馬爾尼菲青霉菌病感染160例臨床分析

張東偉++++++藍冰++++++葉萍++++++孔晉亮

[摘要] 目的 探討160例馬爾尼菲青霉菌病（PSM）的臨床特征與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系。 方法 回顧性分析2003年1月～2015年12月廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、柳州市人民醫(yī)院收治的160例PSM患者的臨床資料。 結(jié)果 納入臨床研究的160例患者，免疫正常33例，免疫受損127例；其首發(fā)臨床表現(xiàn)依次為發(fā)熱（92.1%）、貧血貌（89.3%）、消瘦（88.1%）、乏力（86.2%）、咳嗽（80.0%）、咳痰（76.3%）、皮膚損害（64.3%）、淺表淋巴結(jié)腫大（61.2%）、肝腫大（17.5%）、胸痛（16.2%）、骨關(guān)節(jié)痛（15.6%）、脾腫大（12.5%）、呼吸困難（11.2%）。PSM感染常見檢出部位為血液最高（61.7%）、皮損分泌物培養(yǎng)（59.3%）、骨髓培養(yǎng)（57.1%）、皮損分泌物涂片（46.9%）、活檢組織病理（43.5%）、骨髓涂片（32.0%）、肺泡灌洗液培養(yǎng)（28.0%）、痰培養(yǎng)（28.7%）、痰涂片（19.4%）。146例患者首次肺部CT檢查，123例異常，肺部病灶數(shù)以同側(cè)或兩側(cè)多發(fā)病變?yōu)橹?，部位以左下葉、右中葉最為多見，其次分布于右下葉、右上葉。影像學下病灶性質(zhì)以結(jié)節(jié)或團塊影最多見，其次為斑片滲出影、雙肺彌漫粟粒病變、雙肺彌漫磨玻璃樣病變。160例中的132例患者經(jīng)治療后完全緩解或部分緩解82例、進展19例、死亡31例，其中免疫正常分別為24例、2例及3例，免疫受損分別為58例、17例及28例，免疫受損患者較免疫健全患者預后差，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.732，P < 0.05）。結(jié)論 PSM患者臨床表現(xiàn)復雜多樣，缺乏特異性，可累計全身各個系統(tǒng)，常見的病原菌檢出部位為血、皮損處、骨髓等，胸部影像學表現(xiàn)缺乏特異性；該病緩解率低，死亡復發(fā)率高。臨床及細菌室、放射科醫(yī)師應提高對該病的臨床特征與病原學檢查的重視度，減少復發(fā)、惡化死亡的風險。

[關(guān)鍵詞] 馬爾尼菲青霉菌??；免疫受損；臨床特征；轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號] R519 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0116-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics and clinical outcomes of 160 cases Zhuang Autonomous Region marneffei （PSM）. Methods From January 2003 to December 2015， clinical data of 160 patients with PSM in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and Liuzhou People′s Hospital were reviewed and analyzed. Results A total of 160 cases of PSM were diagnosed， including 33 cases of immunocompetent and 127 cases of immunodeficiency. The first clinical manifestations of PSM were fever （92.1%）， anemic appearance （89.3%）， weight loss （88.1%）， fatigue （86.2%）， cough （80.0%） ， sputum （76.3%）， skin lesions （64.3%）， superficial lymphadenopathy （61.2%）， hepatomegaly （17.5%）， chest pain （16.2%）， osteoarthritis （15.6%）， splenomegaly （12.5%）， dyspnea （11.2%）. The common detected sites were blood（61.7%），skin lesion secretions smear （59.3%），bone marrow culture （57.1%）， skin secretion smear （46.9%）， biopsy histopathology （43.5%）， bone marrow smear （32.0%）， alveolar lavage cultivation （28.3%）， sputum （28.7%）， sputum smear （19.4%）. There were 123 cases with abnormal pulmonary lesions through the first CT scan and the lesions mainly located at the same side or both sides and most of those located in the lower left lobe and right middle lobe， followed by the right lower lobe and the upper right lobe. The focus of the lesion was nodular or mass， followed by the patchy exudative， double diffuse miliary lesions and double lung diffuse ground-glass opacity. After treatment， 82 cases of patients were complete remission or partial remission ， 19 cases of progression and 31 cases of death. In the immunized normal group， there were 24 cases of remission， 2 cases of progression and 3 cases of death. While in the immunized damage group were 58 cases of remission， 17 cases of progression and 28 cases of death. The prognosis in the immunized damage group was worse than that of the immunized normal group， with statistically significant difference （χ2=6.732，P < 0.05）. Conclusion The clinical manifestations of PSM are complex and diverse， lack of specificity and could involving the whole system. The most commen detected sites are blood， skin lesions， bone marrow.endprint

The chest imaging performance is lack of specificity， The disease relief rate is low and the recurrence rate of death is high. Clinical and bacterial room， radiologists should pay much attention to the clinical characteristics of the disease and the pathogen examination， reduce the risk of recurrence and deterioration of death.

