馬堃教授治療排卵障礙性不孕用藥特點

佟雅婧+張會仙+陳燕霞+董美玲+馬堃

[摘要] 基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方法，對2012年10月—2015年10月于門診收集的成功妊娠患者的病案處方進行數(shù)據(jù)挖掘，確定處方中藥物的使用頻次，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析馬堃教授治療排卵障礙性不孕的方藥組成及應(yīng)用，探析其治療排卵障礙性不孕的用藥特點。共篩選出684首處方，中藥300味，藥物總頻次11 156次；挖掘出68個核心組合和8個潛在新方。結(jié)果顯示，使用頻率前3位的藥物類別依次為補虛藥、活血化瘀藥和理氣藥；藥物以甘、苦、辛為主，使用頻次≥100的藥物有28味，前10位中藥依次為當(dāng)歸、制香附、川芎、赤芍、川牛膝、桑寄生、菟絲子、黨參、女貞子、白芍；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出常用的藥對如熟地黃-川芎、熟地黃-當(dāng)歸、菟絲子-續(xù)斷等；對處方進行熵層次聚類分析，得到潛在新處方8個。分析結(jié)果可知，馬堃教授治療排卵障礙性不孕特點明顯，以補腎為本，活血之法貫穿治療始終，重視氣血關(guān)系，臨證中靈活運用補血活血法，并注重肝、脾、腎三臟的調(diào)攝。

[關(guān)鍵詞] 排卵障礙； 不孕癥； 用藥特點

[Abstract] In order to analyze Professor Ma Kun′s medication in treating anovulatory infertility，her prescriptions for treating anovulatory infertility in 2012—2015 were collected. The medication features and the regularity of prescriptions were mined by using traditional Chinese medicine inheritance support system，association rules，complex system entropy clustering and other mining methods.Finally，a total of 684 prescriptions and 300 kinds of herbs were screened out，with a total frequency of 11 156 times； And 68 core combinations and 8 new prescriptions were mined. The top three frequently used herbs by effect were respectively tonic herb， blood circulation promoting herb，and Qi-circulation promoting herb.The top three tastes were sweetness，bitterness and pungent flavor.The results showed 28 herbs with a high frequency of ≥100.The top 10 frequently used herbs were respectively Angelica Sinensis Radix， Cyperi Rhizoma， Chuanxiong Rhizome， Paeoniae Radix Rubra， Cyathulae Radix， Taxilli Herba， Cuscutae Semen， Codonopsis Radix， Ligustri Lucidi Fructus， Paeoniae Albaand Paeoniae Radix Alba. The association rules analysis showed commonly used herbal pairs， including Rehmanniae Radix Preparata-Chuanxiong Rhizome， Rehmanniae Radix Preparata-Angelica Sinensis Radix， Cuscutae Semen-Dipsaci Radix. In conclusion， Professor Ma has treated anovulatory infertility by nourishing the kidney and activating blood throughout the treatment course， and attached the importance to the relationship between Qi and blood and there gulation of liver， spleen and kidney in treating anovulatory infertility.

[Key words] ovulation failure； infertility； features of medication

不孕癥已是影響人類生殖和繁衍的全球性問題，對患者本人、家庭及社會都造成了諸多不良影響，也成為當(dāng)今社會衛(wèi)生經(jīng)濟及人倫問題之一。排卵功能障礙是女性不孕的主要原因之一，更是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種之一[1]。馬堃教授從事中西醫(yī)結(jié)合婦科臨床、科研、教學(xué)工作30余年，在生殖內(nèi)分泌方面進行了積極的探索，特別是對于排卵障礙性不孕癥的診治頗有特點。本研究收集、整理馬堃教授治療不孕癥驗案處方，借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件進行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討馬堃教授治療排卵障礙性不孕的用藥經(jīng)驗，為分析其用藥規(guī)律提供參考及借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究以2012年10月—2015年10月，馬堃教授于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院和中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)門診部，治療不孕癥的處方為來源進行篩選。endprint

