補(bǔ)腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕“腎虛血瘀”作用機(jī)制的研究

馬堃+李敏

[摘要] 腎虛血瘀是排卵障礙性不孕的主要原因，腎虛是主要病理機(jī)制，血瘀是主要病理表現(xiàn)，是一直貫穿始終的重要因素?！把a(bǔ)腎促卵沖劑”在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，繼承前輩多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合排卵障礙性不孕的病因病機(jī)特點(diǎn)和現(xiàn)代藥理研究成果，精選成方，既保持了中醫(yī)辨證施治和“異病同治”的特色，又體現(xiàn)了“病證結(jié)合”的優(yōu)越性。在“補(bǔ)腎促卵沖劑”治療排卵障礙性不孕系統(tǒng)研究中，該方無急性毒性反應(yīng)，未測出LD50。其高、中、低劑量組在生殖遺傳毒性和致畸及圍產(chǎn)期實(shí)驗(yàn)中，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和毒副作用。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其對大鼠卵泡發(fā)育與成熟、黃體形成起到明顯促進(jìn)作用。以“腎虛血瘀”為切入點(diǎn)，對無排卵型異常子宮出血、多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、未破裂卵泡黃素化綜合征、黃體功能不足、卵巢早衰/卵巢儲(chǔ)備功能下降6種排卵障礙性不孕的有效性和安全性進(jìn)行臨床觀察，驗(yàn)證了其貢獻(xiàn)度，體現(xiàn)了“辨病與辨證相結(jié)合”的特色，詮釋了“異病同治”的治療原則，為臨床提供科學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 異病同治； 補(bǔ)腎活血法； 腎虛血瘀證； 補(bǔ)腎促卵沖劑； 排卵障礙性不孕

[Abstract] Kidney deficiency and blood stasis is the main cause of ovulatory dysfunctional infertility Kidney deficiency is the main pathological mechanism Blood stasis is the main pathological manifestation， and it is an important factor throughout Bushen Culuan Chongji is under the guidance of traditional Chinese medicine（TCM） theory， previous years of clinical experience， combined with the etiology and pathogenesis of anovulatory infertility and modern pharmacological research results， selected， not only maintains the TCM syndrome differentiation and different diseases features， but also reflects the superiority of the combination of disease In the study of Bushen Culuan Chongji in the treatment of anovulatory infertility， there was no acute toxicity and no LD50 was detected No adverse effects and side effects were found in the reproductive， genetic， toxicity， teratogenic， and perinatal tests in their high and low dose groups In pharmacodynamics experiments， it can promote the development and maturation of follicles and the formation of corpus luteum in rats Taking the kidney deficiency and blood stasis syndrome as the breakthrough point， systematically study the efficacy， safety and mechanism of six ovulatory dysfunctional infertility diseases， including abnormal uterine bleedingovulatory disorders， polycystic ovary syndrome， high prolactin， luteinized unruptured follicle syndrome， luteal phase defect and diminished ovarian reserve/premature ovarian failure It verified the contribution degree of reinforcing kidney and resolving stasis TCM， reflected the characteristics of combination between disease differentiation and syndrome differentiation， interpreted the treatment principles of treating different diseases with the same method， and provided scientific basis for clinical treatment

[Key words] treating different diseases with the same method； reinforcing kidney and resolving stasis； kidney deficiency and blood stasis syndrome； Bushen Culuan Chongji； ovulatory dysfunctional infertilityendprint

排卵障礙是影響女性生殖功能、性特征、心理變化及育齡婦女不孕不育的主要原因之一。下丘腦-垂體-卵巢軸、卵巢內(nèi)調(diào)節(jié)功能、甲狀腺及腎上腺等任何一個(gè)環(huán)節(jié)的病變均可導(dǎo)致排卵障礙而引發(fā)不孕。其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，是女性不孕的主要原因之一，約占25%～30%[1-2]。運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療本病具有獨(dú)特的優(yōu)勢。本課題組自20世紀(jì)90年代開始致力于經(jīng)驗(yàn)方“補(bǔ)腎促卵沖劑”治療排卵障礙性不孕的系統(tǒng)研究：實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)該方對母鼠無急性、慢性毒性反應(yīng)，無生殖毒性、遺傳毒性和致畸作用，對胎仔發(fā)育無明顯不良影響；對大鼠卵泡的發(fā)育與成熟、黃體的形成起到明顯促進(jìn)作用；臨床研究進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)腎促卵沖劑治療6種排卵障礙性不孕的有效性和安全性。本文為進(jìn)一步探討“異病同治”原則的科學(xué)內(nèi)涵，闡明補(bǔ)腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕“異病同治”的作用機(jī)制，為臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 腎虛血瘀是排卵障礙性不孕的主要病理機(jī)制