[Key words] Penicillium marneffei； Immune impairment； Clinical characteristics； Outcome

馬爾尼菲青霉菌?。╬enicilliosis marneffei，PSM）是感染人體所致的一種機會性、有地域流行特征的深部真菌病，主要流行于東南亞國家及中國南部，中國北方偶有報道。是僅次于結(jié)核桿菌病、肺隱球酵母菌病之后，艾滋病患者的第三大機會感染性疾病[1-3]。近年來隨著器官移植、導管技術(shù)的廣泛開展，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用，特別是艾滋病患者的增加，患者的免疫功能受損，PSM的感染率也隨之升高。及時、準確地作出診斷，識別其臨床特征，在該病中的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸上有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2003年1月～2015年12月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院確診的PSM患者160例，調(diào)閱相關(guān)存檔病歷、電子病歷等資料進行回顧性分析。

1.2 診斷標準

所有患者均有外周血、骨髓、痰液、皮損分泌物、淋巴結(jié)及皮損組織PSM病原學或組織學確診依據(jù)。病原學鑒定方法參見文獻[4-6]。

1.3 判定標準

免疫正常：指在確診PSM之前從未患過任何可潛在影響機體免疫功能的疾病。

免疫缺損：指在確診PSM之前已明確存在可潛在影響機體免疫功能的疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、結(jié)核病、糖尿病、惡性腫瘤及需長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的疾病等。

參照中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準工作組2012年制訂的侵襲性真菌感染質(zhì)量控制標準[7]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展和死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，近似正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的定量資料以M（IQR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

160例PSM患者中，免疫缺損者年齡（50.58±17.21）歲，免疫健全者年齡（35.48±11.16）歲，免疫缺損者年齡高于免疫健全者，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。免疫健全者男26例，女7例，免疫缺損者男97例，女30例，兩組性別構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。160例患者中，11例明確有竹鼠接觸史，19例有可疑疫源地旅居史。發(fā)病季節(jié)以春季（39%）、夏季（31%）為主。職業(yè)分布：農(nóng)民63例、工人19例、個體商人13人、干部9例、司機8例、保安7人、技術(shù)員7人、職員6人、教師5人、無業(yè)23例。

2.2 免疫狀態(tài)

免疫正?；颊?3例，免疫受損患者127例。免疫受損病種分布見表1。

2.3 臨床表現(xiàn)

160例患者存在多種臨床表現(xiàn)，具體分布見表2。

2.4 檢出病原學的標本類型

PSM感染患者在血、骨髓、淋巴結(jié)、皮損組織、支氣管肺泡灌洗液及痰液中直接鏡檢或培養(yǎng)獲得病原菌，部分患者同時具有兩種及兩種以上病原學依據(jù)。見表3。

2.5 影像學特征

2.5.1 胸部影像學特征 146例患者首次肺部CT檢查，23例患者未見明顯異常，123例異常。肺部病灶數(shù)以同側(cè)或兩側(cè)多發(fā)病變?yōu)橹?，部位以左下葉、右中葉最為多見，其次分布于右下葉、右上葉。影像學下病灶性質(zhì)以結(jié)節(jié)或團塊影最多見，其次為斑片滲出影、雙肺彌漫粟粒病變、雙肺彌漫磨玻璃樣病變。見表4。

2.5.2 骨ECT特征 10例患者行骨ECT檢查，其中病理性骨折7例，并有全身多部位的放射性濃聚影。

2.6 疾病轉(zhuǎn)歸

2.6.1 初始治療 160例患者中24例患者確診后出院并失訪。132例患者治療后完全緩解或部分緩解82例、進展19例、死亡31例，其中免疫功能正常者分別為24例、2例及3例，免疫受損者分別為58例、17例及28例。免疫受損患者較免疫功能受損患者預后差，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.6.2 復發(fā) 接受抗真菌治療的132例患者中，35例復發(fā)且均再次入院接受抗真菌治療，22例用藥后病情可完全緩解或部分緩解，13例療效欠佳。

