經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)研究回顧與展望

熊婧 陳維

心房顫動（房顫）是一種極為常見的心律失常。全世界范圍內(nèi)約3200萬房顫患者，美國約500萬房顫患者［1］。35～59歲的中國人群中房顫患病率為0.42%，大于60歲的中國人群中房顫患病率為1.83%［2］。房顫是造成卒中、充血性心力衰竭、全因死亡的重要危險因素。左心耳是卒中最主要的來源［3］。左心耳形狀、肌小梁走行、梳狀肌形狀、房顫相關(guān)的炎癥水平、心房重構(gòu)以及血液高凝狀態(tài)，都與血栓形成有關(guān)。目前，口服華法林或其他新型抗凝藥物是CHA2DS2-VASc評分≥2分患者防止卒中以及系統(tǒng)性栓塞的方案之一。很多患者因為高出血風險、依從性差、藥物相互作用以及經(jīng)濟問題，會基本或者完全放棄抗凝治療。目前，外科左心耳切除術(shù)或內(nèi)科經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)作為一種安全而有效的手段，可以替代抗凝藥物預(yù)防房顫患者卒中及系統(tǒng)性栓塞。除防止卒中外，還可有效改善心房重構(gòu)，穩(wěn)定內(nèi)穩(wěn)態(tài)（包括血壓、水電解質(zhì)平衡等）［4-7］。

1 左心耳與卒中

1.1 左心耳的作用

左心耳是人體內(nèi)一個退化的結(jié)構(gòu)，類似于闌尾。目前，對于左心耳的功能和作用了解有限，主要是神經(jīng)內(nèi)分泌功能、容納作用和電生理作用。人類的左心耳中富含心房鈉尿肽（ANP）。左心房細胞和左心耳都有特殊的上皮細胞，這些特殊的上皮細胞生產(chǎn)和分泌ANP和B型腦鈉肽（BNP）。左心耳作為最初產(chǎn)生ANP的位置，存儲了人體內(nèi)30% ANP［8-9］。高水平的ANP有利尿、利水作用。心力衰竭患者因為容量負荷增加，激活了左心房和左心耳上的受體，提高ANP水平，起到了排水排鈉的作用。在心功能正常情況下，BNP增高會出現(xiàn)高血壓等情況。

左心耳的另外一個作用就是容納作用，在左心房容量和壓力都上升的情況下，可以作為左心房的減壓袋。在竇性心律情況下，如果切除左心耳，便會減少左心耳的儲蓄和分流作用。而儲蓄和分流作用的下降，也會減緩左心室的充盈速度。

1.2 左心耳與卒中風險

房顫患者會發(fā)生左心耳重塑，使左心耳在功能上成為一個靜態(tài)袋，左心耳中的血流速度減慢，可容縮性下降，血栓形成的傾向增加。左心耳中血流速度下降程度可以幫助預(yù)測非瓣膜性房顫患者的卒中風險［10］。類似的變化也發(fā)生在擴張性心肌病患者中，心房內(nèi)壓力增加，左心耳可收縮性下降，即使沒有房顫也非常容易形成血栓［11］。長時間的房顫可以導(dǎo)致心房重構(gòu)，心房纖維化，內(nèi)皮細胞的炎癥化改變。左心耳既是血栓形成的主要位置，又有加重心律失常的作用，會進一步加重房顫的惡性循環(huán)［12］。所以左心耳封堵非常必要。

1.3 左心耳形態(tài)與卒中明顯相關(guān)

在非瓣膜性房顫患者中，卒中栓子90%來自于左心耳；在瓣膜性房顫中，57%栓子來自于左心耳［13］。左心耳主要有四種形狀：“雞翼形”“仙人掌形”“風袋形”和“菜花形”。Di Biase等［14］發(fā)現(xiàn)，左心耳形狀與卒中的發(fā)生有明確相關(guān)性。相對于其他三種左心耳形狀，如果患者擁有“雞翼型”左心耳，發(fā)生卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的風險降低79%（OR 0.21，95% CI 0.05～0.91，P=0.036）。雖然房顫患者卒中風險的標準評價體系是CHA2DS2-VASc評分，但并未包含有左心耳的形狀及形態(tài)。

