參麥注射液對膿毒癥臨床指標(biāo)影響的Meta分析*

張曉忠 楊 廣 李 健△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510504；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510006）

參麥注射液對膿毒癥臨床指標(biāo)影響的Meta分析*

張曉忠1楊 廣2李 健2△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510504；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510006）

目的分析參麥注射液在臨床上對膿毒癥（Sepsis）臨床指標(biāo)的影響，為中西醫(yī)臨床研究和實(shí)踐提供參考。方法通過計算機(jī)檢索中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，匯集有關(guān)參麥注射液治療膿毒癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），應(yīng)用修改后的Jadad量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)研究，共651例患者。Meta分析結(jié)果示，參麥注射液能有效降低膿毒癥患者血清的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白水平及APACHEⅡ評分，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論參麥注射液在臨床上對膿毒癥具備積極的治療作用，優(yōu)于僅應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療。

膿毒癥 參麥注射液 臨床指標(biāo) Meta分析

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），最新指南提出膿毒癥是針對感染失調(diào)的宿主反應(yīng)引起的危及生命的器官功能障礙［1］。膿毒癥的發(fā)病率以每年1.5%的速度上升，在ICU中發(fā)病率高達(dá)10%～40%，是歐美國家ICU中除冠狀動脈疾病外的首要致死因素［2］。西醫(yī)對膿毒癥缺乏特異的治療方法，其治療主要集中于早期液體復(fù)蘇、控制感染、血管活性藥的應(yīng)用、保護(hù)性通氣策略和血液凈化等［3］，但治療效果欠佳，未能有效地改善膿毒癥患者的預(yù)后。中醫(yī)多將膿毒癥歸屬于“臟竭病”“神昏病”“外感熱病”等范疇，并認(rèn)為正氣不足是膿毒癥發(fā)病的內(nèi)在根基［4］。參麥注射液是一種能益氣生津、養(yǎng)陰固脫、扶助正氣的中藥制劑，近年來普遍用于膿毒癥的治療。目前國內(nèi)有應(yīng)用參麥注射液治療膿毒癥的研究，取得一定的成果，但因其觀察指標(biāo)不一致，目前暫缺乏系統(tǒng)的評價。本研究匯集有關(guān)參麥注射液治療膿毒癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)，就其臨床療效應(yīng)用Meta分析的方法進(jìn)行評價，為中西醫(yī)臨床研究和實(shí)踐提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］的患者；治療方法對照組僅運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療。治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參麥注射液治療，給藥方式不限，且未聯(lián)合其他治療手段，如電針、穴位貼敷等，療程至少為7 d；結(jié)局指標(biāo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、APACHEⅡ評分及病死率。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)或動物實(shí)驗(yàn)；同一項研究數(shù)據(jù)多次發(fā)表，僅保存其中數(shù)據(jù)最全的1篇；無需要的結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整。

1.2 文獻(xiàn)檢索 應(yīng)用計算機(jī)檢索中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng) （CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、萬方（WANFANG）、The Cochrane Library、PubMed。關(guān)鍵詞為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、參麥注射液 、Sepsis、Severe sepsis、Septic shock、Shenmai Injection，并對所檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索時限從建庫至2017年4月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 由2位經(jīng)培訓(xùn)人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價及資料提取，必要時請第三方專家介入共同討論。提取的基本信息包括作者與發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施與主要結(jié)局指標(biāo)等。應(yīng)用修改后的Jadad量表對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出等。最后評分1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)型變量，對于結(jié)局指標(biāo)單位相同的研究，采用均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析，對于結(jié)局指標(biāo)單位不一致的研究，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，提示研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%，提示研究間具有明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本信息 閱讀全文后最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的合格文獻(xiàn) 10篇［6-15］，全部為中文文獻(xiàn)，共651例患者。所納入的10篇文獻(xiàn)經(jīng)過評分后，其中1篇3分，9篇2分，所有文獻(xiàn)均為低質(zhì)量。所有研究均有提及使用隨機(jī)化，但僅有1項研究［12］明確提到使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均未具體提及隨機(jī)方法，所有研究均缺乏對隨機(jī)分配方案隱藏、盲法的實(shí)施、退出與失訪病例的描述。

