紅霉素用于青霉素過敏梅毒孕產(chǎn)婦母嬰阻斷的療效觀察

李素文 孫麗娟 田紅霞 呂章艷 李健霞 許劍萍 錢靜

·論著·

紅霉素用于青霉素過敏梅毒孕產(chǎn)婦母嬰阻斷的療效觀察

李素文 孫麗娟 田紅霞 呂章艷 李健霞 許劍萍 錢靜

目的了解紅霉素用于青霉素過敏的妊娠期梅毒患者的母嬰傳播臨床療效觀察。方法妊娠期梅毒患者中青霉素過敏或者青霉素皮試陽性的患者32例為觀察組，給予紅霉素(北京曙光)口服500 mg,4次/d,連服15 d，另選擇無青霉素過敏史的患者52例作為對(duì)照組，給予芐星青霉素(華北制藥)240萬U，肌內(nèi)注射，1次/周，連續(xù)3周為1個(gè)療程,觀察妊娠期梅毒孕婦的的妊娠結(jié)局及新生兒情況，評(píng)價(jià)紅霉素及芐星青霉素用于妊娠期梅毒的母嬰阻斷療效。結(jié)果觀察組的妊娠結(jié)局及新生兒出生時(shí)的RPR及TPPA的檢測結(jié)果與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，而在嬰兒18月齡時(shí)，觀察組先天梅毒兒的確診率明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論紅霉素治療青霉素過敏的妊娠期梅毒患者在妊娠結(jié)局上與青霉素治療的療效差異不大，但對(duì)先天性梅毒的防治效果不如青霉素。

妊娠合并梅毒；芐星青霉素；紅霉素

梅毒為蒼白密螺旋體感染引起的慢性全身性性傳播疾病，可以侵犯皮膚、黏膜及其他多種組織器官，可有多種多樣的臨床表現(xiàn)，及無臨床表現(xiàn)的潛伏狀態(tài)。梅毒是我國性傳播疾病中的多發(fā)病和常見病，其發(fā)病趨勢(shì)逐步超過了艾滋病和淋病[1]，梅毒患者發(fā)病率目前呈直線上升趨勢(shì)，據(jù)張肖民等[2]報(bào)道，1996至1999年妊娠梅毒發(fā)病率為5.18%，2000至2001年上升到9.18%，李偉等[3]報(bào)道2000至2003年的發(fā)病率為9.3%～14.8%，而之后亦有研究數(shù)據(jù)顯示2005至2008年病例數(shù)翻番[4]，梅毒已成為目前嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，同時(shí)妊娠合并梅毒的患者也逐漸增多。梅毒傳播途徑主要為性傳播，占95%，另外孕婦可通過胎盤將梅毒螺旋體傳染給胎兒，可導(dǎo)致晚期流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)或者先天梅毒[5]。先天梅毒兒是指患有梅毒的孕婦未經(jīng)治療或者治療不當(dāng)導(dǎo)致梅毒螺旋體通過胎盤直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)導(dǎo)致娩出的新生兒感染。目前臨床上用于梅毒治療的藥物很多，青霉素依然為梅毒治療的首選藥[6]。但臨床上常有青霉素過敏患者，美國疾控中心主張對(duì)此類患者做脫敏治療[7]，但脫敏治療一定需要在有急救藥物及設(shè)備的醫(yī)院進(jìn)行,且既繁瑣又花費(fèi)時(shí)間,還存在一定風(fēng)險(xiǎn),目前臨床已基本不做脫敏治療。因此對(duì)于青霉素過敏的梅毒患者的治療成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，尤其對(duì)青霉素過敏的妊娠期梅毒患者的治療成為急需解決的問題。本研究主要觀察紅霉素對(duì)于治療青霉素過敏的妊娠期梅毒患者的母嬰阻斷效果，為探求青霉素過敏的妊娠期梅毒患者的母嬰阻斷治療途徑提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月至2014年8月來石家莊市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的孕早期及中期確診妊娠期梅毒患者32例為觀察組，所有患者為青霉素過敏或青霉素皮試陽性，年齡20～38歲，平均年齡(26.19±3.25)歲；快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)結(jié)果均為陽性，其中2例為≥1∶32，5例為1∶16，4例為1∶8，21例為≤1∶4。Ⅰ期梅毒1例，Ⅱ期梅毒0例，隱性梅毒31例。初產(chǎn)婦18例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。文化水平為文盲1例，小學(xué)文化2例，初中文化25例，高中及以上學(xué)歷4例。職業(yè)為務(wù)農(nóng)15例，農(nóng)民工8例，無業(yè)5例，個(gè)體經(jīng)營者3例，職員1例。配偶為梅毒患者12例。同時(shí)選取妊娠期梅毒患者52例做為對(duì)照組，患者均為青霉素皮試陰性，年齡19～38歲，平均年齡(25.97±3.53)歲；RPR結(jié)果均為陽性，其中4例為≥1∶32，9例為1∶16，8例為1∶8，31例為≤1∶4。Ⅰ期梅毒1例，Ⅱ期梅毒1例，隱性梅毒50例。初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。文化水平為文盲2例，小學(xué)文化3例，初中文化40例，高中及以上學(xué)歷7例。職業(yè)為務(wù)農(nóng)23例，農(nóng)民工13例，無業(yè)9例，個(gè)體經(jīng)營者5例，職員2例。配偶為梅毒患者22例。2組性別比、年齡等一般資料之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或配偶有婚外性行為及梅毒感染史。孕婦有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史或分娩先天梅毒兒，具備各期梅毒的臨床癥狀和體征；②實(shí)驗(yàn)室檢查：暗視野顯微鏡和直接免疫熒光檢測皮損滲出物或組織發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體[8]或(和)孕婦的血清學(xué)檢查：RPR及梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(TPPA)均為陽性確診為梅毒患者。先天性梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒和母親梅毒血清學(xué)檢查陽性，非梅毒螺旋體滴度持續(xù)上升，或高于其母4倍；②新生兒血液中暗視野查出梅毒螺旋體；③新生兒具有下列2個(gè)以上臨床特征及表現(xiàn)，肢端掌趾脫皮、斑疹、黏膜損害、肝脾腫大、病理性黃疸、低體重、呼吸困難、腹水、水腫、梅毒假性麻痹、貧血和血小板減少[9]；④新生兒滿18月齡TPPA仍陽性。

