應(yīng)激性高血糖對(duì)急性心肌梗死患者危害及機(jī)制

齊麗梅，謝蓮娜

應(yīng)激性高血糖（SHG）是指在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大出血或急性中毒等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體能量和物質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為以血糖增高為特征的糖代謝紊亂。19世紀(jì)末期人們就注意到高血糖和危重患者之間存在一定聯(lián)系并開(kāi)始逐漸探索[1]。急性心肌梗死（AMI）是指冠狀動(dòng)脈（冠脈）血供急劇減少或者中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久的急性缺血導(dǎo)致心肌壞死，是目前嚴(yán)重威脅人類健康的一種重要疾病，具有發(fā)病突然，病情嚴(yán)重，病死率高等特點(diǎn)[2]，其治療原則是盡快恢復(fù)心肌血液灌注，減輕心肌缺血，改善心臟功能，積極處理并發(fā)癥。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，再灌注措施如靜脈溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠狀動(dòng)脈外科搭橋手術(shù)的實(shí)施，明顯提高了患者生存率，但其發(fā)病率及死亡率仍逐年上升，且呈年輕化趨勢(shì)。我國(guó)胸痛中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的院內(nèi)死亡率在過(guò)去10年未見(jiàn)改善[3]，所以積極尋找影響AMI患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，深入探討其發(fā)生機(jī)制，并根據(jù)發(fā)生機(jī)制采取針對(duì)性的干預(yù)措施，對(duì)改善AMI患者預(yù)后就顯得意義格外重大。流行病學(xué)研究表明，急性冠脈綜合征，包括非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、STEMI和不穩(wěn)定心絞痛，不論先前是否診斷為糖尿?。―M），都可能發(fā)生SHG[4]。大量研究表明，住院期間出現(xiàn)高血糖的AMI患者的預(yù)后較差。本文將對(duì)SHG的診斷標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)AMI患者的危害及其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討。

1 SHG的診斷標(biāo)準(zhǔn)

盡管SHG已提出很久，但目前為止，SHG的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍無(wú)統(tǒng)一的定義。有一部分人認(rèn)為測(cè)定就診當(dāng)時(shí)的隨機(jī)血糖來(lái)反應(yīng)SHG水平，而且很多研究是基于入院即刻隨機(jī)血糖來(lái)評(píng)估AMI患者近遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥及預(yù)后情況的，但入院隨機(jī)血糖受多種因素影響，如前一次就餐時(shí)間及就餐量的多少、DM患者口服藥物及胰島素使用等，從而使測(cè)得的隨機(jī)血糖水平差別很大。近年來(lái)有學(xué)者提出AMI患者入院24 h內(nèi)早期的清晨空腹血糖（FBG）是一個(gè)更有力的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)其預(yù)后及死亡率預(yù)測(cè)更有意義。但關(guān)于SHG的界定數(shù)值仍存在不一樣的說(shuō)法，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和疾病診斷分類專家委員會(huì)把SHG定義為FBG＞140 mg/dL[5]，無(wú)論患者既往是否患有DM。Cruzgonzalez等[6]在對(duì)非DM的AMI患者預(yù)后研究中，均把SHG定義為FBG≥200 mg/dL。而Tomaszuk等[7]在一項(xiàng)針對(duì)非DM的AMI患者PCI術(shù)后研究中，根據(jù)ROC曲線下面積得出SHG的最好臨界值11.28 mmol/L（1 mg/dl=18 mmol/L），即FBG≥11.28 mmol/L。但目前被大家普遍接受的定義是非DM患者當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，兩次以上FBG≥7.0 mmol/L，或兩次以上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，作為SHG診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 SHG對(duì)AMI患者的危害

發(fā)生AMI時(shí)，早期血糖升高是機(jī)體的一種自我保護(hù)反應(yīng)，血糖水平適度升高可維持梗死灶周圍缺血心肌細(xì)胞能量供給而保護(hù)頓抑心肌細(xì)胞，挽救損傷心肌，減輕梗死周圍組織損傷，防止心肌壞死進(jìn)一步加重，但血糖顯著增加又會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用。