治療排卵障礙性不孕，重點(diǎn)在調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。以“七”論述婦女生理變化，強(qiáng)調(diào)腎氣盛衰是直接影響女性生長發(fā)育和生殖的根本。

1.1 腎虛是排卵障礙性不孕的決定性因素 腎主生殖，為先天之本。《素問·奇病論》曰：“胞絡(luò)者系于腎”。腎經(jīng)與沖脈下行支并行，與任脈交會(huì)于關(guān)元，與督脈同貫脊。腎藏先天之精和生殖之精。腎氣旺盛，則精充血足，天癸逐漸成熟乃至，任通沖盛，月事以時(shí)下，方可孕育；反之腎氣衰弱，精虛血少，沖任枯竭，則致不孕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，腎與人體內(nèi)分泌腺，如腎上腺、垂體、甲狀腺、性腺，存在密切的聯(lián)系。故腎在排卵障礙性不孕中占有極其重要的地位。

1.2 血瘀是排卵障礙性不孕一直貫穿始終的重要因素 血瘀可因外感邪氣、七情內(nèi)傷、五志化火、銷鑠津液陰血、久病重病、高齡臟虛、生活所傷、跌撲損傷，壅遏臟腑經(jīng)脈而成，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，具有“濃、黏、凝、聚”的特點(diǎn)?！秲?nèi)經(jīng)》有“惡血”、“血實(shí)”、“留血”等論述。

經(jīng)期產(chǎn)后感邪，或房事不節(jié)，攝生不當(dāng)，邪入胞宮致瘀；寒濕或濕熱邪毒久戀下焦，日久成瘀，瘀血阻滯，胞脈受阻；氣血失和或氣虛運(yùn)行無力，邪入胞宮致瘀，瘀滯沖任、胞宮、胞脈導(dǎo)致不孕。排卵障礙患者，盼子心切，焦慮抑郁，精神高度緊張，既可產(chǎn)生有形的病理產(chǎn)物——瘀血，又是導(dǎo)致無形的瘀血，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-卵巢軸、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能，從而導(dǎo)致不孕。因此，腎虛血瘀是排卵障礙性疾病的主要原因，腎虛是排卵障礙性不孕的主要病理機(jī)制，血瘀則是其病理表現(xiàn)，是一直貫穿始終的重要因素[3-4]。

2 補(bǔ)腎促卵沖劑組方依據(jù)

2.1 依據(jù)病因病機(jī)特點(diǎn) 中醫(yī)學(xué)無“排卵障礙性不孕”病名記載，屬于“不孕癥”范疇。其既具有上述病機(jī)特點(diǎn)，又具有自身特殊性。天癸之本本于腎，腎精滋長是排卵的基礎(chǔ)，沖任經(jīng)絡(luò)氣血和調(diào)是排卵的條件，腎陰腎陽消長轉(zhuǎn)化失常是病機(jī)關(guān)鍵所在。本病病位在下焦，以腎虛為本，虛實(shí)夾雜。腎虛則易瘀，腎虛多夾瘀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)[5]，腎陰虧虛，津液不足，脈絡(luò)空虛，脈內(nèi)有效血容量減少，血黏度增高，血流速度減慢而血滯脈絡(luò)；若腎陽氣不足，則溫煦、推動(dòng)血行的力量減弱，血行減慢，瘀滯脈絡(luò)?？梢娕怕颜系K性不孕中瘀血的病機(jī)，不能只從其癥狀、體征判斷，還要從病理演變規(guī)律推測，其“瘀”是貫徹始終的。