2 經(jīng)皮左心耳封堵裝置

左心耳是卒中及系統(tǒng)性栓塞栓子的主要來源，因此，左心耳手術(shù)應(yīng)運而生。左心耳手術(shù)分為外科左心耳切除術(shù)以及內(nèi)科經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)于2002年面世，是一項全新的心臟介入技術(shù)，具有微創(chuàng)、無需心臟停搏等優(yōu)勢，得到廣泛應(yīng)用并越來越被患者接受，具有廣闊發(fā)展前景。下面介紹目前臨床上常用的左心耳封堵裝置。

2.1 PLAATO封堵器

PLAATO封堵器（Appriva Medical 公司，加利福尼亞州，美國）是首個經(jīng)皮左心耳封堵裝置，但是該封堵器的靈活性明顯落后于Watchman、ACP（Amplatzer cardiac plug） 封堵器［15-16］。雖然PLAATO封堵器因為商業(yè)原因已經(jīng)退市，但作為經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)最早期的封堵裝置，證實了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的安全性和有效性，可以有效預(yù)防卒中風險［16］。

2.2 Watchman封堵器

Watchman封堵器（ 波士頓科學公司， 明尼蘇達州，美國）是臨床研究最廣泛的左心耳封堵裝置，也是唯一一款獲得美國食品藥物管理局（FDA）認證的裝置，臨床應(yīng)用廣泛。

2017年美國心律學會科學年會上公布了最新、最大的左心耳封堵裝置臨床研究——EWOLUTION 注冊研究［17］的1年隨訪結(jié)果，這是一項多中心注冊研究，有47 家中心參與，共入組1025 例房顫患者，擬置入Watchman 封堵器進行卒中預(yù)防。入組患者術(shù)前CHA2DS2-VASc得分為（4.5±1.6）分，平均年齡為（73±9）歲。TIA/缺血性卒中患者312例（30.5%），155例（15.1%）患者發(fā)生過出血性卒中，320例（31.3%）患者有嚴重出血史。1025例患者中750例（73.2%）被認為不適合進行口服抗凝治療；784例（83%）使用抗血小板治療，75（8%）例使用了維生素K拮抗劑，1年死亡率為9.8%。在常規(guī)經(jīng)食管超聲心動圖隨訪中，觀察到28例（3.7%）患者裝置附壁的血栓與藥物治療方案無相關(guān)性（P=0.14）。該研究缺血性卒中率為1.1%，比估計的歷史數(shù)據(jù)風險下降了 84%；出血事件發(fā)生率為2.6%，比預(yù)期風險下降了48%。EWOLUTION注冊研究是目前為止最大的左心耳封堵器臨床注冊研究，反映了左心耳封堵器在真實世界的表現(xiàn)。相對于之前Wachman封堵器的研究（PROTECT AF［18］、CAP［19］、PREVAIL［20］、CAP2［19］），EWOLUTION 注冊研究的患者風險明顯更高［155例（15.1%）患者發(fā)生過出血性卒中，320例（31.3%）有嚴重出血史］。因此，Watchman封堵器的安全性和有效性得到了進一步的驗證。

另外，置入左心耳封堵器患者的遠期預(yù)后也有新的數(shù)據(jù)。長達5年的PREVAIL 研究［20］和 PROTECT AF 研究［18］（研究共納入1114例患者，732例置入左心耳封堵器）發(fā)現(xiàn)，在房顫患者缺血性卒中保護中，華法林和左心耳封堵器的效果相當（HR 1.71，P=0.080），在全部卒中保護中也相當（HR 0.961，P=0.87）；但左心耳封堵組患者出血性卒中風險（HR 0.20，P=0.0022）、心臟相關(guān)死亡率（HR 0.59，P=0.027）和全因死亡率（HR 0.73，P=0.035）較華法林組明顯下降［21］。

PREVAIL和PROTECT AF研究最主要的問題在于左心耳封堵裝置置入后，短期使用了華法林抗凝，而經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的主要目標群體是口服抗凝藥物有極大出血風險的患者。兩個真實世界的注冊中心在不使用口服抗凝藥物的情況下，證明了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后使用具有雙聯(lián)抗血小板藥物治療的安全性和可行性［22-23］。但關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的研究仍需要大量臨床試驗研究。

