腦梗死靜脈溶栓后出血轉化的危險因素

張建 付慧霄 趙曉麗 馬琳

·論著·

腦梗死靜脈溶栓后出血轉化的危險因素

張建 付慧霄 趙曉麗 馬琳

目的觀察急性腦梗死溶栓治療后出血轉化(HT)的危險因素。方法回顧性分析2014年3月至2016年8月收治的50例急性腦梗死行溶栓治療的患者的臨床資料，分為溶栓治療后無出血轉化組，及溶栓治療后出血轉化組。對溶栓后繼發(fā)HT的危險因素進行統(tǒng)計學分析。結果HT組7例，無HT組43例。單因素分析顯示，與無HT組比較，HT組患者中多數(shù)存在房顫史、溶栓之前血糖、血壓的情況及NIHSS 評分數(shù)值(均Plt;0.05)，同時HT 組發(fā)生大面積腦梗死以及重度腦白質疏松患者比例均偏高(均Plt;0.05)。Logistic 多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)房顫(Plt;0.05)、大面積腦梗死(Plt;0.05)、重度腦白質疏松(Plt;0.05)是繼發(fā)HT的獨立危險因素。結論房顫、大面積腦梗死、溶栓前血糖水平、血壓水平及NIHSS 評分高、重度腦白質疏松、是溶栓后繼發(fā)HT的危險因素。

腦梗死；靜脈溶栓；出血轉化；危險因素

腦梗死后出血性轉化(HT)指的是急性缺血性的腦卒中后發(fā)生的腦內的出血，影像學表現(xiàn)為原始低密度梗死灶內出現(xiàn)散在或局限性高密度影。HT包括癥狀性顱內出血和腦實質出血，兩者均與靜脈溶栓后的不良結局相關[1]，歐洲聯(lián)合急性卒中研究Ⅱ將HT細分為4種亞型：HIⅠ型：梗死區(qū)出現(xiàn)單個或多個點狀出血；HIⅡ型：點狀出血融合成中等大小的高信號出血灶，無占位效應；PHⅠ型：血腫大小≤30%梗死區(qū)，輕微占位效應；PHⅡ型:血腫大小gt;30%，占位效應明顯[2]。HT作為腦梗死的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為10%～40%，與腦梗死患者的高致殘率和高死亡率密切相關[3]。既往研究顯示，心源性卒中患者4 d內HT發(fā)生率高達74%[4]。近期研究表明，入院時高NIHSS評分、高血糖水平及高血壓是行血管內取栓腦梗死患者生HT的獨立危險因素[5]。與支持治療相比，靜脈溶栓治療能夠改善腦梗死患者的臨床結局，但加重了HT風險，通常發(fā)生在溶栓的24～36 h內，造成腦梗死患者的病情加重或死亡，給家庭及社會帶來了沉重負擔[6]。目前對HT風險進行評估主要是依賴患者臨床表現(xiàn)和影像學檢查，研究發(fā)現(xiàn)磁共振滲透圖像對HT的預測精度超過85%[7]。然而目前這些先進的神經影像學技術只有少數(shù)卒中中心開展應用，加之給患者帶來的經濟負擔較大，尚無法廣泛應用于臨床。因此臨床醫(yī)生了解溶栓后出血轉化的危險因素十分的重要，探究繼發(fā)HT 的危險因素對于溶栓患者的選擇幫助很大[8]。靜脈溶栓后HT成為當前研究熱點，本研究旨在對溶栓后HT的危險因素進行探討，便于對臨床選取溶栓患者以及安全治療進行指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 統(tǒng)計2014 年3 月至2016 年8月在承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的部分急性腦梗死的患者相關資料，共50例，其中男32例，女18例；平均年齡(64.5±11.6)歲。所有病人符合《2014中國急性缺血性腦卒中診治指南》制定的診斷標準，并經顱腦CT或MRI證實[9]。納入標準：年齡18～80歲；急性起病4.5 h內；血壓低于180/100 mm Hg；腦自身功能受到損害的癥狀以及體征持續(xù)1 h以上，顱腦CT檢查排除了顱內出血以及明顯的低密度灶(陳舊性或者無法逆轉的腦梗死，不適于溶栓治療)；凝血功能無異常。排除標準：有顱內出血既往史，近三個月有顱腦外傷；近三周出現(xiàn)胃腸或者泌尿系統(tǒng)的出血癥狀；近兩周接受過外科手術，近一周在不可壓迫的部位進行過動脈穿刺；近三個月有腦梗死或者心肌梗死病史，腔隙性的腦梗除去無遺留神經功能；心肝腎功能嚴重不全；嚴重的糖尿病患者；體檢發(fā)現(xiàn)活動性的出血或者外傷；正口服抗凝藥物，而且其國際化標準(INR)gt;1.5；48 h 內接受過肝素治療(對部分凝血活酶進行活化的時間大于正常范圍)；血小板計數(shù)，血糖；妊娠或者不合作等。