根據(jù)多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以補(bǔ)腎為主、兼以活血為原則組方“補(bǔ)腎促卵沖劑”。方中女貞子、枸杞子等滋腎育陰；仙靈脾、菟絲子補(bǔ)腎壯陽益精；腎陰陽雙補(bǔ)，取“腎中陰陽為對立統(tǒng)一體，既互相依存，又相互轉(zhuǎn)化”之意，以興奮下丘腦-垂體性腺系統(tǒng)，是促使子宮內(nèi)膜增長和卵泡發(fā)育成熟的關(guān)鍵；當(dāng)歸、丹參、澤蘭、蒲黃、香附等活血化瘀，協(xié)助腎中陰陽轉(zhuǎn)化，改善卵巢周圍血循環(huán)，促進(jìn)成熟卵泡排出。組方共奏腎精充盈，精化陽氣，陰充陽長，陽氣內(nèi)動(dòng)之效，以達(dá)補(bǔ)腎促排卵之用。

2.2 依據(jù)中藥藥性特點(diǎn)及現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果 “補(bǔ)腎促卵沖劑”中，女貞子甘苦涼，歸肝、腎經(jīng)，具有扶正固本、滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)作用。研究發(fā)現(xiàn)女貞子有機(jī)溶劑提取物中，既含睪丸酮樣的雄激素，又含雌二醇樣的雌激素，可在小鼠陰道黏膜上產(chǎn)生雌激素樣作用，明顯增加兔卵巢的大卵泡數(shù)，降低泌乳素、促進(jìn)排卵及黃體生成的功能[6]。枸杞子甘平，歸肝、腎、肺經(jīng)，具有養(yǎng)肝滋腎潤肺功效?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為其具有輕度抑制脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積、促進(jìn)肝細(xì)胞新生、抗肝功能紊亂的作用。菟絲子甘溫，入脾、肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎益精、明目、止瀉、固胎之功?，F(xiàn)代藥理證實(shí)能增強(qiáng)離體蟾酥心臟的收縮力，對離體子宮表現(xiàn)明顯興奮作用；主要有效成分黃酮能夠促進(jìn)下丘腦-垂體-性腺軸功能，提高垂體對促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高應(yīng)激大鼠雌二醇、黃體酮的水平，同時(shí)也能提高垂體促黃體生成素以及下丘腦β-內(nèi)啡肽的水平和免疫調(diào)節(jié)作用[7-8]。淫羊藿辛甘，歸肝、腎經(jīng)，功效補(bǔ)腎壯陽，祛風(fēng)除濕。藥理作用為增強(qiáng)性腺功能、抑菌、抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)骨生長、延緩衰老等。當(dāng)歸甘辛溫，歸肝、心、脾經(jīng)。功效養(yǎng)血和血，補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛，潤腸通便；為血病之要品，尤為婦科良藥。含有興奮和抑制子宮平滑肌的2種成分，對離體子宮作用抑制成分主要為揮發(fā)油，興奮成分為水溶性或醇溶性而乙醚不溶性的非揮發(fā)性物質(zhì)；當(dāng)歸的各種制劑對麻醉狗、貓、兔等動(dòng)物的未孕、早孕、晚孕和產(chǎn)后各種在體子宮主要呈興奮作用；能顯著促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞的生成，有極顯著的生血作用。蒲黃甘平，歸肝、心包經(jīng)。功效為除熱，行血，消瘀，利水，炒炭止血。具有收縮子宮、利尿等作用。香附辛微寒，歸肝、肺、脾胃、三焦經(jīng)。功效理氣解郁，調(diào)經(jīng)止痛，安胎?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用；有雌激素樣作用；對豚鼠、兔、貓和犬等動(dòng)物的離體子宮，無論已孕或未孕，都有抑制作用，使其收縮力減弱、肌張力降低；還有抗炎、抗菌作用等。endprint

綜上所述，“補(bǔ)腎促卵沖劑”是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，繼承前輩多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合排卵障礙性不孕的病因病機(jī)特點(diǎn)和現(xiàn)代藥理研究成果，精選成方，既保持了中醫(yī)辨證施治的特色和“異病同治”的治則，又體現(xiàn)了中西醫(yī)“病證結(jié)合”的優(yōu)越性。