1.2.2 治療方法：觀察組給予紅霉素治療，對(duì)照組給予芐星青霉素治療，具體措施如下：觀察組：給予紅霉素(北京曙光)口服，劑量500 mg，4次/d，連服15 d。對(duì)照組：給予芐星青霉素(華北制藥)240萬U治療，在患者臀部兩側(cè)行肌內(nèi)注射，每周1次，連續(xù)治療3周為1個(gè)療程。2組均于發(fā)現(xiàn)梅毒陽性后給予一療程治療及孕晚期再次給予一療程治療，每月復(fù)查RPR滴度，下降1倍以上考慮治療有效，如果未下降或滴度上升，再次給予治療。為避免吉海反應(yīng)，RPR滴度≥1∶16陽性的患者首次治療前3 d給予地塞米松5 mg肌內(nèi)注射，每天1次，共3 d。配偶為梅毒患者的均給予驅(qū)梅治療。

1.2.3 療效觀察：觀察2組用藥后的臨床效果以及妊娠結(jié)局，同時(shí)查新生兒出生時(shí)梅毒抗體及RPR滴度。出生后檢測為陽性的新生兒均給予青霉素驅(qū)梅治療。觀察組的新生兒無論新生兒化驗(yàn)結(jié)果如何都給予芐星青霉素(5萬U/kg)肌內(nèi)注射預(yù)防治療。新生兒分別于出生時(shí)、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及18個(gè)月隨訪RPR及TPPA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組妊娠結(jié)局比較 2組患者進(jìn)行妊娠結(jié)局比較，觀察組32例中足月產(chǎn)28例，早產(chǎn)3例，死胎1例；對(duì)照組52例中足月產(chǎn)49例，早產(chǎn)3例，死胎0例。2組妊娠結(jié)局比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.353，Pgt;0.05)。見表1。

表1 2組妊娠結(jié)局比較 例(%)

2.2 2組新生兒出生后RPR及TPPA的檢測結(jié)果比較 在2組新生兒出生后檢測RPR及TPPA，觀察組RPR陰性及TPPA陽性的11例，TPPA陽性，RPR滴度陽性但小于其母4倍17例，TPPA陽性，RPR滴度大于其母4倍的4例；對(duì)照組新生兒RPR陰性及TPPA陽性的30例，TPPA陽性，RPR滴度陽性但小于其母4倍21例，TPPA陽性，RPR滴度大于其母4倍的1例。 觀察組與對(duì)照組間新生兒出生時(shí)的感染狀態(tài)相比明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.036，Plt;0.05)。見表2。

表2 2組新生兒出生后RPR及TPPA的檢測結(jié)果比較 例(%)

