《結(jié)核病分類》與《肺結(jié)核診斷》衛(wèi)生行業(yè)新標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于結(jié)核性胸膜炎的解析

陳效友

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2017年11月9日發(fā)布了《WS 196—2017結(jié)核病分類》與《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》兩項(xiàng)強(qiáng)制性衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并且于2018年5月1日起施行；同時廢止《WS 196—2001結(jié)核病分類》和《WS 288—2008肺結(jié)核診斷》。筆者就新標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于結(jié)核性胸膜炎的相關(guān)規(guī)定與內(nèi)容進(jìn)行解讀與分析，以便大家更好地貫徹實(shí)施新標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)核性胸膜炎是由于結(jié)核分枝桿菌直接感染和(或)胸膜對結(jié)核分枝桿菌菌體成分產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)而發(fā)生的炎癥，部分患者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸痛甚至呼吸困難，以及少至中量胸腔積液；少數(shù)患者可出現(xiàn)大量胸腔積液的體征。結(jié)核性胸膜炎在美國和巴西約占結(jié)核病的4%，南非約占20%[1]。在中國尚無完整的流行病學(xué)資料[2]。

1978年在廣西柳州召開的第一次全國結(jié)核病防治工作會議，將結(jié)核性胸膜炎劃歸為Ⅴ型肺結(jié)核；然而，在1998年的結(jié)核病分類中，將結(jié)核性胸膜炎調(diào)整為Ⅳ型結(jié)核病，盡管沒有明確歸為肺外結(jié)核，但其實(shí)在臨床實(shí)踐中，均作為肺外結(jié)核來看待。本次新的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS 196—2017結(jié)核病分類》中將其歸為第五型肺結(jié)核。

結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2017版《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》中對于結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)從3個層面展開。

一、疑似患者

凡符合下列第1與2項(xiàng)目的條款之一者，系為疑似患者。

1.影像學(xué)表現(xiàn)：影像學(xué)檢查表現(xiàn)為少量或中大量的游離胸腔積液，或存在于胸腔任何部位的局限積液，吸收緩慢者常并發(fā)胸膜增厚粘連，或表現(xiàn)為胸膜結(jié)核瘤及膿胸者。

2.其他臨床特征：5歲以下兒童，出現(xiàn)患側(cè)可聞及胸膜摩擦音，或患側(cè)胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側(cè)移位，叩診呈濁音至實(shí)音，聽診呼吸音減弱至消失?；虺霈F(xiàn)患側(cè)胸廓塌陷、肋間隙變窄，以及呼吸運(yùn)動受限，叩診為濁音，聽診呼吸音減弱；同時具備以下中的任何一條：(1) 有肺結(jié)核患者接觸史者。(2) 結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈現(xiàn)中度陽性或強(qiáng)陽性者(硬結(jié)平均直徑≥10 mm，<15 mm為中度陽性；硬結(jié)平均直徑≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強(qiáng)陽性)。(3) γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)檢測結(jié)果陽性者。

二、 臨床診斷患者

具備胸腔積液的影像學(xué)特征、滲出性胸腔積液和腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)升高，同時具備下列任何一項(xiàng)，系為臨床診斷患者：(1)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈現(xiàn)中度或強(qiáng)陽性者(硬結(jié)平均直徑≥10 mm，<15 mm為中度陽性；硬結(jié)平均直徑≥15 mm 或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強(qiáng)陽性)。(2) IGRA檢測結(jié)果陽性者。 (3)結(jié)核分枝桿菌抗體檢測結(jié)果陽性者。

三、確診患者

凡符合下列項(xiàng)目之一者，系為確診患者：(1)具備胸腔積液的影像學(xué)特征，以及胸腔積液或胸膜病理學(xué)檢查符合結(jié)核病病理學(xué)改變者；病理學(xué)檢查表現(xiàn)為上皮細(xì)胞樣肉芽腫性炎，光學(xué)顯微鏡下可見大小不等和數(shù)量不同的壞死性和非壞死性肉芽腫，或輔以抗酸染色涂片陽性或利用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測陽性。(2)具備胸腔積液的影像學(xué)特征及胸腔積液病原學(xué)檢查，符合抗酸染色涂片顯微鏡檢查陽性或分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群或結(jié)核分枝桿菌核酸檢測陽性者。