2.3 ACP封堵器

ACP封堵器是第三種投產(chǎn)的左心耳封堵裝置，具有雙盤結(jié)構(gòu)，也是目前臨床應(yīng)用非常廣泛的左心耳封堵裝置之一。ACP封堵器在2008年獲得CE認證，第二代ACP裝置（Amulet封堵器）在2013年獲得CE認證。AMPLATZER Amulet封堵器也進行了一項多中心前瞻性研究，共納入1088例非瓣膜房顫患者，平均年齡（75±8.5）歲，64.5%為男性，CHA2DS2-VASc評分（4.2±1.6）分，HAS-BLED評分（3.32±1.1）分，82.8%患者被認為對長期抗凝治療有絕對或相對禁忌，72.4%患者曾有過嚴重出血，手術(shù)成功率為99.0%；在手術(shù)和住院期間，3.2%患者出現(xiàn)重大不良事件；術(shù)后23.0%患者口服單一抗血小板藥物治療，54.3%患者口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療，18.9%口服抗凝藥物治療；2個月隨訪發(fā)現(xiàn)1.5%患者有裝置附壁的血栓［24］。這些結(jié)果均表明AMPLATZER Amulet封堵器安全有效。

2.4 Lambre封堵器

Lambre封堵器（先健科技有限公司，深圳，中國）是我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的左心耳封堵裝置。Lambre左心耳封堵器系統(tǒng)于2016年6月獲得CE認證，2017年6月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在中國內(nèi)地上市銷售。Lambre封堵器系統(tǒng)中適配的輸送鞘是目前已知的左心耳封堵裝置中最小的，可以有效地減少對血管和心臟的損傷，減少并發(fā)癥的發(fā)生；其最大特點是獨特的一體化無損傷倒刺，可反復(fù)回收和釋放，不損傷心耳組織和鞘管。目前前瞻性、多中心的臨床試驗正在進行中。2017年的階段研究成果已經(jīng)發(fā)表在JACC Cardiovasc Interv上 ，在防止卒中方面有出色的表現(xiàn)［25］。2018年8月報道了歐洲首個應(yīng)用Lambre封堵器的研究結(jié)果，納入了60例華法林禁忌的非瓣膜性房顫患者，手術(shù)成功率為100%，無任何裝置相關(guān)血栓（device-related thrombus，DRT）發(fā)生［26］。因此，該裝置的有效性、安全性以及易操作性都得到一定驗證。

中國自主研發(fā)的其他左心耳封堵器如Lefort、SeaLA、Laager、Leftear都在進行上市前的臨床試驗，相信在未來，有更多更加優(yōu)質(zhì)、性價比高的國產(chǎn)左心耳封堵器面世。同時，在歐美也有很多的左心耳封堵裝置正在進行臨床研究，例如瑞士的Occlutech封堵器，美國明尼蘇達的Ultraseal 封堵器，希臘的Transcatheter Patch，加拿大的Sierra Ligation系統(tǒng)等。

3 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后對內(nèi)穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)激素分泌的影響

左心耳主要具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，封堵左心耳后，對神經(jīng)內(nèi)分泌功能影響到底如何，非常值得研究。Lakkireddy等［27］比較了外科左心耳切除術(shù)和內(nèi)科經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后3個月兩組間的血清醛固酮、腎上腺素、去甲腎上腺素、ANP和BNP水平。外科手術(shù)組腎上腺素、去甲腎上腺素和醛固酮明顯下降，脂聯(lián)素和胰島素顯著增加，游離脂肪酸水平下降，ANP和BNP水平在術(shù)后24 h內(nèi)下降，術(shù)后3個月恢復(fù)至術(shù)前水平，而且血壓明顯下降。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)患者去甲腎上腺素和醛固酮在24 h和3個月內(nèi)顯著降低（P＜0.05），而其他激素（ANP、BNP）、脂聯(lián)素、胰島素和血壓在術(shù)后都未見明顯變化。這兩組患者生理變化差異的潛在機制還需要進一步研究來闡明。