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 基礎(chǔ)體溫記錄單相3個月以上，B超監(jiān)測未見優(yōu)勢卵泡及排卵者。排除輸卵管因素、子宮因素、宮頸因素、陰道因素、免疫因素及男方因素（精液異常、精子運送受阻、免疫因素、內(nèi)分泌功能障礙等）等所致的不孕。排除病歷收錄不全者，選擇錄入以成功妊娠為結(jié)局的醫(yī)案處方。

1.3 分析軟件 研究采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”進行數(shù)據(jù)分析。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及錄入 將兩家醫(yī)療機構(gòu)的處方進行藥物名稱的標(biāo)準(zhǔn)化處理，保證藥名的同一性。如黑順片、黑附子統(tǒng)一記錄為制附子。將標(biāo)準(zhǔn)化后的處方數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺。錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析 處方數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺后，選擇報表統(tǒng)計系統(tǒng)及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析，主要的分析方法為頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類。

2 結(jié)果

2.1 頻次分析 馬堃教授治療不孕癥的處方684首，涉及300味中藥，總用藥頻次11 156次，平均每個處方16.3味藥物。其中，常用藥物（使用頻次≥100次）28味（表1）。對藥物歸經(jīng)統(tǒng)計顯示，不孕癥治療以肝（25.7%）、腎（16.9%）、脾（14.8%）三臟藥物為主。藥物五味統(tǒng)計顯示，以甘（34.8%）、苦（28.9%）、辛（23.8%）味藥物為主。

為進一步對不孕癥治療的用藥規(guī)律進行分析，對使用頻次≥30次的106味藥物（累計使用頻率84.7%），參考《中藥學(xué)》按功效進行分類（表2）。

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度個數(shù)103（支持度≈15%），置信度0.95，得到核心藥對68組。其中2味藥的藥對有36組（表3）。藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)展示（圖1）。

2.3 熵層次聚類分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺中的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，設(shè)置相關(guān)度7，懲罰度2，挖掘得到潛在藥物組合16組（表4）。將表4中組合進行熵層次聚類，根據(jù)藥物及藥物集合之間的空間聯(lián)系，形成潛在新方組合8個（表5）。

3 討論

本研究所納入的研究對象為2012年10月—2015年10月于馬堃教授門診就診的以妊娠為結(jié)局的排卵障礙性不孕患者醫(yī)案處方，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺對篩選后的處方進行分析，挖掘馬堃教授治療排卵障礙性不孕的用藥特點。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎-天癸-沖任-胞宮”為女性特有的生殖軸，其互相影響，通過臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)月經(jīng)-妊娠-產(chǎn)育生理功能中各自發(fā)揮著重要的作用[2]。現(xiàn)代醫(yī)家多從腎、肝入手，以滋陰益腎、疏肝解郁、化痰袪瘀治療排卵障礙性不孕。馬堃教授擅用補腎、活血、理氣之法，注重臟腑功能的調(diào)節(jié)；以補腎為本的同時，活血之法貫穿疾病治療的始終，重視氣血關(guān)系，靈活運用活血養(yǎng)血之品，通過補腎活血達到治療目的；并根據(jù)病癥的先后、病情的緩急以及主要矛盾的變化靈活施治。主要用藥有當(dāng)歸、制香附、川芎、赤芍、川牛膝、桑寄生、菟絲子、黨參、女貞子、白芍、續(xù)斷等。

首先，補腎為本?！皼_任之本在腎”，腎主生殖，命門為腎中之陽，人的生殖機能與腎氣、天癸、命門關(guān)系密切。天癸來源于先天腎氣，是影響人體生長發(fā)育和生殖的一種陰精?！疤旃锝摺笨蓪?dǎo)致“地道不通”、“形壞而無子”。因此，腎虛是不孕的病本所在，補腎是治療不孕癥的根本大法。從補腎中可以調(diào)節(jié)腎與心、腎與肝、腎與脾的關(guān)系[3]?！澳I為先天之本”、“女子以肝為先天”、“肝腎同源”是中醫(yī)五臟理論之一，強調(diào)了肝與腎的密切關(guān)系。如《醫(yī)宗必讀》所載：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝；北方之水，無實不可泄，泄肝即所以泄腎?！痹谖逍欣镏v，“虛則補其母”，對于肝陰肝血不足，需注意滋補腎精，即“補母”?！夺t(yī)門棒喝》記載：“脾胃之能生化者，實由腎中元陽之鼓舞，而元陽以固密為貴，其所以能固密者，又賴脾胃生化陰精以涵育耳”，強調(diào)了腎與脾的重要關(guān)系。馬堃教授以腎為本，從“心腎水火共濟”，“腎水滋養(yǎng)肝木”，“先天之本（腎）與后天之本（脾）”出發(fā)，靈活運用“瀉南補北”、“滋水涵木”、“培土制水”、“虛則補其母”和“實則瀉其子”等治法治則，重視調(diào)整腎（心）、肝、脾[4]。