STEMI和NSTEMI有不同的病理生理及發(fā)病機(jī)制，故很多研究都是將二者分開(kāi)。STEMI合并SHG患者的研究相對(duì)較多，有研究證實(shí)[9]STEMI患者約一半會(huì)發(fā)生SHG，對(duì)患者預(yù)后有很大影響。Mladenovi等[10]的研究結(jié)果提示，既往無(wú)DM的STEMI患者入院平均血糖水平較有DM患者低，但無(wú)DM病史的1個(gè)月及1年死亡患者入院平均血糖水平明顯高于存活患者，而有DM病史死亡與存活患者平均血糖水平無(wú)明顯差異，提示對(duì)無(wú)DM的STEMI患者而言較高的入院血糖水平是早期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，Goyal等[11]在整個(gè)AMI人群中的研究中也支持上述結(jié)論。關(guān)于STEMI患者的DM與SHG之間關(guān)系的研究結(jié)果提示，非DM合并SHG患者1年內(nèi)的全因死亡、非致死性AMI、心源性休克以及PCI治療概率均高于其他組別[12]，提示SHG是非DM的STEMI患者不良終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，SHG對(duì)非DM的AMI患者預(yù)后價(jià)值高于DM患者。Naber等[13]研究結(jié)果證實(shí)入院高血糖會(huì)增加非DM的STEMI患者全因死亡及MACE（包括休克、再次心肌梗死、再次住院）發(fā)生率，提示入院血糖升高與STEMI患者不良預(yù)后相關(guān)，是短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SHG會(huì)引起血管內(nèi)皮功能障礙，心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致鈣離子超載，誘發(fā)心律失常，Sanjuán等[14]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論患者是否既往合并DM病史，STEMI合并SHG快速性室性心律失常、復(fù)雜束支傳導(dǎo)阻滯、新發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯及住院死亡率明顯升高，SHG還會(huì)增加室顫，心房纖顫（AF），二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，肺水腫發(fā)生率，提示SHG是住院期間死亡率及心律失常的預(yù)測(cè)因子。并且AIM后SHG合并AF患者住院期間死亡率明顯高于無(wú)SHG、無(wú)AF患者。PCI是目前治療AMI最重要、最有效的治療措施之一，PCI術(shù)后的AMI患者預(yù)后會(huì)受到多種因素影響，如高齡、多支血管病變及閉塞相關(guān)動(dòng)脈血流等，有研究表明合并SHG的患者PCI后心肌梗死面積及死亡率較無(wú)SHG患者明顯增加[15]，可能與PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙及微血栓形成有關(guān)，而毛細(xì)血管內(nèi)微血栓在AMI再灌注的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象中起著至關(guān)重要的作用。有研究證實(shí)STEMI患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成概率約為1.9%，合并SHG患者支架內(nèi)血栓形成率、死亡率、MACE發(fā)生率明顯高于無(wú)SHG患者，且SHG患者住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)[16]。入院SHG是對(duì)STEMI患者的短期死亡率和心律失常的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

關(guān)于NSTEMI與SHG的相關(guān)研究較少，Giraldez等[17]對(duì)于NSTEMI患者一項(xiàng)研究提示，和血糖正常、DM患者相比，未明確診斷DM但血糖偏高患者30 d死亡和再次AMI概率更大，可能與未明確診斷DM患者血糖未予合理干預(yù)導(dǎo)致血糖過(guò)高有關(guān)，提示入院血糖水平對(duì)DM常規(guī)篩查可能有一定的意義。Hao等[18]對(duì)NSTEMI患者PCI術(shù)后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，入院血糖水平對(duì)STEMI和NSTEMI患者影響程度不同，同時(shí)還受到DM狀態(tài)的影響，如果用ROC曲線下面積確定一個(gè)對(duì)1年預(yù)后最敏感的入院血糖臨界值，那么DM患者入院時(shí)高血糖的預(yù)后截止值不應(yīng)該與非DM患者不同，因?yàn)榍罢叩钠骄撬綍?huì)偏高并產(chǎn)生影響，同時(shí)這個(gè)臨界值可以篩查出即使病情平穩(wěn)但仍可能預(yù)后不佳的患者，并予以積極的干預(yù)措施。和其他眾多研究結(jié)果一致的是無(wú)論患者是否患有DM，高的入院血糖水平都與MACE及不良預(yù)后相關(guān)，是NSTEMI患者住院死亡率的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。老年人是一個(gè)特殊群體，身體各器官組織自然老化，器官功能逐漸衰退，因此在臨床疾病診治方面應(yīng)受到特殊關(guān)注，一項(xiàng)關(guān)于老年NSTEMI與入院血糖水平的相關(guān)研究[19]表明，老年人中患有NSTEMI、DM和高血糖癥的人死亡率更高，主要與心血管和腎臟損傷有關(guān)。除此之外老年DM患者發(fā)生SHG時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過(guò)率明顯減低，而再次AMI、休克及1年死亡率明顯升高，提示SHG對(duì)老年患者預(yù)后影響較大。

