多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的療效分析

艾碧　陳麗梅　方科

【摘要】 目的：評價多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中的療效和安全性。方法：回顧分析并比較本院2012年1月-2015年1月54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者分別應用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的療效和安全性，TS組28例應用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案，OS組26例應用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，比較兩組患者的疾病緩解率、疾病控制率和中位無疾病進展時間（median progression-free surviva，PFS），同時比較兩組化療過程中的Ⅲ度和Ⅳ度不良反應的發(fā)生率。結果：TS組和OS組的疾病緩解率分別為57.14%和61.54%（P=0.745），疾病控制率分別為85.71%和84.62%（P=0.910），mPFS分別為7.8個月和8.4個月（P=0.531）；兩組Ⅲ度和Ⅳ度不良反應的發(fā)生率分別為14.29%和19.23%（P=0.626），比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：TS方案和OS方案均是胃癌有效的一線化療方案，不良反應可耐受，療效和不良反應無明顯差異，臨床上均可推薦使用。

【關鍵詞】 胃癌； 替吉奧； 多西他賽； 奧沙利鉑

Analysis of Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule Combined with Docetaxel and Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule with Oxaliplatin in Fist Line Treatment for Advanced Gastric Cancer/AI Bi，CHEN Limei，F(xiàn)ANG Ke.//Medical Innovation of China，2017，14（32）：050-053

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with docetaxel and tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin in fist line treatment with advanced gastric cancer.Method：Retrospective analysis and comparison of the efficacy and safety of the two chemotherapy regimens in 54 advanced gastric cancer patients，who were pathological diagnosed in our hospital from January 2012 to January 2015.28 cases in TS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule and docetaxel，26 cases in OS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin.The disease remission rate，control disease rate，mPFS and the incidence of Ⅲ and Ⅳ stage adverse effects in the two groups were compared.Result：In TS and OS group，the disease remission rate were 57.14% and 61.54% （P=0.745），the control rate of disease were 85.71% and 84.62% （P=0.910），mPFS were 7.8 months and 8.4 months（P=0.531）；the incidence of adverse reactions of Ⅲ stage and Ⅳ stage in the two groups were 14.29% and 19.23%（P=0.626），there were no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion：TS and OS regimens are effective and safe fist-line chemotherapy for advanced gastric cancer，adverse reactions can be tolerated，their are no significant differences in efficacy and adverse reactions.They are recommended in clinical practice.

【Key words】 Gastric cancer； Tegafur gimeracil oteracil potassium capsule； Paclitaxel； Oxaliplatin

First-authors address：Yingtan Peoples Hospital，Yingtan 335000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.32.012

在世界范圍內(nèi)，癌癥相關死亡率中，胃癌排在第二位[1]。胃癌早期癥狀不明顯，加之患者就診意識不強，大部分患者確診時已屬于進展期，其中大部分已有轉(zhuǎn)移，失去手術機會，嚴重影響了胃癌患者的預后。特別是晚期不可手術和復發(fā)的患者，5年生存率<5%[2]。晚期胃癌的主要治療方法仍然是化療，可以明顯延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量[3]。一線化療可供選擇的方案較多，主要的有效藥物有鉑類：順鉑和奧沙利鉑；紫杉類：紫杉醇和多西紫杉醇；氟尿嘧啶類：5-FU、卡培他濱和替吉奧；蒽環(huán)類和伊立替康等[4]。單藥有效率低，目前臨床常用的方案為兩藥聯(lián)合方案，三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案有效率高[5]，但由于不良反應較大，中國人群耐受性差[6]，國內(nèi)少用，歐洲應用較為廣泛[7]。5-FU類藥物是晚期胃癌的基礎用藥[8]，替吉奧是20世紀90年代由日本大鵬藥品研發(fā)的口服5-FU前體藥物，已稱為日本胃癌治療的一線用藥[9]。在SPIRITS試驗中確立了順鉑聯(lián)合替吉奧可以作為晚期胃癌的一線化療方案[10]，中位生存時間為13.0個月，顯著優(yōu)于替吉奧單藥的11.0個月。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，不良反應較順鉑小，在胃癌中可替代順鉑[11]。多西他賽也是胃癌中的有效藥物，單藥的有效率為20%～28%[12]，在日本的一項Ⅱ期臨床研究顯示多西他賽每周方案聯(lián)合小劑量替吉奧有效率達到52.3%，中位生存時間16.0個月，超過了以往的晚期胃癌的一線化療方案[13]。本文回顧分析本院2012年1月-2015年1月，54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者應用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的療效，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析本院2011年1月-2015年1月，54例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者分別應用多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案，化療前ECOG評分0～2分，化療前檢查符合以下標準，（1）血液學標準：中性粒細胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血紅蛋白>90 g/L；（2）腎功能標準：血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min；