3 討論

PSM是一種機會性、有地域流行特征的深部真菌病[8]。從收治患者的人群特征看，所有患者均來自廣西，大部分長期居住在靠近山區(qū)的鄉(xiāng)鎮(zhèn)及農(nóng)村，發(fā)病時間集中在多雨的春夏季，流行病學特點與PM喜好溫暖潮濕的生長特點相符[9]。有研究認為[10]人類吸入竹鼠糞便或暴露于雨季疫源地土壤中的PSM分生孢子可能是最主要的傳播途徑，也可通過皮膚外傷及消化道（食用帶菌竹鼠）感染，本研究發(fā)現(xiàn)有18.8%（30/160）的患者符合上述傳播途徑而感染。本病確診的金標準[11]是從體內(nèi)分離出PM，本研究顯示，血培養(yǎng)陽性率最高，符合PM侵犯血管的特性[12]，而骨髓及痰涂片陽性率很低。國外有研究表明，骨髓涂片陽性率可高達54%[13]，約需1 h就能作出診斷。痰細胞學檢查更是快速、簡便[14-15]。endprint

近年來隨著器官移植、導管技術(shù)的廣泛開展，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用，特別是艾滋病患者的增加，患者的免疫功能受損，PSM的感染率也隨之升高。除艾滋病等免疫缺損患者可引起局限性或進行播散性感染外，免疫健全宿主也可患病，但大部分為免疫功能受損患者[16]，本組資料免疫缺損患者較免疫健全患者多，與該文獻報道一致。本研究顯示，免疫受損患者感染率為79.4%（127/160）。PSM起病隱匿，臨床表現(xiàn)復雜多樣，缺乏特異性，可累及全身各個系統(tǒng)[13]，常以發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀為起病特點；也可單純以皮疹、皮膚潰爛為首要體征；累及消化系統(tǒng)時出現(xiàn)納差、腹痛、腹瀉、肝脾及腹主動脈淋巴結(jié)腫大、輕至中度肝功能異常；骨受累時表現(xiàn)為溶骨性損害，易誤診為多發(fā)性骨髓瘤、化膿性骨髓炎、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等，該病缺乏特異性，同時具備多器官功能損害時，無論T淋巴細胞免疫功能是否正常，均應高度懷疑PSM的可能。

PSM的肺部影像學表現(xiàn)形式多種多樣，結(jié)合本組影像學資料可歸納出以下特點：①肺間質(zhì)病變，即表現(xiàn)為雙肺多發(fā)大小不等的小結(jié)節(jié)狀、粟粒狀模糊影，邊界不清，下肺略多于上肺；②肺內(nèi)多發(fā)浸潤性病灶，表現(xiàn)為局限性的肺內(nèi)實變影或磨玻璃狀影；③肺內(nèi)腫塊樣病灶，可伴空洞，考慮與PSM侵犯肺內(nèi)淋巴系統(tǒng)，引起組織廣泛性肉芽腫性反應有關(guān)；④伴有縱膈及肺門淋巴結(jié)腫大，多集中在腔靜脈后、主動脈弓旁等區(qū)域；⑤胸腔積液及心包積液少見；⑥彌漫性混合病變多見，常以結(jié)節(jié)、斑片、團塊、實變多樣性病灶共存；⑦在給予規(guī)范、全程的抗PM治療后，肺部病灶可明顯吸收。有資料顯示艾滋病合并PSM患者肺部影像學呈雙肺彌漫磨玻璃樣改變及雙肺彌漫網(wǎng)狀紋理增粗為主伴有淋巴結(jié)腫大時，病死率高[17]。治療PSM病，臨床上較常用的抗真菌藥物有兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑等，但迄今國內(nèi)外對PSM的治療規(guī)范及指南尚未達成統(tǒng)一意見。國內(nèi)外學者報道，以靜脈滴注兩性霉素B，口服伊曲康唑序貫，并以口服伊曲康唑作為二級預防措施，能大大降低復發(fā)率[18-20]。本研究132例患者中，有35例復發(fā)，均再次入院接受抗真菌治療，22例用藥后病情可完全緩解或部分緩解，13例患者療效欠佳。故院外二級預防用藥具體方案、維持時間及停藥指征均有待進一步研究。

PSM臨床表現(xiàn)復雜多樣，可伴全身炎癥反應及多器官功能損害，確診主要依賴病原學檢查。PSM病情發(fā)展快，如不及時治療，死亡率很高。因此，在治療過程中應及早進行營養(yǎng)支持及免疫功能的恢復等相關(guān)治療，同時，臨床及細菌室、放射科醫(yī)師應提高對該病的臨床特征與病原學檢查的重視度，從而降低臨床表現(xiàn)不典型、檢查結(jié)果回報晚、治療不徹底導致的誤診、漏診，從而減少復發(fā)、惡化死亡的風險。

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