2.3 觀察嬰兒出生后3個(gè)月時(shí)TPPA及RPR檢測結(jié)果的比較 32例觀察組中TPPA陰性及RPR陰性0例，TPPA陽性及RPR陰性21例，嬰兒TPPA陽性，RPR滴度1∶1陽性7例，TPPA陽性，RPR滴度≥1∶2 陽性4例；52對(duì)照組觀察組中TPPA陰性及RPR陰性1例，TPPA陽性及RPR陰性48例，TPPA陽性及RPR滴度1∶1陽性2例，TPPA陽性及RPR滴度≥1∶2 陽性1例；觀察組與對(duì)照組間新生兒出生時(shí)的感染狀態(tài)相比明顯增高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.007，Plt;0.05)。見表3。

表3 2組嬰兒出生后3個(gè)月RPR及TPPA的檢測結(jié)果比較 例(%)

2.4 觀察嬰兒出生后6個(gè)月的TPPA及RPR比較 32例觀察組中TPPA陰性及RPR陰性8例，TPPA陽性及RPR陰性19例，TPPA陽性，RPR陽性5例；52對(duì)照組觀察組中TPPA陰性及RPR陰性15例，TPPA陽性及RPR陰性36例，嬰兒TPPA陽性，RPR陽性1例；觀察組與對(duì)照組間新生兒出生時(shí)的感染狀態(tài)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.061,Pgt;0.05)。見表4。

表4 2組嬰兒出生后6個(gè)月RPR及TPPA的檢測結(jié)果比較 例(%)

2.5 觀察嬰兒出生后12個(gè)月的TPPA及RPR比較 32例觀察組中TPPA陰性及RPR陰性27例，TPPA陽性及RPR陰性4例，TPPA陽性，RPR陽性1例；52對(duì)照組觀察組中TPPA陰性及RPR陰性50例，TPPA陽性及RPR陰性1例，嬰兒TPPA陽性，RPR陽性1例；觀察組與對(duì)照組間新生兒出生時(shí)的感染狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.126,Pgt;0.05)。見表5。

表5 2組嬰兒出生后12個(gè)月RPR及TPPA的檢測結(jié)果比較 例(%)

2.6 2組嬰兒在18月齡TPPA及RPR隨訪結(jié)果及最終確診先天性梅毒比較 觀察組嬰兒中TPPA及RPR均陰性28例，TPPA陽性且RPR陰性的3例，TPPA及RPR均陽性的1例，先天性梅毒兒確診4例；對(duì)照組嬰兒中TPPA及RPR均陰性51例，TPPA陽性且RPR陰性的1例，TPPA及RPR均陽性的0例，先天性梅毒兒確診1例；觀察組與對(duì)照組間新生兒出生時(shí)的感染狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.124，Pgt;0.05)；在18月齡時(shí)確診的先天梅毒兒例數(shù)2組比較，觀察組的療效不如對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。見表6。

表6 2組嬰兒在18月齡TPPA及RPR隨訪結(jié)果及最終確診先天性梅毒比較 例(%)

3 討論

隨著我國孕期保健的不斷完善，梅毒成為孕期檢查的必查項(xiàng)目，妊娠期梅毒的患者報(bào)告率越來越高，妊娠合并梅毒感染的病例數(shù)急劇上升，我們國家的妊娠期梅毒的發(fā)病率約2‰～5‰[10,11]。妊娠梅毒可影響胎兒發(fā)育，梅毒螺旋體可通過胎盤將病原體傳給胎兒，在胎兒肝肺脾腎上腺等內(nèi)臟組織中大量繁殖引起流產(chǎn)早產(chǎn)死胎死產(chǎn)。未治療的一二期梅毒孕婦幾乎100%的傳給胎兒未治療的晚期梅毒孕婦感染胎兒的可能性約為30%。有研究發(fā)現(xiàn)，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞存在于整個(gè)妊娠期，梅毒螺旋體在妊娠任何時(shí)期均可穿越胎盤，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染，發(fā)生流產(chǎn)、死胎或先天梅毒兒，其死亡率及致殘率均很高[12]，所以隨著妊娠期梅毒的患者的增多，如何阻斷妊娠期梅毒感染胎兒成為目前關(guān)注的熱點(diǎn)。自20世紀(jì) 40 年代，Mahoney 用青霉素治愈了 34 例梅毒患者,至此青霉素就被認(rèn)為是治療梅毒的有效藥物。青霉素主要通過梅毒螺旋體自溶酶使細(xì)胞壁持續(xù)破裂，最終導(dǎo)致梅毒螺旋體死亡而不能修復(fù)，就目前而言青霉素類藥物仍然是治療妊娠梅毒的首選藥物[13]，但是對(duì)于青霉素過敏的梅毒患者則不能使用青霉素進(jìn)行治療，如何對(duì)其進(jìn)行治療來阻斷梅毒感染胎兒成為急需解決的問題。紅霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物，抗菌譜與青霉素類似，對(duì)螺旋體有抑制作用，為快速抑菌劑，常用于青霉素或頭孢過敏者，所以本研究對(duì)青霉素過敏的妊娠期梅毒患者采用紅霉素進(jìn)行治療，看其阻斷妊娠期梅毒感染胎兒的效果與青霉素的差異。