3 補(bǔ)腎促卵沖劑的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 全身性毒性研究 健康成熟Wistar小白鼠雌雄兼用，體質(zhì)量（20±2） g，健康成熟Wistar大白鼠雌雄兼用，體質(zhì)量（155.85±1.96） g，由北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。分為補(bǔ)腎促卵沖劑高、中、低劑量組，模型組和空白對照組，共5組，每組10只。補(bǔ)腎促卵沖劑提取浸膏5 g生藥/g膏，由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院制劑研究室提供?？肆_米芬[clomiphene citrate，CC，50 mg/粒，上海衡山藥業(yè)有限公司，滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字（1995）第1002號-21]，環(huán)磷酰胺成人2～3 mg·kg-1·d-1[上海第十二制藥廠，滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字（1991）第0364號-12]，黃體酮注射液20 g·L-1[上海第九制藥廠，滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字（95）第0384號-009]，絨毛膜促性腺激素（HCG） 1 000 U/支[上海生物化學(xué)制藥廠，滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字（91）第0659號-028]，孕馬血清促性腺激素（pregrant mare′s serum gonadotropin，PMSG，荷蘭Lntervet公司生產(chǎn)，批號422841）。給藥途徑為補(bǔ)腎促卵沖劑、CC為灌胃，黃體酮、HCG、PMSG、DES為皮下肌肉注射。

結(jié)果，①急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，未測出補(bǔ)腎促卵沖劑LD50，給予364.6倍臨床用量，連續(xù)給藥7 d，均無急性毒性反應(yīng)，全部存活；②生殖毒性實(shí)驗(yàn)表明，對受孕和著床，補(bǔ)腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組無差異，無生殖毒性反應(yīng)；③致畸毒性實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組對孕鼠質(zhì)量、外觀、黃體數(shù)、活胎數(shù)、活胎量、死胎數(shù)均無差異，與環(huán)磷酰胺組比較均有顯著差異（P<0.000 1），補(bǔ)腎促卵沖劑無致畸毒性反應(yīng)；④圍產(chǎn)期毒性實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組對母鼠受孕、產(chǎn)仔、活仔發(fā)育數(shù)均無顯著差異。

3.2 藥效學(xué)研究 Wistar種35 d雌性大白鼠，體質(zhì)量（35±2.1） g，由北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。除去環(huán)磷酰胺，其他同3.1項(xiàng)，給藥途徑同3.1項(xiàng)。結(jié)果，陰道角化上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)腎促卵沖劑高、低劑量組與空白對照組相比，有顯著提高陰道角化指數(shù)的作用（P<0.01）。排卵功能實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎促卵沖劑高、低劑量組與空白對照組相比，對排卵功能均有顯著差異（P<0.05）；補(bǔ)腎促卵沖劑高劑量組和PMSG組、HCG+CC組、PMSG+HCG組無顯著差異；補(bǔ)腎促卵沖劑高、低劑量組間無顯著差異。對黃體形成影響實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)腎促卵沖劑高、低劑量組和黃體酮組黃體形成最多，空白對照組和CC組無黃體形成；組間比較有顯著差異（P<0.001）。結(jié)果表明，補(bǔ)腎促卵沖劑安全無毒副作用；對卵泡的發(fā)育與成熟有明顯促進(jìn)作用，其機(jī)制可能通過調(diào)整下丘腦-垂體-卵巢軸完成的；有促進(jìn)雌性大鼠黃體形成作用，其作用機(jī)制與孕酮相似[9]，見表1，2。

4 補(bǔ)腎促卵沖劑的臨床研究

自1994年至今，通過對補(bǔ)腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕的系統(tǒng)臨床研究，其一，證實(shí)了腎虛是主要病理機(jī)制，造成血瘀的根源是腎虛，在“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸中“瘀”是貫徹始終的；體現(xiàn)了“辨病與辨證相結(jié)合”的特色。其二，詮釋了中醫(yī)“異病同治”的治療原則。