新標(biāo)準(zhǔn)解讀

一、胸腔積液的影像學(xué)特征[3]

結(jié)核性胸膜炎分為干性胸膜炎和滲出性胸膜炎。干性胸膜炎為胸膜的早期炎性反應(yīng)，通常無明顯的影像表現(xiàn)；滲出性胸膜炎表現(xiàn)為少量、中量或大量胸腔積液。所謂的影像學(xué)檢查技術(shù)包括傳統(tǒng)的胸部X線攝影和胸部CT，由于胸部X線攝影對發(fā)現(xiàn)胸腔積液的敏感度不及胸部CT掃描，胸腔積液量小于300 ml往往不易發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)胸腔積液只有少量(300～400 ml)時，在正位胸片上，僅表現(xiàn)為肋膈角變鈍，若旋轉(zhuǎn)為斜位或側(cè)位時可顯示。當(dāng)胸腔積液為中量(大于500 ml)時，在正位胸片上表現(xiàn)為典型的內(nèi)低外高的曲線；當(dāng)胸腔積液為大量(大于1000 ml)時，在正位胸片上表現(xiàn)為一側(cè)胸腔的致密陰影，有時僅肺尖可見小部分透亮的被壓縮的肺組織，患側(cè)肋間隙增寬，氣管和縱隔向健側(cè)移位。

胸腔積液的CT掃描表現(xiàn)為肺外周與胸壁呈平行的弧形、新月形或半月形影，密度均勻，呈液性密度。改變體位掃描，可以有形態(tài)上的改變，包裹性積液CT掃描表現(xiàn)為胸壁的圓形或凸鏡狀高密度影，呈液性密度。

二、胸腔積液滲出性和漏出性的定性

胸腔積液臨床上首先需要區(qū)分是漏出液還是滲出液，采用Light標(biāo)準(zhǔn)，Light標(biāo)準(zhǔn)具體包括如下三點(diǎn)：(1)胸腔積液總蛋白與血清總蛋白的比值>0.5；(2)胸腔積液乳酸脫氫酶(LDH)與血清LDH的比值>0.6；(3)胸腔積液LDH絕對值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3[4]。符合上述3條中的任何一條標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)定為滲出液；但在部分的漏出液患者中，因應(yīng)用利尿劑等因素，大約25%的漏出液按照Light標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)定為滲出液[5]。

三、痰細(xì)菌學(xué)陽性對結(jié)核性胸膜炎的診斷價值

有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性胸腔積液患者中，有20%～50%的患者并發(fā)肺部陰影[6-7]。在一項(xiàng)前瞻性的研究報告中指出，甚至高達(dá)86%的結(jié)核性胸腔積液患者并發(fā)肺部陰影[8]。

因此，痰抗酸染色涂片檢查對結(jié)核性胸膜炎的診斷值得重視。有研究報道，對結(jié)核性胸膜炎患者的自然痰進(jìn)行抗酸染色檢查，陽性率可達(dá)0%～30%[9]；然而，誘導(dǎo)痰的抗酸染色陽性率則高達(dá)52%～55%[10]。因此，在結(jié)核性胸膜炎疑似患者中，盡管肺部未見明顯病變，建議對患者進(jìn)行痰抗酸染色檢查。

四、組織病理學(xué)特征對結(jié)核性胸膜炎的診斷價值

典型的病理學(xué)特征是結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)之一，增生性病灶是結(jié)核病病理學(xué)特征性的改變，主要表現(xiàn)為肉芽腫形成，包括壞死性和非壞死性肉芽腫，有時形成結(jié)核結(jié)節(jié)。肉芽腫病變的主要成分為類上皮細(xì)胞(亦稱上皮樣細(xì)胞)及多核巨細(xì)胞。

胸膜表面的活體組織病理活檢發(fā)現(xiàn)干酪性肉芽腫抗酸染色陽性是確診結(jié)核性胸膜炎的證據(jù)[11]。在結(jié)核病高流行地區(qū)，抗酸染色檢測陽性不是必須的，病理檢查為干酪性肉芽腫就可以做出診斷[12]。

