早期應(yīng)用替羅非班對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者血小板功能的影響

吳佳逢，孟娟，吳強(qiáng)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲委煹挠行侄?，但即使經(jīng)過有效的再灌注處理，急性心肌梗死患者5年總死亡率可達(dá)53%～58%[1]。其主要原因可能是PCI術(shù)中活化了血小板及白細(xì)胞激發(fā)急性炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致相關(guān)血栓并發(fā)癥的發(fā)生[2]。臨床雖常規(guī)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷等進(jìn)行抗栓抗凝治療，但其有效性仍不高[3]。替羅非班作為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可快速有效地抑制血小板的聚集[3]。但由于其為注射用藥，多在栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)使用，常與傳統(tǒng)抗栓抗凝藥物聯(lián)合使用。因此探究行PCI術(shù)時(shí)早期推注替羅非班對(duì)冠心病患者血小板功能影響意義重大。本研究觀察了早期應(yīng)用替羅非班對(duì)冠心病行PCI治療患者血小板功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 連續(xù)入選2016年2月～2017年3月于深圳市第三人民醫(yī)院行PCI治療的冠心病患者78例，其中男性48例，女性30例，年齡56～67（66.43±3.45）歲。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡18～75歲，性別不限；患者及家屬同意行PCI治療；符合冠心病診斷且具有PCI指征；通過我院倫理學(xué)審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡不符；有出血性疾病或貧血（血紅蛋白＜100 g/L）、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中病史、消化道潰瘍史者；嚴(yán)重感染者；妊娠婦女；腎功能不全；近2周內(nèi)使用過糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；凝血功能不全者；主動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈瘤。在術(shù)前將其隨機(jī)分成兩組，替羅非班組37例（術(shù)前應(yīng)用替羅非班），對(duì)照組41例（常規(guī)圍術(shù)期治療）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 替羅非班組在術(shù)前靜脈推注10 ug/kg替羅非班（遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司），3 min內(nèi)推注完畢；PCI術(shù)后繼續(xù)以0.15 ug/kg/min靜脈泵入維持18 h。對(duì)照組行常規(guī)圍介入期治療。術(shù)后兩組均以阿司匹林腸溶片100 mg/d，氯吡格雷（波立維, 杭州賽諾菲-安萬特公司）75 mg/d抗栓抗凝治療。急性冠脈綜合征患者加用低分子質(zhì)量肝素5000 U/12 h。

1.2.2 血小板功能檢測(cè) 分別于治療前后檢測(cè)替羅非班組及對(duì)照組血小板黏附率（%）；血小板聚集率（%）、最大聚集時(shí)間（s）及P選擇素濃度（ug/L）。采用旋轉(zhuǎn)波球法檢測(cè)血小板黏附率；以二磷酸腺苷（ADP）為血小板誘導(dǎo)劑，采用光比濁法進(jìn)行血小板聚集功能實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血小板聚集率及最大聚集時(shí)間，血小板數(shù)量以控制在100～400×109/L之間，低于100×109/L可致聚集率偏低，超過400×109/L時(shí)建議用乏血小板血漿調(diào)整；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)P-selectin水平。所有血液標(biāo)本均由經(jīng)驗(yàn)豐富的采血者于清晨空腹時(shí)抽取，采血后2 h內(nèi)送檢并完成檢測(cè)，避免脂血、黃疸等污染。

1.2.3 出血并發(fā)癥及心血管不良事件 出血相關(guān)并發(fā)癥主要包括：皮膚黏膜、呼吸道、消化道出血，肉眼血尿或嚴(yán)重時(shí)發(fā)生顱內(nèi)出血等；心血管不良事件包括：急性血栓、術(shù)中慢血流/無復(fù)流、再閉塞及再發(fā)心絞痛等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別構(gòu)成比例、合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。2.2 治療前后兩組血小板功能變化 替羅非班組與對(duì)照組相比，治療前兩組基線血小板粘附率、血小板聚集率、最大聚集時(shí)間及P選擇素濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后替羅非班組血小板粘附率、血小板聚集率、最大聚集時(shí)間及P選擇素濃度顯著低于對(duì)照組（P均＜0.05），表2。

2.3 兩組不良事件發(fā)生情況 兩組出血并發(fā)癥的發(fā)生率（17.1% vs. 16.2%，P＞0.05）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組心血管不良事件包括急性血栓、術(shù)中慢血流/無復(fù)流、再閉塞的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P均＜0.05），但兩組再發(fā)心絞痛的發(fā)生率（5.4%vs. 17.1%，P＞0.05）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表3。

3 討論

由于內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)對(duì)血小板聚集的加劇作用，抗血小板治療在PCI圍手術(shù)期的應(yīng)用至關(guān)重要。本研究采用隨機(jī)分組的方式，對(duì)行PCI術(shù)的冠心病患者早期應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班。與對(duì)照組相比，替羅非班可有效抑制患者血小板功能，而同時(shí)并不增加出血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

替羅非班是一種小分子非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，起效迅速，且半衰期僅為2～2.5 h，因此檢測(cè)外周血血小板功能對(duì)其藥效作用的監(jiān)測(cè)起到重要作用[4,5]。本研究中治療前實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的血小板功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后替羅非班組可顯著抑制血小板粘附率、聚集率、最大聚集時(shí)間（P＜0.05），且兩組出血并發(fā)癥的發(fā)生率（17.1% vs. 16.2%）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而在Holmes等[6]的研究中也證實(shí)替羅非班的應(yīng)用并未增加行PCI術(shù)患者的出血發(fā)生率。在一項(xiàng)納入33 000例患者的大型臨床試驗(yàn)中則證實(shí)在PCI過程中應(yīng)用替羅非班可降低30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)、心肌梗死或復(fù)發(fā)血管重建率的發(fā)生[7]。在本研究中，心血管不良事件的發(fā)生率包括急性血栓、術(shù)中慢血流/無復(fù)流及再閉塞顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組再發(fā)心絞痛的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.4% vs. 17.1%，P＞0.05），與既往研究結(jié)論相似。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組治療前后血小板功能變化情況對(duì)比

表3 兩組出血并發(fā)癥及不良心血管事件比較

P選擇素在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，可與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞上的P選擇素糖蛋白配體1（PSGL1）結(jié)合，從而介導(dǎo)其與活化的血小板以及內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[8]。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血小板-內(nèi)皮活化并促進(jìn)P選擇素的表達(dá)，在冠心病患者中，P選擇素升高與急性冠脈綜合征患者的嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。在本研究中，替羅非班組P選擇素濃度也顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

然而，本研究仍然存在其局限性。本研究為單中心小樣本實(shí)驗(yàn)，且并未對(duì)兩組患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此遠(yuǎn)期死亡率及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估未能進(jìn)行。此外，血小板功能檢測(cè)實(shí)驗(yàn)種類繁多，不同方法所得出的界值也各不相同。且暫無合適的血小板功能檢測(cè)方法足以指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗血小板治療的最佳時(shí)間窗；而對(duì)非心血管手術(shù)指導(dǎo)作用的研究也較欠缺。因此，未來仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及更為有效的血小板功能檢測(cè)手段來為臨床診療提供幫助。

綜合上述，本研究的結(jié)果提示早期推注替羅非班可有效地抑制冠心病行PCI患者血小板功能，且安全性較高。

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