預(yù)測冠狀動脈旁路移植術(shù)后新發(fā)心房顫動的生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

鄭思強綜述，劉曉程校審

術(shù)后新發(fā)心房顫動（POAF）是冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后的常見并發(fā)癥，發(fā)病率約為13%～40%[1-3]。這類快速型心律失常因其高發(fā)病率、高死亡率、并發(fā)癥繁多、預(yù)后不佳等特點而成為嚴(yán)重危害人類健康的心臟疾病之一[1,4]。作為一類新發(fā)的陣發(fā)性心房顫動，其在發(fā)生機制上與傳統(tǒng)的陣發(fā)性和永久性心房顫動有所不同[1-3]?，F(xiàn)有的研究表明，炎癥、氧化應(yīng)激和電重塑均可觸發(fā)POAF[1,4]。然而，我們對CABGPOAF的易感因素仍缺乏了解[3]。因此，預(yù)測CABG-POAF的相關(guān)生物標(biāo)記物成為近期的研究熱點。本文按照POAF的發(fā)病機制對POAF相關(guān)的生物標(biāo)記物進(jìn)行分類，并結(jié)合最新的臨床研究加以綜述。

1 炎癥反應(yīng)

1.1 白細(xì)胞計數(shù)：白細(xì)胞（WBC）計數(shù)是一種全身炎癥指標(biāo)，與心血管疾病相關(guān)[5,6]。白細(xì)胞通常于心臟術(shù)后36 h至60 h達(dá)到峰值，這與POAF的主要發(fā)生時間相一致[5]。Mirhosseini等[6]的研究表明，術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)可以獨立預(yù)測CABGPOAF的發(fā)生和持續(xù)時間，但其預(yù)測價值仍有待深入探究[7]。

1.2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值：中性粒細(xì)胞是體內(nèi)非特異性炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物，淋巴細(xì)胞則與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）反映了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平之間的平衡，并整合了這兩個重要且相反的免疫途徑，其已成為全身炎癥和應(yīng)激反應(yīng)的量度[8]。一項前瞻性研究表明，NLR與CABG-POAF相關(guān)，是其獨立危險因素[9]。雖然其預(yù)測價值仍需進(jìn)一步驗證，但仍是CABG-POAF的潛在預(yù)測因子[10]。

1.3 C反應(yīng)蛋白：C反應(yīng)蛋白（CRP）是非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)記物。通常在感染，創(chuàng)傷，組織壞死，惡性腫瘤和自身免疫性疾病中可觀察到血清CRP水平迅速增長[11]。一項納入3 110例POAF患者的Meta分析表明，對于高風(fēng)險患者，血清CRP水平對于CABG-POAF的早期診斷和監(jiān)測至關(guān)重要，其可能是預(yù)測POAF的生物標(biāo)記物[11]。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）相較于標(biāo)準(zhǔn)的CRP更易于顯示低級別炎癥，對于心血管疾病結(jié)局有很強的預(yù)測作用[12]。目前，越來越多的研究將hs-CRP作為心血管風(fēng)險的標(biāo)記物。Kaireviciute等[13]的研究表明，hs-CRP水平與CABG-POAF的發(fā)生相關(guān)且具有預(yù)測作用。綜上所述，血清CRP和hs-CRP水平均可能成為預(yù)測CABGPOAF的生物標(biāo)記物。

2 氧化應(yīng)激

2.1 熱休克蛋白：熱休克蛋白（HSP）是生物體在各種應(yīng)激原刺激下而合成的一組具有高度保守性的應(yīng)激蛋白[14]。HSP具有細(xì)胞保護(hù)功能，使心肌細(xì)胞免于缺血再灌注損傷，而HSP70在其中起主要作用[14,15]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)后的血清抗HSP70抗體水平與CABG-POAF的發(fā)生相關(guān)[15]。同時，抗HSP60抗體[16]和抗HSP65抗體[17]也被發(fā)現(xiàn)對CABG-POAF有預(yù)測能力。因此，熱休克蛋白家族中，有多種抗HSP抗體可能成為預(yù)測CABG-POAF的生物標(biāo)記物。

2.2 肌鈣蛋白I：心肌肌鈣蛋白的測量是檢測急性冠狀動脈綜合征患者心肌損傷及評估危險分層的黃金標(biāo)準(zhǔn)[18]。有研究顯示，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平與CABG術(shù)后不良事件相關(guān)，是預(yù)測CABG預(yù)后的可靠生物標(biāo)記物[18]。Gecmen等[19]的研究表明，術(shù)前cTnI水平可預(yù)測CABG-POAF的發(fā)生，是其獨立危險因素。但也有學(xué)者提出，因cTnI水平受多種因素影響，而與CABG-POAF缺乏相關(guān)性[20]。

