長(zhǎng)鏈非編碼RNA在癌癥中的研究進(jìn)展

遲春天，鮑永霞，周建，耿瑩，蘇冬菊

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

癌癥是一種復(fù)雜的疾病，與多種基因突變、表觀遺傳改變、染色體易位、缺失和擴(kuò)增有關(guān)。除了蛋白質(zhì)編碼基因外，非編碼RNA，特別是長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，正迅速成為一類新的與多種細(xì)胞和生物學(xué)過(guò)程相關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。到目前為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多個(gè)lncRNA。lncRNA與多種癌癥相關(guān)，其異常表達(dá)和突變與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和腫瘤分期密切相關(guān)。此外，lncRNA是一類新的潛在生物標(biāo)志物和治療癌癥的靶點(diǎn)。在這篇文章中，我們總結(jié)了在不同類型的癌癥中l(wèi)ncRNA的功能及其在診斷和治療中的潛在影響。

1 lncRNA的生物學(xué)特性

lncRNA是一類非編碼蛋白、轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200 nt的非編碼RNA分子[1]，其編碼基因在基因組內(nèi)廣泛分布，位于編碼信使RNA(messenger RNA，mRNA)基因的內(nèi)含子或外顯子中，或編碼mRNA基因之間。lncRNA序列一般具有低保守性，但在啟動(dòng)子區(qū)域和二級(jí)結(jié)構(gòu)上具有進(jìn)化保守性[2]。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ，RNApol Ⅱ)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生[3]，盡管這類轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不具備蛋白質(zhì)編碼能力，但卻具有與mRNA相類似的生物學(xué)特性。lncRNA的作用方式具有多樣性，大致有以下幾種。(1)在編碼蛋白基因的上游啟動(dòng)子去轉(zhuǎn)錄，從而干擾臨近蛋白編碼基因表達(dá)；(2)抑制RNApol Ⅱ，或介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)和組蛋白修飾而影響基因表達(dá)；(3)與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，進(jìn)而干擾mRNA的剪切，產(chǎn)生不同的剪切形式；(4)與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，在Dicer酶作用下產(chǎn)生內(nèi)源性小干擾RNA，調(diào)控基因表達(dá)的水平；(5)結(jié)合在特定蛋白質(zhì)上調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白質(zhì)的活性；(6)作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體；(7)結(jié)合在特定蛋白質(zhì)上從而改變?cè)摰鞍祝?8)可作為小分子RNA，如微小RNA(microRNA，miRNA)、Piwi蛋白相互作用的RNA(Piwi interacting RNA，piRNA)和肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1相關(guān)小RNA(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1-associated small cytoplasmic RNA，mascRNA)的前體分子[2]。在許多惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、前列腺癌)中，均存在大量的 lncRNA表達(dá)和功能異常[4]，研究發(fā)現(xiàn)這些異常的lncRNA在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、凋亡中起著重要作用[5]。在多種腫瘤細(xì)胞中，某些特定lncRNA的表達(dá)水平會(huì)發(fā)生改變，而這種變化有可能作為癌癥診斷以及預(yù)后判斷的標(biāo)志物。lncRNA在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡調(diào)控以及細(xì)胞周期過(guò)程等方面是較重要的分子之一，如果lncRNA在這些過(guò)程中發(fā)生失調(diào)，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)永生性，抵抗細(xì)胞死亡。lncRNA以內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性RNA的身份與微RNA相互作用，參與靶基因表達(dá)和調(diào)控，從而對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移與惡化進(jìn)行調(diào)節(jié)。已有研究證實(shí)，癌癥發(fā)生與信號(hào)通路的異常激活有緊密關(guān)系。故這些信號(hào)通路中l(wèi)ncRNA的作用直接關(guān)系到癌癥的發(fā)生、發(fā)展，而對(duì)lncRNA的研究亦可為癌癥檢測(cè)、治療及控制尋求新的突破[4]。因此，lncRNA是一類新的潛在生物標(biāo)志物和治療癌癥的靶點(diǎn)。

2 與癌癥相關(guān)的lncRNA研究進(jìn)展

2.1 肺癌

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，發(fā)病率分別位于前列腺癌和乳腺癌之后，是男性和女性中第2常見(jiàn)的癌癥，但死亡率均排在第1位。肺癌引起的死亡超過(guò)了前列腺癌、乳腺癌和直腸癌的總和[6]。臨床上將肺癌分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC約占85%，其5年生存率不足20%[7]，缺乏有效的早期診斷和治療手段是兩大主要原因。尋找靈敏度和特異度均具優(yōu)勢(shì)的腫瘤分子標(biāo)志物，用于早期診斷肺癌，并預(yù)測(cè)療效，已成為當(dāng)前肺癌臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。lncRNA作為一種參與癌癥生物學(xué)的遺傳分子，在近年來(lái)的科學(xué)研究中嶄露頭角。參與肺癌發(fā)生的lncRNA主要代表為肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1)。