（3）肝功能標準：總膽紅素<2.0 mg/dL，轉(zhuǎn)氨酶<100 U/L；（4）無腦轉(zhuǎn)移：因傳統(tǒng)化療藥物難以通過血腦屏障，故腦轉(zhuǎn)移患者未納入本研究；（5）預計生存時間>3月；（6）有可測量病灶評估療效，可測量病灶包括左鎖骨上、腹膜后和腹腔淋巴結轉(zhuǎn)移及肝、肺、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移病灶；（7）無腦轉(zhuǎn)移患者。多西他賽聯(lián)合替吉奧組為TS組28例，年齡38～75歲，中位年齡62歲；奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組為OS組26例，年齡42～75歲，中位年齡64歲。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 （1）TS組應用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20120543）60 mg/m2，第1、8天+替吉奧（魯南制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20080802）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奧口服第1～14天，3周為1周期。每2周期后復查影像學檢查評估療效。（2）OS組應用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20000337）130 mg/m2，第1天+替吉奧（魯南制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奧口服第1～14天，3周為1周期。每2周期后復查影像學檢查評估療效。TS方案化療前后均給予了地塞米松8 mg，2次/d，共3 d，口服預處理未出現(xiàn)明顯水鈉潴留和過敏患者。OS方案化療當天給予水化，液體3000 mL以上。兩組化療期間均給予了質(zhì)子泵抑制劑和5-HT3受體阻滯劑止吐治療。

1.3 療效和不良反應評估標準 所有患者每2周期復查影像學檢查和腫瘤標志物評估療效，實體瘤療效評估標準參照RECIST 1.1版的標準進行。不良反應評估標準參照NCICTC 3.0的標準進行，分為完全緩解（Complete Response，CR），部分緩解（Partial Response，PR），疾病穩(wěn)定（Stable Disease，SD），疾病進展（Progressive Disease，PD）。疾病緩解率=（CR+PR）/N，疾病控制率=（CR+PR+SD）/N。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件對結果進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05，雙側(cè)。中位無疾病進展時間（median progression-free surviva，PFS）為生存資料，采用Kaplan-Meier法、Log Rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一線化療后的近期療效比較 化療后，兩組的疾病緩解率、疾病控制率、生存資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組不良反應情況比較 兩組患者應用TS和OS方案4～6周期過程中的不良反應包括食欲下降，白細胞下降、手足綜合征、脫發(fā)、嘔吐、疲勞、血小板減少、貧血、肝功能損害、腹瀉、水鈉潴留和腎功能損害，其中發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度不良反應的有白細胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)損害、皮膚損害和惡心嘔吐，見表3。TS組Ⅲ和Ⅳ度不良反應發(fā)生率為14.29%（4/28），OS組的Ⅲ和Ⅳ度不良反應發(fā)生率為19.23%（5/26），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.237，P=0.626）。

3 討論

以氟尿嘧啶為基礎的化療方案一直以來是晚期胃癌的標準方案，其衍生藥物如卡培他濱和替吉奧也在臨床上廣為應用，因其口服給藥，用藥方便。在亞洲國家，特別是日本，S-1和替吉奧則更常用于胃腸道腫瘤中。在SPIRITS試驗中確立了順鉑聯(lián)合替吉奧可以作為晚期胃癌的一線化療方案，中位生存時間為13.0個月，顯著優(yōu)于替吉奧單藥的11.0個月[10]。在與卡培他濱對比的一片Meta分析顯示，替吉奧療效并不比卡培他濱高，但手足綜合征發(fā)生率明顯減低[14]。在中國人群中的Meta分析顯示替吉奧較5-FU可以顯著提高客觀緩解率和疾病控制率，但未顯示出總生存優(yōu)勢；在不良反應方面，增加了血液系統(tǒng)不良事件級腹瀉的發(fā)生率，而降低了惡心嘔吐發(fā)生率，生存時間方面不劣于5-FU[15]。

多西紫杉醇是紫衫類藥物，其血液學、心臟毒性和過敏等副作用較紫杉醇低，以往多用于胃癌的二線化療。因其療效好、不良反應低，近些年也用于晚期胃癌的一線化療[16]。V325研究顯示多西他賽聯(lián)合5-FU較單用5-FU中位生存時間明顯延長[17]。

在歐美國家ECF方案是標準的晚期胃癌一線化療方案[18]，順鉑的消化道不良反應和腎毒性較重，加之吡柔比星的心臟毒性的限制，并且ECF方案患者生活質(zhì)量較TCF方案差[19]，故在中國人群中ECF已很少應用。

本文比較了多西他賽和奧沙利鉑分別聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中的療效和不良反應，從結果來看有效率無明顯差異：TS組疾病緩解率為55.14%，疾病控制率為85.71%，中位PFS為7.8個月；OS組疾病緩解率為61.54%，疾病控制率為84.62%，中位PFS為8.4個月。兩組的疾病緩解率、疾病空置率及中位PFS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本文兩組的中位PFS較SPIRITS試驗中順鉑聯(lián)合S-1方案中的6個月略高，可以說這兩個方案是有效的化療方案。在本文中兩個兩藥聯(lián)合方案與國內(nèi)研究中報道的多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧的三藥方案的中位PFS 7.0個月相當，因兩藥方案患者耐受性較好，更值得臨床推廣[20]。從不良反應來講，TS和OS方案主要為血液學毒性、胃腸道反應、手足綜合征和神經(jīng)毒性，其中OS方案在消化道反應和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。兩組Ⅲ和Ⅳ度不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），耐受性較好。endprint

綜上所述，TS方案和OS方案均是胃癌有效的一線化療方案，不良反應可耐受，療效和不良反應無明顯差異，臨床上均可推薦使用。

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（收稿日期：2017-07-21） （本文編輯：周亞杰）endprint