1.2 診斷標準

1.2.1 高血壓：在未使用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[11]。

1.2.2 糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀加上隨機血糖檢測≥11 mmol/L，或空腹進行血糖檢測，或者葡萄糖負荷后2 h進行血糖檢測[12]。

1.2.3 高脂血癥：既往有高脂血癥病史，或入院檢測符合以下3項之一：總固醇gt;5.72 mmol/L，三酰甘油gt;1.7 mmol/L，低密度脂蛋白gt;3.12 mmol/L[13]。

1.2.4 飲酒史：飲酒頻度每月≥1次，每次飲酒量為50度的白酒25 g(其他度數(shù)的白酒以此純酒精折合)，紅酒100 g，啤酒350 g及以上[15]。

1.2.5 心房顫動：既往有房顫病史或入院后心電圖檢測有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫。

1.2.6 大面積腦梗死：頸動脈主干和大腦中動脈的主干或者皮質支發(fā)生完全卒中。

1.3 方法 發(fā)病時間窗內，對樣本中符合溶栓治療的患者進行阿替普酶進行靜脈溶栓治療，使用標準是 0.9 mg/kg (勃林格殷格翰)的rt-PA，1 min之內將其中的10%靜脈推注，其余的1 h內靜脈滴入。將著50例樣本患者在住院期間的各項臨床資料收集起來，主要包括患者的基本信息如：年齡、性別、既往史以及血壓血糖、生化以及凝血功能、溶栓前、中、后NIHSS評分、DNT時間溶栓24 h之內的血壓變化情況等信息，在溶栓24 h之后進行顱腦CT檢查，頭顱 TCD 及頸動脈超聲情況。溶栓過程中如患者出現(xiàn)臨床癥狀加重如：頭痛、惡心、嘔吐、肢體活動障礙加重、言語障礙加重、頭暈加重等神經功能缺損癥狀，給予患者急查頭顱CT。將患者分成了2組，HT組和無HT組。根據(jù)有關的文獻中有關溶栓的臨床經驗以及出血轉化相關的因素有[10]：患者的基本信息(包括年齡、性別等)、房顫情況、血脂和血壓的情況、糖尿病、飲酒、腦蛋白質的疏松程度、rt-PA的劑量、DNT時間、進行溶栓之前血壓、血糖的情況、溶栓后24 h內血壓情況、大面積腦梗死等進行分析。

2 結果

2.1 一般情況 樣本中的50例患者都是急性起病，臨床上主要表現(xiàn)是肢體活動以及語言方面的障礙或者其他神經功能的缺損，進行顱腦CT檢查確診急性腦梗死，無腦出血灶，無溶栓的禁忌癥狀。樣本的患者中7例出血轉化組，43例無出血轉化組；房顫既往史8例，溶栓前NIHSS評分27分1例，其他的評分4～24分。進行靜脈溶栓治療都在4.5 h之內，其中時間大于3 h的有25例。8例進行溶栓前CT證明有大腦中動脈高密度征，22 例患者頭顱CT結果顯示有腦白質疏松性改變。患者轉歸好轉出院36 例，11例癥狀加重，死亡3例。