五、ADA對結(jié)核性胸膜炎的診斷價值[13]

ADA是一種與機(jī)體細(xì)胞免疫活性有關(guān)的核酸代謝酶，廣泛存在于人體各組織中，以盲腸、腸系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在結(jié)核性胸腔積液中升高，而ADA1在其他細(xì)菌性膿胸中升高。

Gui和Xiao[14]薈萃分析了ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的價值，共納入12個研究，865例結(jié)核性胸膜炎和1379例非結(jié)核性胸膜炎患者；ADA檢測胸腔積液的匯總敏感度和特異度分別為86.0%和88.0%，陽性似然比和陰性似然比分別為63.2%和15.0%。盡管研究結(jié)果提示其具有較高的敏感度和特異度，但仍然存在著假陰性較大的不足。同時在納入的12項(xiàng)研究中，其臨界值(cut-off值)均不盡相同，但ADA≥50 U/L時，診斷的敏感度和特異度最高。

不過值得注意的是，在結(jié)核病患病率高的地區(qū)，臨床可疑結(jié)核性胸膜炎時，ADA水平的升高可以作為重要證據(jù)并開始進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，在胸腔積液單個核細(xì)胞優(yōu)勢(>75%)及ADA>40 U/L時，可以實(shí)施診斷性抗結(jié)核藥物治療。相反，在結(jié)核病低流行國家，ADA檢測的陰性預(yù)測值(NPV)高，而陽性預(yù)測值(PPV)低； 因此，在這些國家和地區(qū)，ADA<30 U/L時，可以作為排除結(jié)核性胸膜炎診斷的重要證據(jù)。

另外，在老年人和吸煙的結(jié)核性胸膜炎患者中，ADA水平偏低[15]；相反，在類風(fēng)濕性積液、其他細(xì)菌的膿胸、間皮瘤、肺癌、肺炎旁積液和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的人群中ADA水平偏高[16]。此外，ADA對結(jié)核性胸膜炎診斷時，除了考慮其檢測的敏感度和特異度時，還需要結(jié)合當(dāng)?shù)厝巳航Y(jié)核病的患病率。

六、IGRA的診斷價值

IGRA是在免疫學(xué)2個基本原理的基礎(chǔ)上建立起來的，抗原首次刺激導(dǎo)致T細(xì)胞致敏，同類抗原再次刺激導(dǎo)致T細(xì)胞活化，活化的T細(xì)胞可分泌大量的細(xì)胞因子。體外應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原[早期分泌抗原靶-6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白-10(CFP-10)]刺激外周血中T淋巴細(xì)胞，檢測分泌γ干擾素的量或分泌γ干擾素T細(xì)胞的數(shù)量來認(rèn)定檢測結(jié)果的陽性或陰性。其主要用于潛伏結(jié)核感染的診斷。臨床實(shí)踐中，研究者們試圖采用該檢測技術(shù)來診斷活動性結(jié)核病并評價其應(yīng)用價值。

Aggarwal等[17]薈萃分析了20個檢測全血(1085例)和14個(727例)檢測胸腔積液的研究，匯總敏感度和匯總特異度在全血檢測中分別為77%和71%，在胸腔積液中分別為72%和78%。Ji等[18]報道，在389例肺結(jié)核(涂陽120例，涂陰269例)和113例肺外結(jié)核，以及81例肺部其他疾病患者和100名健康對照者中，應(yīng)用IGRA進(jìn)行檢測的結(jié)果顯示，無論是涂陽肺結(jié)核還是涂陰肺結(jié)核患者，檢出陽性率分別為90.8% (109/120)和89.6% (241/269), 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；肺結(jié)核和肺外結(jié)核的陽性率分別為90.0% (350/389)和 87.6% (99/113)，兩者差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；提示IGRA檢測在臨床上對涂陰和肺外結(jié)核具有一定的診斷價值。從而可以看出，IGRA無論是在全血還是在胸腔積液中進(jìn)行檢測，對結(jié)核性胸膜炎的診斷價值有限。IGRA目前檢測的成本較高，不適合用于結(jié)核性胸膜炎的診斷。