3 其他

3.1 Apelin：Apelin是一類G蛋白偶聯(lián)受體（APJ）的內(nèi)源性配體，其與APJ形成的Apelin/APJ信號系統(tǒng)在體內(nèi)在各種組織中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用[1,21]。有研究發(fā)現(xiàn)，Apelin具有抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用，且與POAF的致病相關(guān)[21]。最近，Xu等[1]的研究結(jié)果表明，術(shù)前血清Apelin降低是CABGPOAF的獨立危險因素及潛在的預(yù)測因子。

3.2 線粒體DNA：線粒體是執(zhí)行多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵細(xì)胞器，線粒體DNA（mtDNA）拷貝數(shù)是預(yù)測各種與氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的健康結(jié)局的生物標(biāo)記物，如心血管疾病、POAF等[22]。Zhang等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，CABG-POAF患者的術(shù)前外周血mtDNA 拷貝數(shù)顯著高于非POAF患者。通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，mtDNA拷貝數(shù)對于CABG-POAF有較高的預(yù)測價值。因此，外周血mtDNA拷貝數(shù)是潛在的預(yù)測CABG-POAF的生物標(biāo)記物。

3.3 微小RNA：微小RNA（miR）是一類非編碼RNA，主要在轉(zhuǎn)錄后水平起作用[2]。據(jù)報道，miR具有組織特異性的，是心血管疾病的新型生物標(biāo)記物[23]。研究發(fā)現(xiàn)，心房組織中miR -199a、miR-23a及miR -23a水平的下調(diào)與CABGPOAF相關(guān)[23,24]。 Harling等[25]的研究結(jié)果顯示，循環(huán)中miR-483-5p可能成為預(yù)測CABG-POAF的生物標(biāo)記物。因此，有多個miR可能成為預(yù)測CABG-POAF的生物標(biāo)記物。

3.4 腦鈉肽和 N末端B型利鈉肽原：腦鈉肽（BNP）主要由心肌細(xì)胞響應(yīng)心室功能障礙和肌壁壓力而釋放生成。腦鈉肽前體是由左心室心肌細(xì)胞合成的具有108個氨基酸的前肽，主要來自左心室。當(dāng)釋放時，它被切割成2個片段：即具有排鈉、利尿和血管舒張功能的活性BNP和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），BNP和NT-proBNP已成為心血管疾病重要生物標(biāo)記物[26]。有研究報道，術(shù)前BNP水平是CABG-POAF的預(yù)測因子[27]。NT-proBNP相比BNP更加穩(wěn)定且有較長的血漿半衰期，是一個良好的心血管風(fēng)險預(yù)測因子[26]。研究證實，NT-proBNP是預(yù)測CABG-POAF的良好生物標(biāo)記物，具有較高的靈敏度及特異度[28]。但該結(jié)論仍存在爭議，這可能與NT-proBNP受多種因素影響有關(guān)[29]。

3.5 糖化血紅蛋白：糖化血紅蛋白（HbA1c）是血紅蛋白與血液中葡萄糖非酶促反應(yīng)所形成的產(chǎn)物，是血糖暴露的標(biāo)記物[30]。 研究發(fā)現(xiàn)，具有較高HbA1c水平的患者CABG后的遠(yuǎn)期及近期死亡率較高，且易并發(fā)多種術(shù)后并發(fā)癥（如：傷口感染、心肌梗死等）[30,31]。Surer等[31]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前HbA1c水平可預(yù)測CABG-POAF的發(fā)生，但其預(yù)測價值也存在一定的爭議。

4 總結(jié)

綜上所述，CABG-POAF是CABG術(shù)后最常見的心律失常，為CABG術(shù)后患者帶來了諸多不良影響。盡管關(guān)于CABG-POAF相關(guān)危險因素的研究不斷涌現(xiàn)，但目前仍缺乏理想的CABG-POAF預(yù)測模型。通過探究預(yù)測CABG-POAF的生物標(biāo)記物，從而細(xì)化心房顫動的危險分層，可以為未來的POAF個性化預(yù)測及預(yù)防提供更全面的指導(dǎo)。當(dāng)然，生物標(biāo)記對于預(yù)測CABG-POAF的價值仍有待深入探究。

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