急性冠脈綜合征應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林致顱內(nèi)出血1例

王麗杰，臧秀敏，薛劍

替格瑞洛是一種直接起效，可逆性結(jié)合的新型P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，具有更快速，更強(qiáng)效抑制血小板聚集的特點(diǎn)。因此被多個(gè)指南推薦用于急性冠脈綜合征（ACS）的治療[1]。但其安全性，包括出血、呼吸困難及心動(dòng)過緩均有待進(jìn)一步的臨床觀察。本文報(bào)道ACS應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林后出現(xiàn)大面積顱內(nèi)出血致死1例。

1 病例

患者男性，51歲，主因“間斷胸悶、胸痛1年余，再發(fā)加重27 h”于2017-3-22入院，入院查心電圖示竇性心律，V1～V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1～0.75 mV，V1～V3導(dǎo)聯(lián)呈QS型，I、aVL、V2～V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。既往高血壓病史10余年，血壓最高210/150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未規(guī)律降壓治療，初步診斷為急性廣泛前壁心肌梗死?；颊呷朐簳r(shí)胸痛癥狀緩解，入院時(shí)間距離發(fā)病已超過24 h，未啟動(dòng)急診手術(shù)，給予依諾肝素鈉0.6 ml皮下注射1/12 h，阿司匹林300 mg負(fù)荷后100 mg 1/d、替格瑞洛片180 mg負(fù)荷后90 mg 2/d、富馬酸比索洛爾10 mg 1/d、單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg 1/d、厄貝沙坦片0.15 g 1/d、阿托伐他汀鈣片20 mg 1/晚治療。入院后查血心肌蛋白I（cTnI）最高61.40 ng/ml，二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率為20%。患者于2017-3-30行冠狀動(dòng)脈造影示左主干（LM）未見明顯狹窄，左前降支（LAD）近中段彌漫病變，狹窄最重95%，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)；第二對(duì)角支開口至近段管狀狹窄最重90%，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)；左回旋支（LCX）遠(yuǎn)段斑塊，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)；右冠脈（RCA）全程斑塊，遠(yuǎn)端血流TIMI3級(jí)。于LAD病變處置入Partner 3.0×24 mm支架1枚，術(shù)后繼續(xù)給予依諾肝素鈉0.6 ml皮下注射1/12h，阿司匹林腸溶片100 mg 1/d、替格瑞洛片90 mg 2/d等治療?；颊哂谛g(shù)后第3 d（即2017-4-2）凌晨1:40上廁所后出現(xiàn)言語不利，伴大汗，無胸悶胸痛，查體：血壓164/105 mmHg，痛苦面容，頸強(qiáng)直，不能言語，牙關(guān)緊閉，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，心肺查體無異常，左側(cè)肢體活動(dòng)障礙，肌力0級(jí)，左側(cè)巴氏征陽性，頭顱CT示右側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、顳葉腦出血（圖1）。血壓持續(xù)升高，最高223/119 mmHg，?？寡“寮翱鼓幬?，予甘露醇脫水降顱壓等治療，病情進(jìn)展迅速，于當(dāng)天3:20患者呈深昏迷狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔散大，對(duì)光反射消失，血壓進(jìn)行性下降，給予多巴胺、去甲腎上腺素維持血流動(dòng)力學(xué)、氣管插管呼吸機(jī)鋪助呼吸，2017-4-5 15:01家屬放棄治療，患者死于呼吸循環(huán)衰竭。

2 討論

雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征抗栓治療最重要的手段。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑是目前臨床的常見選擇[2,3]。自2012年11月新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛獲準(zhǔn)中國(guó)上市后，越來越多的臨床和文獻(xiàn)資料證明其在ACS的療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物氯吡格雷。我國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）也推薦在急性冠脈綜合征的患者中，替格瑞洛作為抗血小板治療的一線藥物，推薦級(jí)別優(yōu)于氯吡格雷[4]。

圖1 患者頭顱CT（箭頭所指為出血部位）

隨著替格瑞洛在臨床的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)的胃腸道出血、顱內(nèi)出血等出血事件的病例報(bào)道也越來越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。PLATO研究的亞組分析提示，替格瑞洛致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷的10倍。薈萃分析表明替格瑞洛導(dǎo)致的主要致命/危及生命的出血事件占整體比例的61.11%，其顯著高比例的致命出血事件應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的高度重視。

在應(yīng)用替格瑞洛治療ACS時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，對(duì)有出血史、高齡、低體重、長(zhǎng)期高血壓、糖尿病等出血風(fēng)險(xiǎn)高的人群，應(yīng)引起高度重視。本例患者高血壓病多年，未規(guī)律控制血壓。高血壓病是PCI術(shù)后自發(fā)性腦出血的主要危險(xiǎn)因素，發(fā)生腦出血是血壓正常者的3.9倍[5]。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致腦血管缺血、變性，形成微動(dòng)脈瘤，微動(dòng)脈瘤在高血壓的沖擊下出現(xiàn)破裂而出血，此外血液還可侵入管壁而形成夾層動(dòng)脈瘤，導(dǎo)致血管破裂出血。

不僅如此，替格瑞洛口服后主要經(jīng)肝酶CYP3A4代謝，阿托伐他汀鈣亦是通過CYP3A4途徑代謝[6,7]，當(dāng)二者合用時(shí)，在肝臟代謝過程中可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，影響替格瑞洛的抗血小板作用，可能使替格瑞洛的Cmax和AUC增大，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增大，并減少了阿托伐他汀的代謝，使血漿藥物濃度增加，增加其出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率，臨床上應(yīng)盡量避免聯(lián)用。

綜上所述，抗栓治療前應(yīng)做好顱內(nèi)出血高危因素的篩查及識(shí)別，個(gè)體化應(yīng)用抗栓藥物，術(shù)中及術(shù)后密切監(jiān)測(cè)病情變化，積極控制如高血壓、腎功能不全、糖尿病等可控因素，可最大程度減少急性冠脈綜合征后顱內(nèi)出血的發(fā)生，對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。

[1]Mehta SR,Bassand JP,Chrolavicius S,et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2010,363(10):930-43.

[2]Gurbel PA,Antonino MJ Bliden KP,et al. Platelet reactivity to adenosine diphosphate and long-term ischemic event occurrence following percutaneous coronary intervention:A potential antiplatelet therapeutic target,Platelets,Informa Healthcare[J]. Platelets,2008,19(8):595-604.

[3]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation2009,120(25):2577-85.

[4]Chen Y,Dong W,Wan Z,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in Chinese patients with acute coronary syndrome:A pharmacodynamic analysis[J]. International Journal of Cardiology,2015,201:545-6.

[5]Thomas Bk,Vicki H. Hypertension as a risk factor for spontaneous intracerebal hemorhage[J]. Stroke,1986,7(2):1078-83.

[6]Ferri N,Corsini A,Bellosta S. Pharmacology of the New P2Y 12,Receptor Inhibitors:Insights on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties[J]. Drugs, 2013,73(15):1681-709.

[7]Dobesh PP,Oestreich JH. Ticagrelor:Pharmacokinetics, Pharmacodyn amics,Clinical Efficacy,and Safety[J]. Pharmacotherapy,2014,34(10):1077-90.