4.1 補(bǔ)腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕作用機(jī)制 在對43種影響排卵障礙性不孕患者的因素進(jìn)行Logisitc回歸和樹型分析后，調(diào)整混雜因素的干擾，發(fā)現(xiàn)腎虛在排卵障礙性不孕的診治中占首要地位，血瘀也是不可忽視的重要因素；Logisitc回歸證實(shí)了中醫(yī)辨證與西醫(yī)檢查存在著必然的聯(lián)系，即辨證準(zhǔn)確，妊娠率可達(dá)96.3%。樹型分析的特點(diǎn)是樹型結(jié)構(gòu)與臨床辨證思維很相似，根據(jù)雌激素水平和血瘀型將患者分為3組，依據(jù)腎虛型、年齡、藥物種類和不孕年限將患者的情況進(jìn)一步細(xì)分得出血瘀型的地位高于腎虛型，因?yàn)閷ε怕颜系K性不孕，血瘀的根源是腎虛。補(bǔ)腎促卵沖劑滋腎育陰、補(bǔ)腎壯陽，促使卵泡向成熟發(fā)展，是整個(gè)月經(jīng)周期的關(guān)鍵?；钛鰠f(xié)助腎中陰陽轉(zhuǎn)化，起到補(bǔ)腎促排卵的作用[10]。

在無排卵型功血的臨床研究中，用益氣養(yǎng)陰、化瘀止血法治療后可減少經(jīng)量達(dá)到止血、調(diào)整周期、縮短經(jīng)期的作用。藥效學(xué)研究表明益氣養(yǎng)陰、化瘀止血調(diào)經(jīng)中藥具有明顯的雌激素樣作用，能增強(qiáng)和維持子宮正常收縮強(qiáng)度和收縮頻率，對急性炎癥及疼痛具有顯著的抑制作用，同時(shí)也有較好的止血作用，并有提高機(jī)體非特異性免疫功能作用；安全可靠，無毒副作用。通過106例氣陰兩虛型功血患者臨床研究，發(fā)現(xiàn)“下丘腦-垂體-卵巢”軸青春期發(fā)育不成熟、更年期紊亂，與腎有密切關(guān)系，益氣養(yǎng)陰化瘀止血調(diào)經(jīng)中藥可以提高雌孕激素水平，總有效率89.47%，證候（癥狀體征）方面優(yōu)于對照組，有顯著性差異（P<0.05）。進(jìn)一步驗(yàn)證了益氣養(yǎng)陰中藥加化瘀止血，標(biāo)本同治，療效顯著[11-13]。

補(bǔ)腎活血促卵方治療排卵障礙性不孕116例中，進(jìn)一步證實(shí)了與克羅米芬相比，補(bǔ)腎活血促卵方治療后妊娠率有顯著性差異（P<0.05），子宮內(nèi)膜比較有顯著性差異（P<0.05）。補(bǔ)腎活血使腎精充盈，精化陽氣，陰充陽長，陽氣內(nèi)動(dòng)，卵子排出，以達(dá)成功妊娠[14]。

運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對補(bǔ)腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，分析比較后發(fā)現(xiàn)中藥治療組妊娠率明顯優(yōu)于西藥對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；排卵率無明顯差別；中藥治療組流產(chǎn)率明顯低于西藥對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)補(bǔ)腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕較西藥確有很好的療效與獨(dú)特的優(yōu)勢[15]。

補(bǔ)腎活血中藥治療多囊卵巢綜合征導(dǎo)致排卵障礙性不孕的臨床研究證實(shí)，以補(bǔ)腎活血為主，補(bǔ)腎是其最關(guān)鍵的一步，佐以化痰利濕，腎之功能正常，水液代謝調(diào)暢，濕祛痰化，氣血和暢，使腎-天癸-沖任-胞宮軸間的陰陽平衡，疾病可愈[16]。endprint

4.2 補(bǔ)腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕詮釋“異病同治”治療原則 在前期研究基礎(chǔ)上[17-18]，采用多中心隨機(jī)雙盲雙模擬陽性藥物對照的臨床研究方法，探討補(bǔ)腎促卵沖劑對排卵障礙性不孕患者的有效性和安全性及其作用機(jī)制，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的6種排卵障礙性不孕患者349例，分為試驗(yàn)組177例和對照組172例。試驗(yàn)組予以補(bǔ)腎促卵沖劑，同時(shí)服用克羅米芬安慰劑；對照組予以克羅米芬，同時(shí)服用補(bǔ)腎促卵沖劑安慰劑。3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)治療1～2個(gè)療程。觀察2組患者治療前后排卵率、妊娠率、卵泡發(fā)育、優(yōu)勢卵泡排出與子宮內(nèi)膜及血清性激素的變化。