MALAT-1又名核富集常染色體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2(nuclera-enriched autosomal transcript 2，NEAT2)，屬lncRNA 家族重要成員。MALAT-1編碼基因定位于染色體11q13.1，轉(zhuǎn)錄本序列長(zhǎng)約8 kb，屬于基因間轉(zhuǎn)錄本。Weber等[8]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者外周血中MALAT-1的表達(dá)水平顯著高于健康人群，其檢測(cè)靈敏度及特異度分別為56%和96%。最近，國(guó)內(nèi)學(xué)者運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time PCR，qRT-PCR)技術(shù)對(duì)患有肺腺癌或肺鱗狀細(xì)胞癌的31位患者組織學(xué)樣本進(jìn)行分析，結(jié)果表明與非轉(zhuǎn)移情況相比，MALAT-1的表達(dá)水平在轉(zhuǎn)移的腺癌中顯著增高[9]。但是，鱗狀細(xì)胞癌的MALAT-1表達(dá)水平?jīng)]有明顯差異。這些數(shù)據(jù)證明MALAT-1和轉(zhuǎn)移的關(guān)系依賴于肺腫瘤組織學(xué)。大量研究發(fā)現(xiàn)，MALAT-1是一種通過(guò)從轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的非編碼RNA，具有促進(jìn)肺癌形成的能力。在肺癌細(xì)胞中，MALAT-1不會(huì)改變剪接，而是積極調(diào)節(jié)基因表達(dá)，包括一組轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。MALAT1的表達(dá)水平與患者生存相關(guān)聯(lián)[10]，因此MALAT-1 非常有希望成為治療肺癌的靶點(diǎn)。

2.2 前列腺癌

前列腺癌是美國(guó)男性最常見(jiàn)的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2016年，在美國(guó)大約有181 000例新發(fā)前列腺癌患者，并且有 26 000例前列腺癌患者死亡[6]。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的診斷生物標(biāo)志物和有效的前列腺癌治療方法?；蚪MRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中，許多患者lncRNA上調(diào)或下調(diào)[11]。其中參與前列腺癌發(fā)生的lncRNA主要代表為前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3，PCA3)。

PCA3是目前在前列腺癌中最為著名的lncRNA[12]，被定位于染色體9q21及22。PCA3基因特異性在正常前列腺以及良性前列腺增生細(xì)胞中表達(dá)量較少或不表達(dá)，而在前列腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，在其他器官或腫瘤組織中無(wú)表達(dá)[13]；其診斷前列腺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性更加顯著，可作為診斷前列腺癌新的標(biāo)志物[14]。PCA3基因被表達(dá)為多聚腺苷酸化和接合的RNA分子，其主要功能為協(xié)調(diào)、多聚腺苷酸化RNA產(chǎn)物，在高分化、中分化、低分化癌后期出現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，故PCA3基因檢測(cè)可作為早期前列腺癌的診斷手段以及判斷預(yù)后的指標(biāo)[15]。

2.3 乳腺癌

乳腺癌已成為女性的主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居女性腫瘤的首位，病死率居第2位，僅次于肺癌[16]。有研究顯示，lncRNA在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色，其中HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcriptional antisense RNA，HOTAIR)基因與乳腺癌關(guān)系最密切[17,18]。

HOTAIR是lncRNA基因中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式作用的基因，定位于人類第12q13號(hào)染色體，長(zhǎng)度是6232 bp[19]。HOTAIR在充當(dāng)腳手架的同時(shí)將多梳復(fù)合抑制物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)和組蛋白去甲基化酶復(fù)合物[賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine-specific histone demethylase 1，LSD1)/RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)/CoREST]結(jié)合到特定基因位點(diǎn)，使組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化(H3K27me3)和組蛋白H3第4位賴氨酸二甲基化(H3K4me2)在發(fā)育過(guò)程的分化途徑中，以反式作用抑制許多轉(zhuǎn)錄沉默基因，從而增加癌癥的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及侵襲[20]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織和血漿lncRNA HOTAIR表達(dá)水平均上調(diào)，兩者之間存在顯著相關(guān)性，其診斷效能和特異度較高，可作為乳腺癌潛在的循環(huán)診斷標(biāo)志物[21]。

2.4 肝癌

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是腫瘤死亡的一個(gè)主要原因，自1980年以來(lái)，其發(fā)病率已經(jīng)翻了3倍。雖然許多l(xiāng)ncRNA參與肝癌的發(fā)生，但研究最多的是HCC高表達(dá)的lncRNA(lncRNA highly expressed in hepatocellular carcinoma，lncRNA-HEIH)。

lncRNA-HEIH是一種致癌的lncRNA，可加速肝癌的惡性進(jìn)展。lncRNA-HEIH發(fā)揮其調(diào)控功能是通過(guò)與同源序列2的增強(qiáng)子(enhancer of zeste-homolog 2，EZH2)結(jié)合來(lái)招募PRC2，進(jìn)而抑制下游靶基因的表達(dá)，發(fā)揮其調(diào)控功能[22]。已有研究報(bào)道，HCC患者術(shù)前血漿與組織lncRNA-HEIH表達(dá)水平顯著相關(guān)，其血漿lncRNA-HEIH表達(dá)水平較健康對(duì)照組顯著增高，并隨著腫瘤分期的增加，其表達(dá)逐漸升高。高表達(dá)血漿lncRNA-HEIH與HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的劑量依賴關(guān)系。因此，血漿lncRNA-HEIH可作為HCC發(fā)病監(jiān)測(cè)和早期診斷的檢測(cè)指標(biāo)[19]。