3 SHG對(duì)AMI患者危害的發(fā)生機(jī)制

綜上可見(jiàn)SHG與AMI患者預(yù)后密切相關(guān)。那么究竟SHG是通過(guò)怎樣的機(jī)制對(duì)AMI患者產(chǎn)生的影響，目前仍然是大家研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

3.1 代謝紊亂 AMI作為一種應(yīng)激狀態(tài)會(huì)激活皮質(zhì)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，使血液中的兒茶酚胺及高血糖素分泌增加，兒茶酚胺一方面可以通過(guò)加快心率增加心肌耗氧量，加重心肌缺血、缺氧，使梗死面積增大；同時(shí)外周血管收縮，微循環(huán)灌注減少，加重組織缺氧及心肌損傷。另一方面可以和胰島素分泌減少及胰島素抵抗等因素共同作用，使機(jī)體糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝失衡，抑制糖代謝，加速脂肪動(dòng)員和分解，使血中游離脂肪酸增多而損害心肌細(xì)胞膜，導(dǎo)致鈣超載，加重缺血心肌細(xì)胞水腫及QT間期延長(zhǎng)，該機(jī)制初次在老鼠的體外模型中得到了證實(shí)[20]。還可通過(guò)加重心肌缺氧，抑制心肌收縮，導(dǎo)致泵衰竭。而且胰島素分泌減少會(huì)影響心肌細(xì)胞鉀離子代謝，心肌的應(yīng)激性升高，室顫閾降低，室性心律失常發(fā)生率增高，猝死風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.2 內(nèi)皮功能障礙 較高的血清葡萄糖水平能增加血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，這些現(xiàn)象可以通過(guò)內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；同時(shí)高血糖通過(guò)減少一氧化氮的釋放和增加血管壁超氧化物的生成來(lái)擾亂內(nèi)皮功能，加重微血管功能障礙。Stanojevic研究[21]強(qiáng)調(diào)SHG作為AMI住院期間和6個(gè)月的一個(gè)指標(biāo)與微量白蛋白尿密切相關(guān)，是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)標(biāo)志。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM-1）是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)新的生物標(biāo)志物，它與AMI患者的動(dòng)脈粥樣硬化和SHG的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，Qiu等[22]隨訪3個(gè)月的研究表明，ESM-1在SHG的患者中表現(xiàn)得很突出，且其水平與血糖水平有關(guān)，是MACE一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。

3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 高血糖癥有免疫調(diào)節(jié)作用，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，通過(guò)氧化應(yīng)激增加細(xì)胞因子如白介素-6、8、18，腫瘤壞死因子-α，CD8、CD16/CD56等濃度和夸大炎癥反應(yīng)。Yang等[23]在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)SHG會(huì)加重小鼠的氧化應(yīng)激，加劇小鼠心肌梗死。氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，SHG通過(guò)增加氧化應(yīng)激損害內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化加速，Daisuke等[24]已經(jīng)通過(guò)測(cè)量活性氧代謝產(chǎn)物的衍生物水平證明了SHG患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)較大。