研究方案和受試者知情同意書均通過中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號2011XL033-2）。并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http：//www.chictr.org）完成注冊，獲得注冊號ChiCTR-ICR-15006657。

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量資料的描述采用±s，并采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性比較。等級資料采用百分位數(shù)進(jìn)行計(jì)算，并采用卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性比較，見圖1，表3～6。結(jié)果試驗(yàn)組優(yōu)勢卵泡排出率69.05%，對照組70.81%，2組比較無顯著差異。試驗(yàn)組妊娠率41.19%，對照組27.69%，2組妊娠率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后試驗(yàn)組優(yōu)勢卵泡直徑（18.18±0.96） mm，子宮內(nèi)膜厚度（9.13±1.59） mm，2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組治療后E2有升高趨勢，F(xiàn)SH，LH，PRL，P，T有下降趨勢，其中E2，PRL治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。未發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)無異常。提示2組均可以促進(jìn)卵泡發(fā)育及成熟卵泡排出；與克羅米芬相比，補(bǔ)腎促卵沖劑在促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長、提高妊娠率方面具有明顯優(yōu)勢。所有受試者治療結(jié)束后檢查血、尿、便常規(guī)，肝腎功及心電圖，結(jié)果均無明顯異常。且服藥期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅極少數(shù)患者服藥初期有矢氣頻、大便次數(shù)增多等胃腸道反應(yīng)，停藥后癥狀消失。

5 結(jié)論

通過上述病理機(jī)制、組方依據(jù)、實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究4個(gè)方面分析，繼承與創(chuàng)新，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，形成完善的理法方藥體系，結(jié)合現(xiàn)代研究方法，通過實(shí)驗(yàn)與臨床研究，探討補(bǔ)腎活血促卵沖劑治療排卵障礙性不孕的作用機(jī)制，具體結(jié)論如下。

排卵障礙性不孕是“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸失調(diào)所致。腎為先天之本，藏精而主生殖，腎氣盛，腎精足，則腎主生殖的功能正常。卵子屬于生殖之精，腎陰、腎精是其生長發(fā)育成熟的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎陽的鼓動(dòng)則是其排出的基本動(dòng)力。如若腎精虧虛，腎陽虧乏，則卵子難以成熟及排出，進(jìn)而造成排卵障礙性不孕。因此腎精的滋長是卵泡發(fā)育成熟的基礎(chǔ)，沖任二脈氣血的充盛和調(diào)是排卵的條件，腎陰腎陽正常的消長轉(zhuǎn)化是排卵障礙性不孕病機(jī)的關(guān)鍵之一。

因子分析法研究認(rèn)為，腎陽虛的比例為65.8%（腎陽虛證占17.9%、腎陽虛兼血瘀證占37.5%、腎陽虛兼痰濕壅滯證占10.4%），腎陰虛的比例為34.1%（腎陰虛證占5.8%、腎陰虛兼血瘀證占15%、腎陰虛兼肝氣郁結(jié)證占13.3%），血瘀證占52.5%。證實(shí)排卵障礙性不孕以腎虛證為主，腎陽虛較腎陰虛所占比重大，同時(shí)顯示血瘀是病機(jī)演變過程中的重要因素，即腎陽虛證對本病的貢獻(xiàn)度最大，血瘀證次之。究其原因，一方面與現(xiàn)代女性生育年齡較晚有關(guān)，另一方面與現(xiàn)代生活工作習(xí)慣有關(guān)，長期缺乏體育鍛煉，飲食休息無規(guī)律，不注重防寒保暖，職場壓力大，長期情緒壓抑有密切聯(lián)系。

補(bǔ)腎促卵沖劑治療6種排卵障礙性不孕，臨床療效優(yōu)于克羅米芬，在妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、血清性激素方面具有明顯優(yōu)勢。補(bǔ)腎促卵沖劑對性激素具有調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)SH，LH，PRL，P，T有下降趨勢，其中E2，PRL具有顯著調(diào)節(jié)作用；能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜生長，提高妊娠成功率。且安全無毒副作用。

