枝湯加減用于治療美尼爾氏征和糖尿病自主神經(jīng)病變時(shí)效果更加顯著，兩者總有效率均可達(dá)到100%[78-79]。此外，桂枝湯對(duì)冠心病、心絞痛、腸易激綜合征、風(fēng)濕性多肌痛等多種疾病也有確切的療效，且能有效應(yīng)用于腎氣虧虛型哮喘的治療[80]。

3.2.2 外科疾病 文獻(xiàn)表明，桂枝湯對(duì)外科疾病的療效明確，對(duì)頸椎病的治療效果最佳，次之為骨骺炎、肩周炎，而對(duì)關(guān)節(jié)炎和不安腿綜合征治療效果相對(duì)較差。桂枝湯加味用于治療椎動(dòng)脈型頸椎?。?86例）時(shí)，總有效率為100%；而西藥（126例）的總有效率僅為88.95%[81]。另外，當(dāng)桂枝湯加味用于治療骨骺炎（34例）和肩周炎（30例）時(shí)，總有效率高達(dá)97.0%，95.5%[82-83]；而用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（42例）及不安腿綜合征（38例）時(shí)，總有效率分別為90.48%，89.5%[84-85]。臨床上桂枝湯也常用于肋間神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹等外科疾病的治療[86]。endprint

3.2.3 婦科疾病 桂枝湯應(yīng)用于婦科疾病時(shí)，現(xiàn)代與傳統(tǒng)臨床應(yīng)用之間有諸多相似之處，如桂枝湯傳統(tǒng)與現(xiàn)代均被用于治療妊娠惡阻、產(chǎn)后自汗、盜汗、產(chǎn)后發(fā)熱等疾病。其中以桂枝湯加減治療妊娠惡阻、產(chǎn)后自汗、盜汗的效果最為顯著。吳雪華[87]和劉默[88]分別用桂枝湯加味治療妊娠惡阻55例和產(chǎn)后自汗、盜汗40例，兩者的總有效率均為100%。此外，桂枝湯對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征也有較好的療效，用桂枝湯聯(lián)合其他復(fù)方治療圍絕經(jīng)期綜合征186例，其中有183例顯效、好轉(zhuǎn)，僅3例無(wú)效，總有效率高達(dá)98.39%[89]。另外，桂枝湯對(duì)痛經(jīng)、經(jīng)行風(fēng)疹塊、絕經(jīng)前后諸癥、月經(jīng)稀乏、更年期綜合征等病癥也有確切的療效[90-91]。

3.2.4 兒科疾病 桂枝湯具有雙向調(diào)節(jié)作用，可用于多種兒科疾病的治療[92]。相關(guān)研究表明，桂枝湯加減應(yīng)用于兒科，只要辯證準(zhǔn)確、緊扣病癥即可快速取得療效[93]。如運(yùn)用桂枝湯加味治療小兒支氣管哮喘40例，在用藥1～5 d，總有效率即達(dá)97.5%[94]；用于治療小兒厭食癥60例和小兒恢復(fù)期肺炎96例，兩者均可在15～20 d起效，總有效率分別為100%和95.8%[95-96]。另外，桂枝湯加味治療小兒長(zhǎng)期遺尿時(shí)，用藥20劑后，總有效率達(dá)到100%[97]。除上述疾病外，桂枝湯對(duì)小兒感冒、咳嗽等常見(jiàn)兒科疾病的效果更加顯著，對(duì)西藥無(wú)明顯效果的小兒神經(jīng)性尿頻也有較好的療效[98]。

3.2.5 其他科疾病 桂枝湯還可用于皮膚、五官科疾病的治療。最新研究表明，桂枝湯對(duì)白癜風(fēng)、皮膚瘙癢、蕁麻疹、銀屑病、單純性紫癜、色素性紫癜性皮炎等十余種皮膚病都有較優(yōu)的療效[99]。相關(guān)研究報(bào)道，桂枝湯在加味治療46例蕁麻疹時(shí)，總有效率為93.5%[100]；治療慢性腎衰竭皮膚病變58例時(shí)，總有效率為94.83%[101]。桂枝湯可用于過(guò)敏性鼻炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍及鼻汗癥等五官科疾病的治療[76]。如利用推拿結(jié)合玉屏風(fēng)散并桂枝湯的方式治療小兒過(guò)敏性鼻炎28例，總有效率為85.71%[102]；用桂枝湯治療鼻汗癥24例，總有效率達(dá)到100%，效果更佳[103]。文獻(xiàn)還涉及桂枝湯對(duì)各型心腦血管疾病、項(xiàng)背酸痛、各種器質(zhì)性心臟病所致胸悶等有治療作用的報(bào)道[104-106]。

4 總結(jié)與展望

除傳統(tǒng)功效外，桂枝湯還具備其他藥理作用并已廣泛應(yīng)用于諸多疾病的治療，特別是糖尿病、心血管疾病等對(duì)人類(lèi)有巨大威脅的疾病的治療，為治療此類(lèi)疾病開(kāi)辟了新的道路。由于桂枝湯臨床應(yīng)用研究報(bào)道繁多，此類(lèi)文獻(xiàn)還需要進(jìn)一步跟蹤補(bǔ)充。綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)，雖然有關(guān)桂枝湯的研究相對(duì)豐富，也從桂枝湯或其有效部位中鑒定了諸多成分，明確了其中發(fā)揮藥理作用的有效成分，但現(xiàn)在的研究多是針對(duì)桂皮酸、桂皮醛、芍藥苷、甘草酸等幾個(gè)主要活性成分開(kāi)展的，而這幾個(gè)成分是否能夠代表桂枝湯全部功效，還有待商榷，另有許多潛在的藥理活性成分還有待發(fā)掘/發(fā)現(xiàn)。此外，雖然針對(duì)桂枝湯的藥理作用機(jī)制開(kāi)展了部分研究，也取得了一些成功，但還有更多本復(fù)方的藥理作用機(jī)制（如降糖作用等）沒(méi)能闡述清楚。

針對(duì)上述問(wèn)題，筆者認(rèn)為對(duì)于桂枝湯類(lèi)中藥復(fù)方而言，鑒于其成分復(fù)雜、功效多樣、臨床應(yīng)用復(fù)雜，應(yīng)擬以某一病或某一癥為切入點(diǎn)，如以桂枝湯降糖作用及其機(jī)制為例來(lái)說(shuō)明。研究中：可根據(jù)需要建立相關(guān)糖尿病的動(dòng)物模型，確定降糖作用的相關(guān)藥效指標(biāo)，對(duì)桂枝湯全方及其提取分離部位進(jìn)行活性追蹤，初步探討桂枝湯發(fā)揮降糖作用的有效部位/組分；同時(shí)利用HPLC-MSn、敲入敲出技術(shù)[107]等手段，分析、鑒定給藥后動(dòng)物血清物質(zhì)成分，揭示桂枝湯發(fā)揮降糖作用的有效組分/成分及其組合比例。對(duì)降糖作用機(jī)制的研究，可在上述有效部位/組分研究基礎(chǔ)上，借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，首先獲取桂枝湯中各有效組分/成分發(fā)揮降糖作用的靶點(diǎn)信息，再通過(guò)構(gòu)建有效組分/成分-作用靶點(diǎn)-信號(hào)通路-糖尿病的多層次網(wǎng)絡(luò)模型，考察有效組分/成分對(duì)多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用，揭示其核心分子靶點(diǎn)和藥效生物網(wǎng)絡(luò)，以闡明具體降糖作用機(jī)制[108]。

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[責(zé)任編輯 丁廣治]endprint