2.2 溶栓后繼發(fā)HT危險因素的單因素分析結果 單因素分析，與無HT組比較，HT組面對的危險因素主要有：房顫、溶栓前高血糖、NIHSS評分較高，同時HT組的大面積腦梗死以及重度的腦蛋白質疏松的比例較高，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，但其他因素差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。見表1。

表1 各危險因素比較

2.3 溶栓后繼發(fā)HT危險因素的多因素分析結果 對繼發(fā)HT的危險因素進行多因素分析得到的結果再進一步行多因素Logistic 回歸的分析顯示，房顫、大面積腦梗死、重度腦白質疏松是溶栓后繼發(fā)HT的獨立危險因素(Plt;0.05)。見表2。

3 討論

HT作為腦梗死后的嚴重并發(fā)癥，通常是指患者首次行頭顱CT或MRI檢查未見出血，神經功能缺損癥狀加重時復查檢出出血灶。既往研究表明，靜脈溶栓后HT可能是閉塞血管再通的代表征象，又可能是溶栓的并發(fā)癥[16]。目前對于HT的診斷主要依據(jù)影像學檢查，但缺乏統(tǒng)一診斷指南，多數(shù)臨床研究以CT影像表現(xiàn)為診斷依據(jù)，而對于腦微出血CT診斷較差，需要MRI磁敏感加權序列協(xié)同診斷，提高診斷敏感性[17]。靜脈溶栓后HT的發(fā)生機制尚不明確，可能與血-腦屏障完整性破壞、炎性反應、氧化應激反應、纖溶系統(tǒng)功能紊亂、基因突變等相關[18]。

表2 多危險因素的Logistic回歸分析

本研究顯示，HT發(fā)生率為14%，與國外文獻報道溶栓后HT發(fā)生率(12%)相近[19]。單因素分析結果顯示，HT組患者溶栓前血壓和血糖水平及NIHSS評分顯著高于無HT組，表明上述因素為HT的危險因素。近期研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、高血糖和高NIHSS評分是HT的獨立危險因素[20,21]，但本研究結果尚不能認為上述三者是HT的獨立危險因素，可能與本研究樣本量較小有關。

高血壓導致HT的可能機制為：高血壓導致血管內膜的破潰，使得內膜脂質沉積，并伴有纖維組織增生，出現(xiàn)動脈粥樣硬化，一方面導致腦血流自主調節(jié)功能受損，當血管再通時可能出現(xiàn)過度灌注，引起HT；另一方面，動脈粥樣硬化增加腦小動脈壓力，導致血管破裂，血-腦屏障發(fā)生功能紊亂，加重HT風險[22,23]。此外，高血壓還可導致血腦屏障閉鎖小帶蛋白-1和緊密連接蛋白的分泌減少，使得血腦屏障緊密連接被破壞，漏出的血液,激發(fā)小膠質細胞，產生炎性反應,進一步促使血腦-屏障進一步破壞，引起HT的發(fā)生[24]。

高血糖導致HT的可能機制為：腦梗死發(fā)生后，梗死區(qū)腦組織缺血血氧，高血糖加重缺血區(qū)神經元的無氧酵解，產生大量乳酸，發(fā)生氧化應激反應。一方面乳酸的大量積聚導致酸中毒，致使血管內皮細胞間隙增大，毛細血管通透性增加，加重腦水腫，HT風險升高；另一方面，乳酸還可導致基質金屬蛋白酶-3和基質金屬蛋白酶-9的產生增多，進而破壞血-腦屏障完整性，導致HT的發(fā)生[25,26]。Hu等[27]開展的一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，高血糖是靜脈溶栓后HT的獨立危險因素。此外，既往研究顯示合并高血糖的腦梗死患者發(fā)生HT風險是正常血糖的腦梗死患者的1.822倍[28]。