頻次分析的結(jié)果亦顯示，馬堃教授治療排卵障礙性不孕用藥以補益為主，尤以補腎為要。由關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出，馬堃教授治療排卵障礙性不孕的常用中藥：以熟地黃-川芎、川芎-當(dāng)歸、當(dāng)歸-白芍、熟地黃-川芎-當(dāng)歸等組合為代表的四物湯補血養(yǎng)血；以菟絲子-女貞子、菟絲子-枸杞子、女貞子-五味子組合為代表，取五子衍宗丸之意，補腎填精；以菟絲子-續(xù)斷、續(xù)斷-桑寄生、菟絲子- 續(xù)斷-桑寄生組合為核心，意壽胎丸補腎助孕安胎。在補腎時亦要注意腎中陰陽的關(guān)系，不要過于偏頗而失衡，故在滋補腎陰時加巴戟天等補腎陽之味，以求陰陽平衡，水火相濟。

其次，活血為要。不孕癥患者的病程一般較長，加之長期的焦慮、抑郁等不良情緒，容易導(dǎo)致氣血經(jīng)絡(luò)的瘀滯不通，且腎虛和血瘀可互為因果。腎陰虛，則虛熱內(nèi)灼煉液，營血稠滯而為瘀；腎陽虛，不能溫養(yǎng)血脈使?fàn)I血寒凝為瘀[5]。馬堃教授治療排卵障礙性不孕以補腎活血為總原則，并通過一項單盲對照研究及科學(xué)評價證實了腎虛為排卵障礙性不孕的內(nèi)在根本，而血瘀是一直貫穿其始終的重要因素[6]。因此，活血化瘀是排卵障礙性不孕治療中的要點所在。馬堃教授在補腎的基礎(chǔ)上加用活血化瘀類藥物，激發(fā)人體氣血經(jīng)絡(luò)功能的同時，活血可促進腎主生殖功能的發(fā)揮，共奏排卵助孕之效?，F(xiàn)代研究也指出活血化瘀類中藥可增強子宮及卵巢供血，改善內(nèi)環(huán)境，誘導(dǎo)發(fā)育成熟的卵泡排卵，有助于精卵結(jié)合，并使受精卵順利著床[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，馬堃教授常用川芎、赤芍、川牛膝、益母草、丹參、澤蘭等品活血化瘀。血瘀重證者，用三棱、莪術(shù)、水蛭等品破血通經(jīng)；在運用活血化瘀法時還要根據(jù)女性月經(jīng)周期不同階段的變化，合理調(diào)整補腎與活血用藥比例，加減化裁，靈活應(yīng)用，以活法達到“補”和“調(diào)”的目的。endprint

第三，理氣為常?！皻鉃檠畮洝?，血的生成、運行、濡養(yǎng)離不開氣生血、攝血、行血的作用。氣的推動作用是血液循行的動力，氣之功能正常，氣息條達方可促進臟腑功能活動正常。反之氣有一息之不運，則血有一息之不行。故血行瘀滯者，治療以調(diào)氣為上，調(diào)血次之?；钛龇ǖ膽?yīng)用必須重視氣機調(diào)暢，配伍行氣理氣之品，方可優(yōu)效。正如《溫病條辨》所言：“善治血者，不求之有形之血，而求之無形之氣”。馬堃教授臨證中常用柴胡、香附、陳皮、郁金等行氣散瘀。以理氣促活血，以活血助腎元，理氣、活血、補腎法同用，共奏排卵助孕之效。

