腎性貧血的發(fā)生機(jī)制與治療研究進(jìn)展

王祎星　馬紅珍

腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）患者尤其是維持性血液透析（MHD）患者的常見臨床表現(xiàn)之一。CKD患者多伴有不同程度的貧血表現(xiàn)，隨著CKD進(jìn)展，貧血發(fā)生率亦隨之升高。有數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)近一半的CKD 3期患者存在貧血，CKD 5期患者貧血發(fā)生率高達(dá)98%[1-2]，其中糖尿病腎病患者貧血發(fā)生率更高，發(fā)生更早，程度更重[3]。貧血不但會降低CKD患者的生活質(zhì)量，增加就醫(yī)成本，還與CKD進(jìn)展與發(fā)生心血管事件密切相關(guān)，隨之而來的患者住院率及病死率也會相應(yīng)升高[4]。因此，有效糾正CKD患者貧血十分必要。本文就腎性貧血的發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)展作一綜述。

1　腎性貧血的發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為，內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）缺乏是導(dǎo)致腎性貧血的主要原因，此外鐵缺乏及鐵代謝紊亂、尿毒癥毒素、炎癥和感染、營養(yǎng)不良等因素可進(jìn)一步加重腎性貧血[5-6]。其中EPO生成不足及鐵缺乏致腎性貧血已詳述于國內(nèi)外諸多文獻(xiàn)，補(bǔ)充外源性EPO和鐵劑是目前臨床糾正腎性貧血的主要治療方案[1-7]。

1.1鐵代謝紊亂與鐵調(diào)素研究表明，鐵代謝紊亂是腎性貧血的重要影響因素之一[8]，而鐵調(diào)素在鐵代謝中起著至關(guān)重要的作用。鐵調(diào)素是一種由肝臟合成的小分子多肽激素，它作為一種調(diào)節(jié)蛋白主要作用于腸道上皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，以調(diào)控機(jī)體鐵代謝過程[8]。鐵調(diào)素受細(xì)胞內(nèi)儲存鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的調(diào)節(jié)。血清鐵調(diào)素水平升高可發(fā)生于機(jī)體儲存鐵過多、損傷、腫瘤、炎癥狀態(tài)或膿毒血癥等情況下[9-10]。CKD患者普遍存在微炎癥及鐵負(fù)荷超載，會刺激血清鐵調(diào)素表達(dá)上調(diào)，尤其是MHD患者感染及炎癥風(fēng)險加大，其鐵調(diào)素水平較正常人明顯升高[11]。過高的鐵調(diào)素水平會抑制腸道對鐵的吸收及肝臟和網(wǎng)狀上皮細(xì)胞系統(tǒng)對鐵的釋放和輸出，致機(jī)體鐵代謝紊亂，Hb合成減少，加重CKD患者的貧血狀態(tài)[8,12-13]。

1.2尿毒癥毒素研究發(fā)現(xiàn)，許多尿毒癥毒素可抑制骨髓細(xì)胞及紅細(xì)胞發(fā)育，在腎性貧血的發(fā)生機(jī)制中起重要作用[14]。抑制紅細(xì)胞生成的尿毒癥毒素主要為某些目前血液凈化無法有效清除的蛋白結(jié)合物質(zhì)，如多胺、甲狀旁腺激素（PTH）、喹啉酸（QA）、炎癥因子等。多胺是氨基酸的代謝產(chǎn)物，包括精胺、腐胺、尸胺等胺類，因CKD患者的腎臟對其清除能力明顯下降而在體內(nèi)蓄積。蓄積的多胺可抑制紅細(xì)胞的增殖過程，加重或?qū)е仑氀猍15]。有學(xué)者認(rèn)為，PTH作為中分子尿毒癥毒素，不但會減少EPO的生成，降低紅細(xì)胞的壽命，而且會降低EPO治療的敏感性[16-17]。PTH主要調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，CKD患者隨腎功能下降代償性出現(xiàn)PTH增多。在調(diào)節(jié)血鈣的同時，PTH也使紅細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，而高濃度的鈣離子會導(dǎo)致細(xì)胞膜滲透脆性增加，致紅細(xì)胞壽命縮短而加重貧血[18-19]。QA也是一種蛋白結(jié)合物質(zhì)，可抑制EPO的產(chǎn)生，使紅細(xì)胞系集落生成減少，造成或加重貧血[15]。尿毒癥毒素種類多樣，各類毒素的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