研究發(fā)現(xiàn)6種排卵障礙性不孕的中醫(yī)癥狀分布總趨勢相同，腎虛血瘀的病理機(jī)制始終貫穿之中。補(bǔ)腎活血中藥本身不是激素，但具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多方式、多靶點(diǎn)的整體調(diào)控作用，能夠?qū)ο虑鹉X-垂體-卵巢生殖軸進(jìn)行有效調(diào)動(dòng)，提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，增加卵巢中雌激素受體的含量，改善卵巢局部血液循環(huán)。提示臨床調(diào)節(jié)卵巢功能時(shí)，采用補(bǔ)腎活血藥物比單純補(bǔ)腎中藥療效可能更明顯，還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究加以驗(yàn)證。

隨著時(shí)代的發(fā)展，國際間的交流增加，中醫(yī)藥在世界的影響日趨增大。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展模式已明顯阻礙中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的影響，病證結(jié)合模式是中醫(yī)創(chuàng)新與發(fā)展的重要途徑。以異病同治為特色的中醫(yī)藥干預(yù)及療效評價(jià)體系推進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展日益受到重視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 羅麗蘭. 不孕與不育[M]. 2版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2010： 254.

[2] Weiss R V， Clapauch R. Female infertility of endocrine origin[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol， 2014， 58（2）：144.

[3] 范曉迪， 馬堃. 補(bǔ)腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕的系統(tǒng)評價(jià)[J]. 中國中藥雜志， 2013， 38（19）： 3382.

[4] 馬堃. 排卵障礙性不孕43種因素的Logistic回歸和樹型分析[J]. 中醫(yī)雜志， 1998， 39（12）： 735.

[5] 沈施德.補(bǔ)腎活血法的研究現(xiàn)狀與思路[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（5）： 14.

[6] 黃婉，楊耀芳. 女貞子及其有效成分的藥理及臨床研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2003， 12（7）： 772.

[7] 凌一揆. 中藥學(xué)[M]. 上海： 上?？萍汲霭嫔?， 1984.

[8] 柯江維， 王建， 紅趙宏. 菟絲子黃酮對心理應(yīng)激雌性大鼠海馬-下丘腦-垂體-卵巢軸性激素手提的影響[J].中草藥， 2006， 37（1）： 90.

[9] 馬堃. 補(bǔ)腎促卵沖劑對實(shí)驗(yàn)性大鼠排卵及黃體功能的影響[J]. 福建中醫(yī)藥， 1997， 28（6）： 3.

[10] 馬堃. 排卵障礙性不孕43種因素的Logistic回歸和樹型分析[J]. 中醫(yī)雜志， 1998（12）： 735.

[11] 金楠楠， 馬堃. 基于聚類及因子分析的功能失調(diào)性子宮出血中醫(yī)證候要素研究[J]. 中國中藥雜志， 2008， 33（13）： 1622.

[12] 馬堃. 補(bǔ)腎活血中藥在卵巢功能障礙（排卵障礙性不孕不育）中提高卵巢對促性腺激素反應(yīng)性機(jī)制的現(xiàn)狀、問題及展望[J]. 中國中藥雜志， 2011， 36（17）： 2441.

[13] 馬堃， 范曉迪. 益氣養(yǎng)陰法治療無排卵型功血106例臨床分析[J]. 中國中藥雜志， 2012， 37（1）： 115.

[14] 范曉迪， 馬堃， 單婧. 補(bǔ)腎活血促卵方治療排卵障礙性不孕癥的療效觀察[J].中國中藥雜志， 2013，38（1）： 119.

[15] 范曉迪， 馬堃， 單婧. 補(bǔ)腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕的系統(tǒng)評價(jià)[J]. 中國中藥雜志， 2013， 38（19）： 3382.

[16] 金炫廷， 馬堃， 單婧. 補(bǔ)腎活血中藥治療多囊卵巢綜合征導(dǎo)致排卵障礙性不孕的臨床研究[J]. 中國中藥雜志， 2014， 39（1）： 140.

[17] 單婧， 馬堃. 異病同治理論指導(dǎo)下應(yīng)用補(bǔ)腎活血法辨治婦科疾病舉隅[J]. 中醫(yī)雜志， 2014， 55（7）： 617.

[18] 李敏， 馬堃， 單婧. 應(yīng)用因子分析法探討排卵障礙性不孕“病-證-癥”關(guān)系的研究[J]. 中國中藥雜志， 2014， 39（19）： 3860.

[責(zé)任編輯 張燕]endprint