3.4 炎癥反應(yīng) 白細(xì)胞是炎癥的主要細(xì)胞介質(zhì)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可以反應(yīng)機(jī)體的炎癥狀態(tài)及嚴(yán)重程度，AMI患者外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)與心臟衰竭、心源性休克和死亡密切相關(guān)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的AMI患者短期和長(zhǎng)期缺血性并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，考慮與升高的WBC計(jì)數(shù)、減少的冠狀動(dòng)脈血流、更大的血栓負(fù)擔(dān)有關(guān)，甚至PCI術(shù)后也有關(guān)。Terlecki等[25]在一項(xiàng)關(guān)于AMI合并SHG與白細(xì)胞計(jì)數(shù)之間關(guān)系的研究結(jié)果表明，SHG與高白細(xì)胞數(shù)量之間存在顯著的正相關(guān)，伴隨SHG和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高會(huì)增加STEMI患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，提示SHG與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，且AMI患者同時(shí)伴有SHG和炎癥是醫(yī)院不良預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。炎癥反應(yīng)對(duì)AMI患者發(fā)生不良預(yù)后的機(jī)制一方面考慮與白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加會(huì)加重凝血，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象有關(guān)，另一反面與血管壁局部的炎癥反應(yīng)會(huì)加重局部血流障礙，甚至導(dǎo)致無(wú)復(fù)流障礙發(fā)生，加重心肌缺血及梗死面積，產(chǎn)生不良預(yù)后。炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)血栓形成的刺激因素，可以促進(jìn)凝血因子釋放，同時(shí)減少抗凝物質(zhì)釋放，提高血小板粘附、聚集能力，血液粘滯度增加，加重微循環(huán)障礙。

3.5 高凝狀態(tài) SHG會(huì)引起血液粘滯度增加，影響血紅蛋白攜氧能力，血氧含量下降，加重心肌缺氧，同時(shí)高血糖使心肌細(xì)胞對(duì)缺氧的敏感性增加，進(jìn)一步加重能量缺乏，影響細(xì)胞膜極化導(dǎo)致心電不穩(wěn)，易于發(fā)生心律失常。高血糖是體內(nèi)血小板活化的一個(gè)原因，它導(dǎo)致非酶的血小板糖蛋白結(jié)構(gòu)、構(gòu)象及膜脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，這種血小板代謝和內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)途徑的改變會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣血栓并發(fā)癥的發(fā)生，代表血糖升高和持續(xù)血小板激活之間重要的生化聯(lián)系[26]。SHG可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致血栓形成。對(duì)于無(wú)冠狀動(dòng)脈病變的非DM患者冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)研究表明，較高的血糖水平與微小冠狀動(dòng)脈血管阻力有關(guān)，同樣會(huì)對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)造成不利影響。同時(shí)高凝狀態(tài)會(huì)增加冠狀動(dòng)脈血管阻塞及高血栓負(fù)荷，導(dǎo)致更大范圍的微血管阻塞。

3.6 無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 血管內(nèi)皮功能障礙、血液高凝狀態(tài)、微栓塞、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及PCI術(shù)后的缺血再灌注損傷最后都會(huì)引起無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生。在心肌MRI中已經(jīng)證實(shí)血管微栓塞會(huì)增大心肌梗死面積[27]，而SHG會(huì)增加心肌MRI檢查中心肌梗死面積，SHG是血管微栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。AMI患者全身炎性反應(yīng)增加，PCI會(huì)對(duì)患者局部病變血管刺激，加重局部血管炎癥反應(yīng)，引起局部血管內(nèi)皮損傷，結(jié)合患者血液高凝狀態(tài)、微小栓塞等因素，加重冠狀動(dòng)脈微血管梗阻，引起冠狀動(dòng)脈局部血流障礙，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生，加重局部心肌缺血、缺氧，引起不良預(yù)后。Hamza等[28]也強(qiáng)調(diào)SHG會(huì)增加經(jīng)PCI治療的STEMI患者術(shù)后無(wú)復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，缺血再灌注損傷在PCI患者的預(yù)后方面也起到重要影響，Hausenloy等[29]研究提示當(dāng)閉塞血管開(kāi)放后，再灌注損傷可能導(dǎo)致額外的不可逆心肌損傷，高達(dá)50%的梗塞大小。大鼠實(shí)驗(yàn)中對(duì)SHG通過(guò)遠(yuǎn)端局部缺血的作用來(lái)消除心血管疾病的效果是肯定的，使梗死面積明顯縮小，也間接證明缺血再灌注損傷對(duì)AMI患者預(yù)后的影響[30]。

隨著人們對(duì)SHG研究的逐步加深，SHG在影響AMI患者預(yù)后的眾多危險(xiǎn)因素中的地位越來(lái)越顯著。同時(shí)SHG還可以作為預(yù)測(cè)AMI患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，通過(guò)對(duì)AMI患者血糖的監(jiān)測(cè)可以間接反映出患者病情的嚴(yán)重程度，早期給予積極干預(yù)措施對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。

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