在分析馬堃教授用藥特點的同時，對處方進行熵層次聚類分析，得到新處方8個，這些潛在的組合通過進一步配伍后可以演化為不同于已收集方劑的新方。從其中一組數(shù)據(jù)可以看出，馬堃教授注重交通心腎，關(guān)注對患者睡眠的調(diào)節(jié)，認(rèn)為睡眠障礙是人體臟腑、氣血和陰陽失調(diào)的反映，排卵障礙性不孕的患者也往往有失眠、多夢等睡眠障礙問題，因此在遣方時加入可調(diào)節(jié)睡眠的藥物，如茯神、知母、酸棗仁、夜交藤等，可以達到事半功倍之效。

4 病案舉例

患者，女，31歲，2013年9月13日初診。主訴：月經(jīng)稀發(fā)6年；婚后3年有正常性生活，未避孕而未孕?；颊?1歲初潮，周期5 d/30～180 d。近1年服用黃體酮維持月經(jīng)。末次月經(jīng)2014年8月10日，經(jīng)期5 d，量少，色紅?；楹篌w質(zhì)量增加15 kg?？滔掳Y見面色暗黃，納可，眠佳，二便調(diào)，平素情緒急躁易怒，白帶量多，色白。舌淡紅、苔薄白，脈沉小。B超示：子宮大小4.6 cm×3.2 cm×2.7 cm，內(nèi)膜厚0.8 cm；右側(cè)卵巢大小3.4 cm×2.3 cm，左側(cè)卵巢大小4.0 cm×1.9 cm。雙側(cè)卵巢內(nèi)可探及大于10個無回聲，右側(cè)最大直徑約0.8 cm。西醫(yī)診斷為多囊卵巢綜合征（原發(fā)性不孕癥）。中醫(yī)診斷為月經(jīng)不調(diào)（不孕癥）。辨證：腎虛血瘀，肝氣郁滯。治法：補腎活血，疏肝理氣。處方：當(dāng)歸10 g，川芎10 g，赤芍15 g，川牛膝15 g，香附10 g，柴胡10 g，炮姜6 g，澤蘭15 g，益母草15 g，郁金10 g，吳茱萸6 g，桂枝10 g，麻黃6 g，乳香10 g，沒藥10 g，黃精15 g，熟地黃20 g。7劑，水煎服，每日2次。

2014年5月15日復(fù)診：末次月經(jīng)4月30日，經(jīng)期5 d。納可，眠佳，二便調(diào)。乏力，白帶量少，色黃，易困倦。舌淡紅、苔黃，脈沉細(xì)?；A(chǔ)體溫呈不典型雙相。B超示：子宮前位，大小4.8 cm×3.9 cm×2.8 cm，內(nèi)膜厚0.9 cm；右側(cè)卵巢大小2.7 cm×2.5 cm，左側(cè)卵巢大小3.5 cm×2.5 cm。右側(cè)卵巢內(nèi)可見大于10個無回聲，右側(cè)最大1.1 cm×0.9 cm；左側(cè)最大1.8 cm×1.7 cm。處方：當(dāng)歸10 g，川芎10 g，赤芍15 g，丹參20 g，川牛膝15 g，香附15 g，蘇木6 g，黃芪30 g，益母草15 g，澤蘭15 g，穿山甲10 g （先煎），皂角刺10 g，吳茱萸9 g，桂枝10 g，麻黃6 g，法半夏10 g。7 劑，水煎服，每日2次。1個月后妊娠試驗陽性，β-HCG 425.30 IU·L-1。

按：多囊卵巢綜合征是引起排卵障礙性不孕的主要原因。該患者就診時情緒焦慮、急躁明顯，故初期治療時注重疏肝理氣、調(diào)節(jié)情志。至排卵期前后予以補腎活血中藥，如川牛膝、穿山甲、皂角刺等活血化瘀通絡(luò)，可促進卵泡成熟、排出。諸藥合用，共奏補腎活血通絡(luò)之功。

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[責(zé)任編輯 張燕]endprint