1.3炎癥和感染MHD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)[20-21]。微炎癥可能通過多種途徑致腎性貧血：抑制內(nèi)源性EPO的合成，抑制鐵的吸收和利用、升高鐵調(diào)素水平以致鐵代謝紊亂，加速巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的清除[20-22]。目前臨床對微炎癥狀態(tài)尚無理想治療手段，減輕和控制患者的微炎癥狀態(tài)可能成為臨床治療腎性貧血的新突破點。

2　腎性貧血的診斷及治療目標(biāo)

腎性貧血的診斷同WHO推薦的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)（海平面地區(qū)、成年人）：男性Hb＜130g/L，女性Hb＜120g/L。CKD患者腎性貧血治療Hb目標(biāo)值維持在多少合適？目前臨床尚無明確定論。2007年KDOQI指南建議Hb維持在110～120g/L，不應(yīng)超過130g/L[23]。有研究結(jié)果提示，CKD患者經(jīng)紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）治療使貧血完全糾正較部分糾正未有更多獲益，相反可能增加患者心腦血管事件的發(fā)生及總體病死率[24-25]。還有研究顯示，Hb＞115～130g/L的血液透析患者，其心血管事件病死率升高[26]。參考既往研究結(jié)果，2012年KDIGO指南建議成人CKD患者接受貧血治療后Hb應(yīng)控制于115g/L以內(nèi)，最高不超過130g/L[7]；而2014年腎性貧血診斷與治療中國專家共識推薦的Hb目標(biāo)值同2007年KDOQI指南[1]。綜合以上，目前臨床認(rèn)為腎性貧血治療目標(biāo)值范圍下限為110g/L，以提高患者生存質(zhì)量，減少貧血所致的心血管不良事件發(fā)生，降低病死率；目標(biāo)值上限在115～130g/L，以達(dá)到貧血治療最大獲益并盡可能減少不良反應(yīng)。

3　腎性貧血治療現(xiàn)狀及研究新進(jìn)展

ESA聯(lián)合鐵劑治療是目前臨床糾正腎性貧血的主要治療方法。

3.1ESA類型第一代ESA即重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），問世于20世紀(jì)80年代。rHuEPO的臨床應(yīng)用極大的改善了CKD患者的生存預(yù)后，目前仍是我國臨床治療腎性貧血的常用藥物之一。第二代ESA藥物達(dá)依泊汀α（NESP）及第三代ESA持續(xù)性促紅細(xì)胞生成受體激活劑（CERA）分別于2001年及2007年應(yīng)用于臨床。NESP半衰期較rHuEPO長2～3倍，治療作用更加持久，應(yīng)用更方便、簡捷。而CERA是一種更加長效的ESA，可有效平穩(wěn)的維持CKD患者的Hb水平，減少Hb波動[27]。Hb波動是貧血患者死亡的獨立危險因素[28]。因此CERA更有助于改善CKD患者預(yù)后。

3.2ESA抵抗導(dǎo)致ESA抵抗的因素眾多，包括鐵缺乏、透析不充分、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、慢性失血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、鋁中毒、脾功能亢進(jìn)等[29]。有研究顯示，MHD患者體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)明顯升高，而ESA抵抗患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平更高，鐵調(diào)素可用于預(yù)測MHD患者ESA敏感性[30]。

3.3紅細(xì)胞生成新進(jìn)展傳統(tǒng)ESA的應(yīng)用可引起患者高血壓、血管通路血栓、高鉀血癥等不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者大劑量應(yīng)用ESA可能增加心腦血管事件和病死率，甚至促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[24-25]。這使得研究者們開始關(guān)注貧血新型藥物的研發(fā)，目前研究最熱的為低氧誘導(dǎo)因子（HIF）相關(guān)通路。