七、分子生物學(xué)檢測技術(shù)的診斷價值

實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)自應(yīng)用于肺結(jié)核診斷以來，以其敏感度高、特異度好，在臨床上受到青睞；但在結(jié)核性胸膜炎的診斷中，針對胸腔積液檢測的敏感度在26.3%～67.8%之間[19]。近年來，開發(fā)的GeneXpert 技術(shù)是一種以PCR為基礎(chǔ)的探針雜交檢測技術(shù)，能同時檢測結(jié)核分枝桿菌和其利福平耐藥基因(rpoB)是否存在突變，該技術(shù)已實(shí)現(xiàn)自動化，在接受標(biāo)本后2 h內(nèi)可獲得結(jié)果。但Sehgal等[20]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在21個研究中，以培養(yǎng)陽性作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的2167例結(jié)核性胸膜炎患者中GeneXpert 技術(shù)檢測的匯總敏感度為51.4%，而在10個研究以臨床綜合診斷為標(biāo)準(zhǔn)的937例結(jié)核性胸膜炎患者的匯總敏感度僅為22.7%，無論是“金標(biāo)準(zhǔn)”還是綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，其匯總特異度均在98%以上。

從目前的數(shù)據(jù)看來， GeneXpert 技術(shù)在結(jié)核性胸膜炎中的診斷價值有限。其原因可能是胸腔積液中結(jié)核分枝桿菌的細(xì)菌載量較低的緣故。

新標(biāo)準(zhǔn)的亮點(diǎn)

本次包括結(jié)核性胸膜炎在內(nèi)的新的結(jié)核病分類國家標(biāo)準(zhǔn)是近20年來較為系統(tǒng)地針對所有結(jié)核病在內(nèi)的綜合修訂，能較為全面地反映結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)的全貌，實(shí)用性和可操作性強(qiáng)。

新版的診斷標(biāo)準(zhǔn)依然繼承既往結(jié)核性胸膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中的核心內(nèi)容，由于內(nèi)科胸腔鏡檢查的日益開展，強(qiáng)調(diào)了病理學(xué)檢查在確診結(jié)核性胸膜炎中的重要性，同時對病理學(xué)檢查結(jié)果做了詳細(xì)描述。

幾點(diǎn)建議

盡管新標(biāo)準(zhǔn)具有很好的實(shí)用性和可操作性，但依然存在一些不足，筆者為此提出如下幾點(diǎn)建議。

1.有關(guān)ADA臨界值的界定：新標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷患者中，將胸腔積液的影像學(xué)特征、滲出性胸腔積液和ADA升高，作為基本診斷條件，同時具備結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)中度陽性或強(qiáng)陽性、IGRA檢測陽性和結(jié)核分枝桿菌抗體檢測陽性中的任意一項(xiàng)。但沒有明確ADA升高到何種水平為臨界值，導(dǎo)致臨床可操作性不強(qiáng)。由于不同的研究，所選擇的研究對象不同，有關(guān)ADA采取的臨界值也有所不同，但多數(shù)研究通常采取胸腔積液中ADA≥40 U/L作為臨界值。

2.忽略了胸腔積液常規(guī)檢測結(jié)果的價值：結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病機(jī)制目前主要認(rèn)為系結(jié)核分枝桿菌直接侵犯胸膜引起或結(jié)核分枝桿菌菌體成分或代謝產(chǎn)物引發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)所致。因此，胸腔積液中往往系單個核細(xì)胞為主。胸腔積液常規(guī)檢測分類中，單個核細(xì)胞為主(≥75%)是結(jié)核性胸膜炎診斷較為重要的證據(jù)之一。有研究報道，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，胸腔積液常規(guī)檢查中，檢測結(jié)果為單個核細(xì)胞為主(≥75%)、胸腔積液≥40 U/L，可以進(jìn)行診斷性抗結(jié)核藥物治療[21]。

3.忽略了診斷性治療的診斷價值：無論是結(jié)核性胸膜炎還是其他類型的結(jié)核病，能夠滿足確定診斷的指標(biāo)有限；針對臨床上一些疑似患者和臨床診斷患者，開展實(shí)時的診斷性治療依然必要，療效滿意的疑似患者或臨床診斷患者，最后可以作為確定診斷的依據(jù)。

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