替吉奧聯(lián)合伊立替康或紫杉醇治療晚期進(jìn)展胃癌療效分析

蔡紅許 宋竹翠 林靈芝 王大慶 高軍

·論著·

替吉奧聯(lián)合伊立替康或紫杉醇治療晚期進(jìn)展胃癌療效分析

蔡紅許 宋竹翠 林靈芝 王大慶 高軍

目的評(píng)價(jià)紫杉醇聯(lián)合替吉奧與伊立替康聯(lián)合替吉奧兩種化療方案作為二線治療晚期進(jìn)展胃癌的有效性和安全性。方法收集住院治療并經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的120例胃癌患者，其中男性64例，女性56例，所有患者均為胃癌晚期(Ⅲ～Ⅳ)，均接受過(guò)含鉑類的一線化療，ECOG 評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。隨機(jī)分成2組，分別接受伊立替康+替吉奧膠囊(治療組)、紫杉醇+替吉奧膠囊(對(duì)照組)聯(lián)合化療。每周期化療結(jié)束1周后復(fù)查肝功能、腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等指標(biāo)?；?個(gè)周期后，復(fù)查胸腹部CT、上消化道造影，必要時(shí)復(fù)查胃鏡,對(duì)腫瘤原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察2組的不良反應(yīng)及近期治療效果。結(jié)果伊立替康聯(lián)合替吉奧組：有效率為38.3%，疾病控制率為65%，主要不良反應(yīng)為：膽堿能綜合征、骨髓抑制、腹瀉。紫杉醇聯(lián)合提價(jià)奧組：有效率為36.7%，疾病控制率為62.7%，主要不良反應(yīng)為：神經(jīng)毒性、脫發(fā)。結(jié)論兩種聯(lián)合化療方案都取得了較好的效果，有效率和疾病控制率無(wú)明顯差別，相對(duì)來(lái)說(shuō)，紫杉醇組具有住院花費(fèi)少，不良反應(yīng)相對(duì)小的優(yōu)點(diǎn),可作為既往應(yīng)用含鉑方案治療失敗的晚期胃癌患者的二線化療方案之一。

伊立替康；替吉奧；紫杉醇；晚期進(jìn)展胃癌；聯(lián)合化療

胃癌是全球最常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，每年死亡病例70萬(wàn)僅次于肺癌和肝癌，胃癌每年新發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，死亡率居惡性腫瘤死因的第3位[1]。胃癌已成為威脅我國(guó)人民健康的主要癌癥之一，因胃癌早期缺乏典型的癥狀及體征，絕大部分患者診斷明確時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，晚期胃癌患者的中位生存期僅有6個(gè)月左右，5年生存率還不到20%，時(shí)間較短[2]?；瘜W(xué)治療是治療進(jìn)展期胃癌的重要手段之一。到目前為止還沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的化療方案，一線化療一般選用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，但一線化療失敗后應(yīng)該選擇何種方案進(jìn)行化療？蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、伊立替康和紫杉醇類等藥物均可應(yīng)用，經(jīng)過(guò)一線化療后，大多數(shù)病患身體狀況下降，對(duì)化學(xué)治療耐受性下降，我們需要設(shè)計(jì)有效率高、不良反應(yīng)小、患者可承受的治療方案。本文研究2013年5月至2016年5月在我科應(yīng)用紫杉醇(PTX)聯(lián)合替吉奧(S-1)治療60例晚期胃癌患者，并與同期接受伊立替康(CPT-11)聯(lián)合替吉奧(S-1)化療方案的胃癌患者進(jìn)行對(duì)比，比較兩種治療方案在療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013班5月至2016年5月在我院住院治療并經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期胃癌(Ⅲ～Ⅳ期)患者120例，其中男64例，女56例;年齡37～78歲，中位年齡61歲；所有患者為胃癌晚期(Ⅲ～Ⅳ)，均接受過(guò)含鉑類的一線化療。26例患者接受過(guò)胃癌根治術(shù)，94例患者未行手術(shù)治療。病理學(xué)類型：中-低分化腺癌47例，低分化腺癌49例，粘液細(xì)胞癌14例，印戒細(xì)胞癌10例。轉(zhuǎn)移部位分布：卵巢種植轉(zhuǎn)移3例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，肝臟轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移28例，骨轉(zhuǎn)移9例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移22例。所有患者至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí);不能手術(shù)切除，既往化療結(jié)束超過(guò)1個(gè)月。ECOG評(píng)分0～2分，無(wú)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，肝腎功能、血常規(guī)無(wú)化療禁忌，心電圖無(wú)急性心肌損傷，均簽署化療知情同意書。入選患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組60例,2組患者的基本情況均衡,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組(CPT-11+S-1)：伊立替康(CPT-11 齊魯制藥有限公司生產(chǎn))180 mg/m2，于化療第1天靜脈滴注，替吉奧膠囊(S-1 山東新時(shí)代有限公司生產(chǎn))40 mg～60/m2(體表面積lt;1.25 m240 mg，體表面積1.25～1.5 m250 mg，體表面積gt;1.5 m260 mg)，餐后口服，2次/d，第1～14天， 21 d為1周期。