本研究觀察組中的青霉素過敏的梅毒患者采用紅霉素進(jìn)行治療，而對(duì)照組采用芐星青霉素進(jìn)行治療，芐星青霉素芐星青霉素240萬U維持血清中殺滅螺旋體的青霉素濃度長達(dá)3～4周[14]，為梅毒治療常用青霉素，本研究顯示在妊娠結(jié)局上，觀察組的結(jié)局似乎不如對(duì)照組，但是無顯著性差異，由此可見使用紅霉素進(jìn)行治療妊娠梅毒患者，所致的妊娠結(jié)局與青霉素治療所形成的療效差異不顯著。在新生兒剛出生時(shí)，RPR及TPPA的檢測結(jié)果的比較顯示觀察組中梅毒感染的陽性率明顯比對(duì)照組高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見使用紅霉素進(jìn)行治療妊娠梅毒患者，所致的新生兒剛出生時(shí)梅毒的感染情況不如青霉素治療所形成的療效。之后在嬰兒出生的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及18個(gè)月隨訪RPR及TPPA，發(fā)現(xiàn)在嬰兒出生3個(gè)月時(shí)，2組嬰兒的陰轉(zhuǎn)率仍有一定差異，觀察組陰轉(zhuǎn)率不如對(duì)照組，但是在嬰兒出生6個(gè)月以后，2組的陰轉(zhuǎn)率雖然有一定差異，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，由此可見紅霉素阻斷的患者雖然出生時(shí)嬰兒的感染率較高，但是經(jīng)過治療其陰轉(zhuǎn)率與青霉素相差不大，且應(yīng)注意其效果是在治療半年后開始顯效，因此這就要求對(duì)患者講明嬰兒的治療要長期堅(jiān)持，按照醫(yī)囑進(jìn)行治療才能提高嬰兒的陰轉(zhuǎn)率。

另外，在嬰兒達(dá)到18個(gè)月齡時(shí)，雖然TPPA和RPR的檢測結(jié)果與對(duì)照組無顯著性差異，但是先天性梅毒兒的確診率明顯高于對(duì)照組，且具有顯著性差異。由此可見，使用紅霉素替代青霉素對(duì)妊娠梅毒患者進(jìn)行治療，雖然阻斷療效有一定差異，但是對(duì)于青霉素過敏的患者，這仍是相當(dāng)不錯(cuò)的選擇，只是孩子出生后，一定要嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行治療，并嚴(yán)密監(jiān)測血清學(xué)指標(biāo)，以減少先天性梅毒兒的發(fā)生率。

未治療的梅毒患者的唾液、乳汁、尿液、精液及皮膚損害表面處均含有大量的梅毒螺旋體[15]。由此可以通過接觸傳播傳染給所接觸的人，在本研究的一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，本研究中務(wù)農(nóng)人員占大多數(shù)，同時(shí)文化程度低，這類患人群往往對(duì)疾病不了解，不重視，所以常常不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患病，有的即使發(fā)現(xiàn)也未必積極治療，所以造成先天性梅毒兒在這類人群中增多，而胎傳梅毒對(duì)嬰兒一生及整個(gè)家庭的影響巨大，所以必須引起醫(yī)務(wù)工作者及社會(huì)的高度重視[16]，這就需要在平時(shí)加強(qiáng)對(duì)這類人群宣傳教育，多渠道開展健康教育，增加女性對(duì)相關(guān)知識(shí)的接觸機(jī)會(huì)，倡導(dǎo)其建立健康的性道德觀念，從而降低梅毒感染的機(jī)會(huì)。當(dāng)然從本研究中可知如果妊娠期梅毒患者對(duì)青霉素及頭孢類藥物過敏，紅霉素可以替代進(jìn)行驅(qū)梅治療，但新生兒出生后要給予青霉素驅(qū)梅治療，而且必須長期堅(jiān)持用藥才能達(dá)到好的療效，所以加強(qiáng)新生兒的隨訪很關(guān)鍵，使新生兒得到持續(xù)的治療有利于減低先天性梅毒兒的形成。本研究的病例數(shù)偏少，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究，進(jìn)一步了解紅霉素對(duì)梅毒的阻斷療效。

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050024 河北省石家莊市第五醫(yī)院(李素文、孫麗娟、田紅霞、李健霞、許劍萍、錢靜)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(呂章艷)

R 759.154

A

1002-7386(2017)24-3733-04

2017-08-05)