2.5 結(jié)腸與直腸癌

大腸癌是目前第3個(gè)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[6]。參與大腸癌發(fā)生的lncRNA主要代表為結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(colon cancer associated transcript 1，CCAT1)。

CCAT1是2012 年趙占學(xué)等[23]在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的一種新型lncRNA，轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度為2628 nt，定位于人類染色體8q21,24(大量的結(jié)腸癌、前列腺癌遺傳信息隱藏位點(diǎn)及著名的轉(zhuǎn)錄因子c-Myc附近)。作為CCAT1亞型，CCAT1-L全長(zhǎng)5200 nt，在空間位置上與CCAT1 重疊，包含2個(gè)外顯子和1個(gè)poly-A尾端結(jié)構(gòu)，主要存在于細(xì)胞核中，由位于c-Myc上游515 kb處的超級(jí)增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄而來(lái)，為結(jié)腸癌特異性表達(dá)的lncRNA[23]。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，CCAT1參與了結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程，更可用于臨床上對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)術(shù)后患者有無(wú)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行檢測(cè)，這將會(huì)進(jìn)一步提高結(jié)腸癌分期的準(zhǔn)確性及完善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療[24]。Zhao等[25]研究結(jié)果表明，lncRNA CCAT1在結(jié)腸癌組織和血清中表達(dá)上調(diào)。因此，血清CCAT1高表達(dá)可作為大腸癌篩選的循環(huán)標(biāo)志物，其可作為臨床上檢測(cè)結(jié)直腸癌的一種診斷工具。

2.6 膀胱癌

膀胱癌是女性最常見(jiàn)的第10種惡性腫瘤，也是男性中最常見(jiàn)的第4種惡性腫瘤[6]。參與膀胱癌發(fā)生的lncRNA主要代表為尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma associated 1，UCA1)。

UCA1是最近發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA分子，首次在膀胱癌中發(fā)現(xiàn)并命名。UCA1基因定位于19p12,13，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，其互補(bǔ)脫氧核糖核酸(complementary deoxyribonucleic acid，cDNA)全長(zhǎng)1442 bp，5′末端具有TATA盒(TATAAA)，3′末端具有加尾信號(hào)(ATTAAA)和poly A 尾。研究發(fā)現(xiàn)，UCA1能夠通過(guò)調(diào)控信號(hào)通路或者作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)影響腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移，以及對(duì)化療藥物的敏感性[26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，UCA1的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期、較差的總體存活率等有關(guān)，可以作為多種腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物，還可作為新的藥物作用靶標(biāo)[27]。

2.7 白血病

白血病是由于造血干細(xì)胞的分化和增殖缺陷而導(dǎo)致的。參與白血病發(fā)生的lncRNA主要代表為lunar1(白血病誘導(dǎo)編碼激活RNA-1)。

lunar1定位于染色體15q26.3，在急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)中，由Notch 1調(diào)節(jié)致癌的lncRNA，可促進(jìn)T-ALL細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF1)信號(hào)的表達(dá)。lunar1參與復(fù)雜的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)作用。異常Notch1信號(hào)與人類白血病相關(guān)[28,29]，可作為白血病潛在循環(huán)診斷標(biāo)志物。

2.8 其他癌癥

大量的lncRNA與癌癥的各種其他類型亦有明確相關(guān)性，然而，他們的具體功能和特異性尚不明確，需要進(jìn)一步探究[30]。比如：與胰腺癌相關(guān)的lncRNA主要代表H19[31]；和卵巢癌相關(guān)的lncRNA主要代表漿細(xì)胞瘤變異易位1[32,33]；和腎癌相關(guān)的lncRNA主要代表GAS5[34]。

3 總結(jié)

lncRNA將成為癌癥的一種新興的診斷和治療手段。數(shù)量龐大的lncRNA正在被逐漸發(fā)現(xiàn)，他們?cè)诟鞣N癌癥中廣泛表達(dá)，具有腫瘤特異性及表達(dá)多樣性，而且在循環(huán)體液(血漿和尿液)中具有穩(wěn)定性，這些都為癌癥的診斷和治療提供了新的基礎(chǔ)。所以，尋找新的lncRNA作為腫瘤循環(huán)診斷標(biāo)志物，將成為未來(lái)lncRNA的研究熱點(diǎn)。

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