1.2.2 對(duì)照組(PTX+S-1)：紫杉醇(PTX 哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)150 mg/m2，于化療第1天靜脈滴注。替吉奧膠囊用法與治療組相同。

1.2.3 基礎(chǔ)治療：所以患者化療前均應(yīng)用阿扎司瓊氯化鈉注射液止吐、還原型谷胱甘肽護(hù)肝，奧美拉唑保護(hù)胃黏膜。應(yīng)用伊立體康出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)，按說(shuō)明應(yīng)用洛哌丁胺止瀉，化療期間白細(xì)胞、中性細(xì)胞、血小板出現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白介素-11治療。

1.3 觀察指標(biāo) 每周期化療用藥結(jié)束1周后,復(fù)查血常規(guī)了解有無(wú)骨髓移植，復(fù)查肝腎功能了解有無(wú)肝腎功能損傷。2周期化療用藥結(jié)束2周后復(fù)查靶病灶，進(jìn)行療效評(píng)價(jià),觀察2種化療方案的近期療效和不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4．1 療效評(píng)價(jià):采用國(guó)際通用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)評(píng)價(jià)療效,分為：完全緩解:CR(腫瘤完全消失),部分緩解：PR(最大直徑縮小30%),病情穩(wěn)定：SD(最大直徑變化介于PR與SD)和病情進(jìn)展：PD(最大直徑增加20%或出現(xiàn)新病灶),客觀緩解率(ORR)=(CR+ PR)的比率,疾病控制率(DCR)=(CR + PR + SD)的比率。

1.4.2 化療毒反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn),共分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以中位數(shù)表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 120 例患者均完成至少2周期化療，2 組患者DCR 和ORR 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),說(shuō)明替吉奧聯(lián)合伊立替康或紫杉醇方案治療晚期胃癌近期療效相當(dāng)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=60,例(%)

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 治療組骨髓抑制(白細(xì)胞)較對(duì)照組輕(Plt;0.05)，但貧血程度及血小板減低程度與試驗(yàn)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表2。

2.2.2 治療組消化道反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐等)與膽堿能綜合征較對(duì)照組輕(Pgt;0.05)。見表3。

2.2.3 對(duì)照組神經(jīng)毒性、脫發(fā)較治療組輕(Pgt;0.05)，肝腎功能2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表4。

2.3 遠(yuǎn)期療效 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者遠(yuǎn)期療效水平相近，1年生存率、中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間(6.7個(gè)月、6.4個(gè)月)及中位生存時(shí)間(9.6個(gè)月、9.3個(gè)月)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表5。

表3 消化道反應(yīng) n=60,例

表4 肝腎功能損傷及神經(jīng)毒性反應(yīng) n=60,例

表5 遠(yuǎn)期療效比較 n=60

3 討論

胃癌是來(lái)源于胃壁的黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，多發(fā)生于胃竇幽、胃底、賁門和胃體，可侵犯胃壁的不同深度及范圍[3]。胃癌是我國(guó)最常見惡性腫瘤之一發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但發(fā)病率與死亡率下降并不明顯，對(duì)于大多數(shù)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為中晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療治療能有效地提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[4]，但一線化療進(jìn)展后，至今沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的方案，氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇和伊立替康等在胃癌的治療中應(yīng)用較多，并且包含上述藥物的聯(lián)合化療方案已被指南推薦?？梢娞婕獖W膠囊、伊立替康、紫杉醇在胃癌化療中的地位已得到肯定。

伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，是能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抗腫瘤藥。它在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性比伊立替康更強(qiáng)，且對(duì)幾種鼠和人腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性也強(qiáng)于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制叉，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這種細(xì)胞毒性是時(shí)間依賴性的，并特異性作用于S期[5]。伊立替康在臨床應(yīng)用廣泛，很強(qiáng)的抗腫瘤作用，多用于治療結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌及卵巢癌等腫瘤。本試驗(yàn)伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊有效率為38.3%，與Suzuki等[6]應(yīng)用伊立替康做為二線化療治療以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案耐藥晚期胃癌，有效率為36.4%，與徐德亮[7]伊立替康聯(lián)合替吉奧治療晚期進(jìn)展胃癌有效率為35．89%，結(jié)果相符。稍低于李晟等[8]分析了應(yīng)用伊立替康單藥或聯(lián)合治療胃癌的病例，單藥有效率為14%～23%聯(lián)合化療有效率為45%～70%。

替吉奧膠囊是比較有效的治療晚期胃癌的化療藥物，屬于抗代謝類藥物的復(fù)方制劑，替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(oxo)組成,其作用機(jī)制為:口服替吉奧膠囊后，替加氟在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，吉美嘧啶可選擇性逆抑制存在于肝臟的 5-Fu分解代謝酶(DPD),提高體內(nèi)5-氟尿嘧啶濃度，增加抗癌活性。奧替拉西鉀可有效保護(hù)胃腸道粘膜，降低胃腸道反應(yīng)，使替吉奧的消化道毒性只有 5-Fu的1/7～1/4。

紫杉醇的抗腫瘤作用主要是作用于細(xì)胞微管，通過(guò)促進(jìn)其聚合、抑制其解聚重組。紫杉醇屬于紫衫烷類化合物，它能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，減少細(xì)胞有絲分裂周期，能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，抑制胃癌細(xì)胞增殖，對(duì)正常組織細(xì)胞分裂有較少抑制作用[9]紫杉醇目前在胃癌治療中單藥有效率為27%～40%[10]。徐德亮等[7]應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊一線治療晚期胃癌患者，結(jié)果顯示其臨床有效率(RR)為56.0%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為10.0個(gè)月，中位OS為13.0個(gè)月，均取得較好療效。

晚期胃癌的一線化療常用藥物主要有：奧沙利鉑、伊立替康、紫杉醇(多西紫杉醇)及氟尿嘧啶等，兩藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用可增加臨床有效率，但不良反應(yīng)也會(huì)加重，當(dāng)下尚沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化療方案[11-13]。本研究顯示：伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊與紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期進(jìn)展胃癌的有效率、疾病控制率無(wú)明顯差異。伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊不良反應(yīng)主要有：白細(xì)胞減低、血小板減低骨髓抑制、腹痛(膽堿能綜合征)、惡心、嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均可耐受，出現(xiàn)腹瀉患者，及時(shí)口服洛哌丁胺，并給以飲食指導(dǎo)。出現(xiàn)膽堿能綜合征時(shí)，予以阿托品解痙。紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、神經(jīng)毒性，脫發(fā)對(duì)患者生活質(zhì)量無(wú)影響，紫杉醇引起的神經(jīng)毒性肌肉、關(guān)節(jié)酸痛多為一過(guò)性，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)[14,15]。

綜上所述，以上兩種化療方案治療晚期進(jìn)展胃癌療效無(wú)明顯差異，但紫杉醇聯(lián)合替吉奧化療副反應(yīng)輕，并且耐受性良好，是一種對(duì)晚期胃癌患者較為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的聯(lián)合方案，值得臨床進(jìn)行研究及推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.020

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：2D20140395)；哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院研究生科研基金課題(編號(hào)：2013-07)

053000 河北省衡水市，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤科(蔡紅許、林靈芝、王大慶、高軍)，呼吸科(宋竹翠)

R 735.2

A

1002-7386(2017)24-3754-03

2017-07-27)