表1 納入研究的基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果 1）血清TNF-α水平。見圖1。納入的其中6項研究報道了參麥注射液對膿毒癥患者血清TNF-α水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.00001，I2=96%，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型。各研究結(jié)局指標(biāo)的單位不一致，故采用SMD進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：參麥注射液治療組的血清TNF-α水平低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-2.71，95%CI（-4.03，-1.38），P＜0.0001］。2）血清IL-6水平。見圖2。納入的其中5項研究報道了參麥注射液對膿毒癥患者血清IL-6水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.007，I2=72%，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型。各研究結(jié)局指標(biāo)的單位不一致，故采用SMD進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果示，參麥注射液治療組的血清IL-6水平低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-2.42，95%CI（-2.94，-1.90），P＜ 0.00001］。3）血清CRP水平。見圖3。納入的研究有5項報道了參麥注射液對膿毒癥患者血清CRP水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.0001，I2=86%，故采取用隨機(jī)效應(yīng)模型。各研究結(jié)局指標(biāo)的單位不一致，故采用SMD進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果示，參麥注射液治療組的血清CRP水平低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-5.42，95%CI（-6.61，-4.23），P ＜ 0.00001］。 4）APACHEⅡ評分。見圖4。納入的其中5項研究報道了參麥注射液對膿毒癥患者APACHEⅡ評分的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=91%，故采取用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)局指標(biāo)的單位相同，故采用MD進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果示，參麥注射液治療組的APACHEⅡ評分低于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-4.08，95%CI（-7.51，-0.64），P=0.02］。 5）病死率。 納入的其中3項研究報道了參麥注射液對膿毒癥患者病死率的影響，申麗旻的研究［11］發(fā)現(xiàn)兩組的7 d病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；周袁申的研究［14］發(fā)現(xiàn)治療組的28 d 病死率低于對照組（P=0.019）；余利美的研究［15］發(fā)現(xiàn)治療組的28 d病死率低于對照組（P＜0.05），因未能獲得原始數(shù)據(jù)故不進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。6）敏感性分析。見表 2。對 TNF-α、IL-6、CRP、APACHEⅡ評分變換不同的效應(yīng)模型及統(tǒng)計方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果提示Meta分析無產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的變化，表明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。7）偏倚分析。因?yàn)楸狙芯孔罱K納入文獻(xiàn)數(shù)較少，故不考慮進(jìn)行漏斗圖分析。由于納入研究較少，且均為國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究，因此可能導(dǎo)致一定程度的發(fā)表偏倚。

圖1 參麥注射液對膿毒癥患者血清TNF-α水平的影響

圖2 參麥注射液對膿毒癥患者血清IL-6水平的影響

圖3 參麥注射液對膿毒癥患者血清CRP水平的影響

圖4 參麥注射液對膿毒癥患者APACHEⅡ評分的影響

表2 納入文獻(xiàn)的敏感性分析

3 討 論

參麥注射液源自《癥因脈治》中的參冬飲，具備益氣生津，養(yǎng)陰固脫，扶助正氣的效用。主要成分為人參皂苷、人參多糖及麥冬皂苷等，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)［15-16］參麥注射液能抑制TNF-α的過度合成及釋放，提高免疫力，減輕炎癥反應(yīng)；調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，下調(diào)應(yīng)激反應(yīng)；促進(jìn)細(xì)胞與組織修復(fù)，改善微循環(huán)，有助于減少膿毒癥對機(jī)體的損害。

膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與感染后觸發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)失控及免疫功能紊亂密切相關(guān)，其中TNF-α、IL-6是參與膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要炎癥因子。TNF-α對炎癥的發(fā)展起主導(dǎo)作用，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集和促進(jìn)其他細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷與器官功能障礙，促進(jìn)膿毒癥發(fā)展，甚至引起多器官功能障礙綜合征，其升高的水平與膿毒癥患者的死亡率呈正相關(guān)［17］。IL-6在感染早期就能產(chǎn)生，能促進(jìn)多種急性期蛋白的產(chǎn)生，并通過細(xì)胞因子間的相互作用導(dǎo)致炎癥加重及組織損傷，與膿毒癥的病死率具有相關(guān)性［18-19］。 因此，控制膿毒癥患者的 TNF-α、IL-6水平有利于降低病死率。CRP是臨床常用的判斷膿毒癥感染情況的標(biāo)志物，其升高的水平與機(jī)體的感染程度呈正相關(guān)，隨著感染的控制，血清CRP水平也逐漸下降［20］。APACHEⅡ評分是針對患者的急性生理和慢性健康狀況進(jìn)行綜合評價的評分系統(tǒng)，是臨床上動態(tài)評估膿毒癥患者病情危重程度的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，其評分越高，提示患者病情越重，病死風(fēng)險越高，具有較好的臨床預(yù)測能力［21］。 因此，血清 TNF-α、IL-6、CRP 水平及APACHEⅡ評分的下降能從一定程度上反映膿毒癥患者炎癥反應(yīng)的控制及病情的改善。

本研究是國內(nèi)首篇關(guān)于參麥注射液對膿毒癥患者臨床指標(biāo)影響的系統(tǒng)評價，本文共納入10篇文獻(xiàn)研究651例患者，得出的結(jié)論顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，參麥注射液能顯著降低患者的血清TNF-α、IL-6、CRP水平及APACHEⅡ評分，改善膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)，降低病死率，對膿毒癥具備積極的治療作用。

本研究尚有不足之處，主要為以下幾點(diǎn)：1）本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，質(zhì)量偏低，Jadad評分3分僅有1篇，其余均為2分，對研究方案設(shè)計描述偏少，不能根據(jù)研究方案判斷其合理性；2）不同研究間患者的年齡、基礎(chǔ)疾病都不完全一致，各研究的干預(yù)措施，如藥物的劑量、給藥途徑與周期等不完全一致；3）所有研究均為國內(nèi)研究，缺乏外國研究，影響了結(jié)論的外推性；4）多為實(shí)驗(yàn)室檢查等間接結(jié)局指標(biāo)，缺乏對住院時間，生存率等更能反映臨床療效的直接結(jié)局指標(biāo)，部分文獻(xiàn)報道了病死率，但未提供具體數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

雖然該系統(tǒng)評價尚有不足之處，但對今后臨床研究和實(shí)踐仍有一定的參考意義，有待更高質(zhì)量、更大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證參麥注射液對膿毒癥的臨床療效。

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A Meta Analysis： Effect of Shenmai Injection on Clinical Indices of Sepsis

ZHANG Xiaozhong，YANG Guang，LI Jian.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Guangzhou 510504，China.

Objective：To analyze the effect of Shenmai Injection on clinical indicators of sepsis，and to provide reference for clinical research and practice of traditional Chinese and Western medicine.Methods：Chinese and English databases were searched with computer.Randomized controlled trials （RCTs） about Shenmai Injection in patients with sepsis were collected.The quality of included literature was evaluated with Jadad scale and Metaanalysis of included literature was performed with RevMan 5.3.Results：Ten studies involving 651 patients were included.Meta-analysis showed that Shenmai Injection could effectively decrease serum TNF-α level，serum IL-6 level，serum CRP level and APACHE Ⅱ score in sepsis patients，and the difference was statistically significant.Conclusion：Shenmai Injection is superior to the conventional treatment alone in the treatment of sepsis.

Sepsis；Shenmai Injection；Clinical indexes；Meta-analysis

R631

A

1004-745X（2017）11-1903-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.11.007

廣東省省級科技計劃項目（2014A020212279）

△通信作者（電子郵箱：lijian426@126.com）

2017-06-27）