3.3.1紅細(xì)胞生成素擬肽紅細(xì)胞生成素擬肽的分子量遠(yuǎn)小于EPO，卻可同EPO發(fā)揮相同作用：激活EPO受體，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。Peginesatide（美國Affymax和日本武田藥品工業(yè)公司合作研發(fā)）是一種模擬EPO的聚乙二醇肽，于2012年在歐美被批準(zhǔn)上市。有研究表明，Peginesatide和rHuEPO在維持Hb水平穩(wěn)定方面效果相當(dāng)[31]。然而Peginesatide上市1年內(nèi)就出現(xiàn)了3例患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)而死亡的情況，致該藥被緊急召回。

3.3.2低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHIs）低氧誘導(dǎo)因子（HIF）為EPO基因表達(dá)過程中一種重要調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體缺氧時，它參與啟動EPO基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成和參與調(diào)節(jié)鐵代謝[32-33]。而在氧含量正常時，EPO基因轉(zhuǎn)錄過程受抑制，脯氨酰羥化酶（PHI）是抑制該過程的主要蛋白之一。HIF-PHIs通過抑制PHI，模擬機(jī)體缺氧時相關(guān)反應(yīng)，刺激腎臟和肝臟合成EPO[34-35]。目前處于臨床試驗階段的新型HIF-PHIs包括FG-2216（美國FibroGen）（已終止）、FG-4592（美國FibroGen）、AKB-6548（美國Akebia Therapeutics）、GSK1278863（英國GlaxoSmithKline）等。該類藥物均為口服制劑，服藥簡便易行，增加了患者的依從性。2015至2017年發(fā)表的一系列臨床研究Ⅱ期結(jié)果表明，F(xiàn)G-4592可明顯增加Hb水平，且在維持階段可保持Hb基本穩(wěn)定不變，還可增加內(nèi)生EPO、降低鐵調(diào)素表達(dá)并增加鐵利用率，其作用優(yōu)于EPO，并且未增加不良反應(yīng)[36-39]。然而研究中報道的嚴(yán)重不良事件亦值得關(guān)注，目前FG-4592正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

3.3.3以鐵調(diào)素為靶點的新型治療藥物正如上述，鐵調(diào)素與CKD患者的貧血、鐵代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、ESA抵抗及不良心血管事件之間均存在相關(guān)性。目前該類新型藥物主要包括鐵調(diào)素拮抗劑及鐵調(diào)素生成抑制劑兩類。其中鐵調(diào)素拮抗劑單克隆抗體Ab12B9m（美國Eli Lilly）正處于臨床試驗階段[12]。

3.3.4激活素捕獲相關(guān)藥物激活素是轉(zhuǎn)換生長因子β超家族的一員，通過對紅系祖細(xì)胞、前體細(xì)胞、骨髓附屬細(xì)胞等的直接作用，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成。目前正處于研究中的相關(guān)藥物有Sotatercept（ACE-011）（美國Acceleron Pharma和Celgene公司共同研發(fā)）、Luspatercept（ACE-536）（美國Acceleron Pharma和Celgene公司共同研發(fā)）等。

3.4鐵劑治療鐵缺乏是CKD患者貧血及ESA抵抗的重要原因之一，因此補(bǔ)充鐵劑對糾正腎性貧血十分必要。目前臨床多采用療效可靠的靜脈鐵劑，最常用的有蔗糖鐵和葡萄糖醛酸鐵。而新型鐵劑包括羧基麥芽糖鐵、納米氧化鐵、焦磷酸枸櫞酸鐵等，其療效及安全性有待進(jìn)一步研究[40-41]。

4　小結(jié)

腎性貧血的有效治療仍是臨床面臨的棘手問題。目前ESA聯(lián)合鐵劑治療是腎性貧血的主要治療方法，而新型ESA及鐵劑的研發(fā)和應(yīng)用值得期待。同時，改善鐵代謝、充分透析、改善微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)支持等在糾正CKD患者腎性貧血中亦有重要作用。

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