4 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的挑戰(zhàn)與反思

4.1 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗凝治療

最近研究顯示，DRT 發(fā)生率為 2%～7.2%［22-23，28］。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的抗凝問題是一個很關(guān)鍵的問題，因為經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)患者多不能耐受口服抗凝藥物治療。目前，幾個備受矚目的經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗凝方案各有不同：（1）PROTECT AF研究［26］的術(shù)后抗凝方案是，術(shù)后45 d口服華法林，繼以阿司匹林（81～325 mg、每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次），6個月后單服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）。（2）PREVAIL研究［19］的方案為術(shù)后45 d內(nèi)口服華法林+阿司匹林（81 mg、每日1次）。若術(shù)后45 d時封堵器已內(nèi)皮化，術(shù)后45 d～6個月內(nèi)口服阿司匹林（81～325 mg，每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次），術(shù)后6個月～5年口服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）；若術(shù)后45 d時封堵器尚未內(nèi)皮化，術(shù)后45 d～6個月口服華法林+阿司匹林（81 mg、每日1次），術(shù)后6個月～5年口服華法林+阿司匹林（81 mg、每日1次），如果后續(xù)證實內(nèi)皮化后，口服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）。（3）ACP封堵器的研究納入華法林禁忌患者，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療或者單藥抗血小板治療［阿司匹林（81～325 mg、每日1次）或者氯吡格雷（75 mg、每日1次）］［29］。（4）采用Lambre封堵器和 ACP封堵器的研究相似，也是納入華法林禁忌患者，術(shù)后抗凝方案為口服阿司匹林（81～325 mg，每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次）3個月，之后長期單藥抗血小板治療［阿司匹林（81～325 mg、每日1次）或者氯吡格雷（75 mg、每日1次）］［19，26］。這些研究均提示，封堵器內(nèi)皮化之前，建議患者口服華法林+阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷，在封堵器內(nèi)皮化之后，可以單用阿司匹林。如果經(jīng)食管超聲心動圖隨訪發(fā)現(xiàn)血栓，建議在3～6個月內(nèi)繼續(xù)隨訪。雖然現(xiàn)在經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的抗凝方案有待進一步研究，但隨著對細胞和分子水平凝血和出血機制理解的不斷發(fā)展，靶向治療可能會顯著改變臨床實踐。

4.2 DRT

RELEXAO 研究［28］納入了置入 Watchman、ACP、Amulet三種封堵器的患者，1年內(nèi)DRT比例為7.2%。Dukkipati等［30］回顧性分析了4個FDA的前瞻性研究，包括PROTECT AF研究、PREVEIN研究、CAP研究（PROTECT AF后續(xù)注冊研究）及CAP2研究（PREVEIN后續(xù)注冊研究）。作者研究術(shù)后經(jīng)食管超聲心動圖隨訪中發(fā)現(xiàn)的DRT，并進一步研究術(shù)后卒中或者系統(tǒng)性栓塞的結(jié)局事件。發(fā)現(xiàn)Watchman封堵器置入后發(fā)生DRT是不常見的（3.7%）；一旦發(fā)現(xiàn)DRT，將有較高的的概率發(fā)生卒中/系統(tǒng)栓塞事件。DRT預(yù)測因素包括：TIA/卒中病史（P=0.007）、持續(xù)性房顫（P=0.012）、血管性疾?。≒=0.028）、左心房直徑（每增加1 mm危險度上升6%，P=0.019）、射血分數(shù)（每上升1%危險度減少4%）。雖然RELEXAO研究［28］的DRT發(fā)生率明顯高于Dukkipati等［30］的Meta分析（7.2%比3.7%），但仔細分析RELEXAO研究可以發(fā)現(xiàn)，該研究的術(shù)后抗凝方案不規(guī)范。但兩個研究有一個共同點，即Watchman封堵器的DRT發(fā)生率是在幾種左心耳封堵裝置中最低。如果患者出現(xiàn)DRT，仍然需要口服抗凝藥物治療，從一定程度上來說，已經(jīng)抵消了患者安裝左心耳封堵器的獲益。這兩項研究提示，不能說左心耳封堵術(shù)沒有實際的臨床應(yīng)用價值，而是要做好術(shù)后3個月、6個月和12個月的經(jīng)食管超聲心動圖隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)血栓，綜合考慮患者情況，使用最佳的抗凝方案。

5 展望

對于個人來說，發(fā)生卒中后帶來的經(jīng)濟壓力是災(zāi)難性的，且遠遠超出了相關(guān)的財務(wù)負擔；而從社會和醫(yī)療保險付款人的角度來看，旨在防止房顫患者卒中的幾種醫(yī)療手段，成本效益分析是至關(guān)重要的。在美國和德國，使用左心耳封堵器比非維生素K拮抗劑的抗凝藥物或華法林更具有成本效益［31-32］。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)仍需要大量臨床研究來證明其在預(yù)防卒中方面的獲益是否優(yōu)于口服抗凝藥物。隨著患者對經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)接受程度的加深，臨床醫(yī)師對經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)重視程度的提高，以及經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的進一步規(guī)范［33］，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)會有更加長足的發(fā)展。