NIHSS評分是評價腦梗死患者的神經功能缺損的有效客觀指標。高NIHSS評分反映神經功能缺損嚴重，可能是由于大血管閉塞所致，常預示卒中預后不良。美國國立神經系統(tǒng)疾病與卒中研究所一項研究顯示入院時NIHSS評分gt;20分的患者發(fā)生HT的風險是NIHSS評分≤5分患者的11倍[29]。一項多中心研究顯示入院時NIHSS評分每增加一分，患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的風險增加1.38倍[30]。臨床工作中，NIHSS評分gt;25分被視為靜脈溶栓的一個相對禁忌癥，因此需要臨床醫(yī)師綜合考慮分析患者接受靜脈溶栓治療的獲益和風險。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，房顫、大面積腦梗死及重度腦白質疏松是靜脈溶栓后HT發(fā)生的獨立危險因素，這與既往研究結果[31]一致。本研究結果顯示，合并房顫的腦梗死患者接受溶栓治療后發(fā)生HT風險上升1.152倍，合并大面積腦梗死的患者發(fā)生HT風險上升6.146倍。房顫導致的心源性腦栓塞常導致患者發(fā)生不良臨床結局，增加致殘率和死亡率[32]。房顫引起HT風險增加的可能機制為：心源性栓子脫落后堵塞腦部大血管，使得梗死區(qū)腦組織發(fā)生嚴重腦水腫，引起缺血區(qū)劇烈炎性反應，破壞血-腦屏障完整性，導致HT的發(fā)生，最終造成嚴重的神經功能損傷癥狀。此外，栓子容易發(fā)生遷移，在移動過程中損傷了血管內皮細胞，引發(fā)HT等一系列并發(fā)癥[33]。大面積腦梗死導致HT的作用機制，(1)可能是由于梗死區(qū)周圍的嚴重水腫使得周圍血管受壓，導致血管內皮細胞的損傷，待水腫消退后，周圍血管由于長期受壓易發(fā)生破裂引起HT的發(fā)生；(2)大面積腦梗死引發(fā)嚴重的炎性反應和氧化應激反應，導致內管內皮細胞功能紊亂，破壞了血-腦屏障的緊密連接，增加了HT的發(fā)生風險[28]。對于合并重度腦白質疏松的患者發(fā)生HT的風險增加1.907倍，盡管之前研究已證實腦白質疏松與HT密切相關，但是具體機制尚不明確?？赡茉蚴悄X白質疏松源于血-腦屏障完整性的破壞，而這種破壞歸因于腦水腫和基因突變等因素，因此腦白質疏松表明腦水腫導致血管脆性改變和慢性炎性反應，而兩者又是HT發(fā)生的推動者，故重度腦白質疏松間接反映HT發(fā)生風險的升高[34]。

此次研究仍存在一定局限性，首先此次研究是單中心的回顧性研究，可能會遺漏其他潛在的HT危險因素；其次溶栓24 h后所有患者復查頭顱CT，若無出血則給予抗血小板聚集治療，除治療過程中神經功能損傷癥狀加重及常規(guī)治療1周左右外未再進行CT檢查，可能遺漏一些無癥狀HT；再者考慮到患者經濟負擔，并未進行磁敏感加權成像序列檢查，可能導致反應血-腦屏障完整性的腦微出血情況的漏診；因此有待多中心、前瞻性研究探討急性腦梗死溶栓治療后出血轉化的危險因素。

綜上所述，心房顫動和大面積的腦梗死以及重度腦白質疏松癥與腦梗死患者接受靜脈溶栓后HT的發(fā)生密切相關，為臨床評估溶栓后HT發(fā)生風險提供了理論依據(jù)。對于合并上述危險因素的患者溶栓前應仔細評估病情決定是否溶栓，溶栓后應密切監(jiān)測血壓和心電圖，及時復查頭顱CT和MRI，避免惡性出血事件的發(fā)生，提高溶栓治療及對繼發(fā)HT處理的有效性和安全性。

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067000 河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科(張建、付慧霄、趙曉麗)；河北省承德市中心醫(yī)院檢驗科(馬琳)

R 743.33

A

1002-7386(2017)24-3737-04

2017-07-15)