恐傷孕鼠所產(chǎn)80日齡仔鼠認(rèn)知發(fā)育與海馬區(qū)多巴胺、二羥苯乙酸的相關(guān)性

李新民，楊麗萍，萬海嬌，朱江慧，侯俊林，詹向紅

(河南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)學(xué)科，鄭州 450046)

恐傷孕鼠所產(chǎn)80日齡仔鼠認(rèn)知發(fā)育與海馬區(qū)多巴胺、二羥苯乙酸的相關(guān)性

李新民，楊麗萍*，萬海嬌，朱江慧，侯俊林，詹向紅

(河南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)學(xué)科，鄭州 450046)

目的考察恐傷孕鼠所產(chǎn)80日齡仔鼠認(rèn)知發(fā)育與海馬區(qū)多巴胺(dopamine，DA)、二羥苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)含量的影響，并探討二者的相關(guān)性。方法應(yīng)用旁觀電擊法建立恐傷腎孕鼠模型，通過對(duì)80日齡仔鼠進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，觀察其認(rèn)知發(fā)育；通過腦立體定位儀在右側(cè)海馬區(qū)采集腦透析液，應(yīng)用高效液相色譜-電子俘獲檢測(cè)(HPLC-ECD)法測(cè)定仔鼠腦透析液中DA、DOPAC含量。結(jié)果與對(duì)照組比較，80日齡模型組仔鼠平均逃避潛伏期時(shí)間增加、游泳速度減慢、20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間增長、跨臺(tái)次數(shù)減少，差異有顯著性(P< 0.05)；80日齡模型組仔鼠海馬組織細(xì)胞外液中DA、DOPAC的水平在各個(gè)灌流時(shí)間點(diǎn)均降低，差異有顯著性(P< 0.05)；80日齡仔鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA與其平均逃避潛伏期、跨臺(tái)次數(shù)存在正相關(guān)，與20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性顯著(P< 0.05)；DOPAC與其平均逃避潛伏期、跨臺(tái)次數(shù)存在正相關(guān)，相關(guān)性顯著(P< 0.05)。結(jié)論恐傷孕鼠可影響其80日齡仔鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，減少海馬區(qū)DA、DOPAC含量，其認(rèn)知發(fā)育水平與海馬區(qū)DA、DOPAC的含量降低密切相關(guān)。

恐傷孕鼠；認(rèn)知發(fā)育；海馬區(qū)；多巴胺；二羥苯乙酸；相關(guān)性研究

地震、戰(zhàn)爭(zhēng)等自然災(zāi)害和人為災(zāi)害的發(fā)生，使恐懼情緒長期持續(xù)存在[1]。中醫(yī)情志學(xué)說認(rèn)為“腎藏志，在志為恐”，而腎所藏之“志”的主要含義亦包括記憶，說明“恐”和記憶有內(nèi)在的聯(lián)系[2]。長期的恐懼刺激勢(shì)必會(huì)對(duì)記憶產(chǎn)生不良影響，這一影響同其他慢性應(yīng)激一樣會(huì)傳遞給子代，影響子代的學(xué)習(xí)記憶能力[3,4]。本課題通過旁觀電擊法建立恐懼模型，觀察孕期恐懼刺激對(duì)子代空間探索和學(xué)習(xí)記憶的影響，并研究其與海馬區(qū)多巴胺(dopamine，DA)及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)的相關(guān)性，以揭示子代認(rèn)知能力改變的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

80日齡SPF級(jí)Wistar大鼠59只，其中，雌鼠34只，體重220～250 g；雄鼠25只，體重250～290 g。采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其認(rèn)知水平，選取基線水平一致的雌鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法將實(shí)驗(yàn)大鼠分為模型組和對(duì)照組，每組15只。選取基線水平一致且體格較強(qiáng)壯的15只雄鼠作為交配鼠，剩余的均作電擊鼠用。以上SPF級(jí)Wistar大鼠均由山東魯抗公司提供[SCXK (魯) 2014-0001]。雌鼠分組：按照隨機(jī)數(shù)字表法將實(shí)驗(yàn)大鼠分為模型組和對(duì)照組，每組15只動(dòng)物，多余的雌鼠備用，運(yùn)用旁觀電擊法建立孕期恐傷腎大鼠動(dòng)物模型[2]。微透析檢測(cè)探針放置在河南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施內(nèi)進(jìn)行[SYXK(豫)2014-2312]。實(shí)驗(yàn)獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(20130016)，并按實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用的3R原則給予人道主義關(guān)懷。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 恐傷腎孕鼠模型的建立

自制交流箱是參照Ogawa和Kuwabara[5]的Communication Box System改進(jìn)而成，由45 cm × 45 cm × 30 cm有機(jī)玻璃組成，室內(nèi)采用有機(jī)玻璃板分為9個(gè)15 cm × 15 cm × 30 cm小室，小室之間有機(jī)玻璃板上有若干直徑為1 cm小孔，既可供旁觀鼠逃避電擊攀爬，又可使旁觀鼠通過視覺、聽覺、嗅覺獲得臨近大鼠的恐懼信息。底部由直徑3 mm、間隔11 mm的不銹鋼絲組成，可以連接調(diào)壓器給予大鼠足底電擊。放置電擊鼠的中央小室及四角小室15 cm高處加隔板進(jìn)行束縛，使其不能逃避足底電擊，而放置旁觀鼠的其余四個(gè)小室不加隔板。

模型制備的方法：自造模第1天起于9:00 a.m.將電擊鼠和旁觀鼠放入自制交流箱相應(yīng)的小室內(nèi)，電擊10次/d，3 min/次。具體如下：秒表定時(shí)165 s，定時(shí)結(jié)束后鳴響15 s，鳴響時(shí)段給予瞬時(shí)25～35 V電刺激6～8次，重復(fù)10次/d，旁觀鼠可以通過攀爬逃避電擊，電擊鼠卻因受到上部隔板的束縛遭受電擊表現(xiàn)為尖叫、跳躍、二便失禁，從而使旁觀鼠通過聽覺、視覺、嗅覺產(chǎn)生恐懼的心理反應(yīng)。

1.2.2 雌鼠孕檢方法

各組雌鼠從第15天起于9:00 p.m.按雌雄2∶1合籠，次日7:00 a.m.檢查受孕情況。如發(fā)現(xiàn)雌鼠陰道口內(nèi)有乳白色的陰栓，即可判定為受孕，記為孕第1天。如未發(fā)現(xiàn)陰栓可采用陰道涂片法進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)。步驟如下：(1)陰道涂片：取待測(cè)雌鼠，一手將雌鼠固定并露出陰道口，另一手用沾有生理鹽水的棉簽輕輕地伸入雌鼠陰道1～2 cm，并緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)大半圈，抽出棉簽，迅速將棉簽上黏附物均勻平涂在載玻片上；(2)鏡檢：顯微鏡下觀察涂片，如發(fā)現(xiàn)長鉤狀的精子，即可判定為受孕，記為孕第1天。而未受孕的雌鼠繼續(xù)連續(xù)合籠12 d，如仍未受孕者則為不孕鼠。

仔鼠延續(xù)母鼠分組，按隨機(jī)數(shù)字表法從出生的仔鼠中每窩抽取5只繼續(xù)飼養(yǎng)，至80 d時(shí)再按隨機(jī)數(shù)字表法分別抽取15只進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，并用微透析技術(shù)采集腦透析液檢測(cè)DA、DOPAC。

1.2.3 80日齡仔鼠學(xué)習(xí)記憶能力的測(cè)定(Morris水迷宮實(shí)驗(yàn))

選擇直徑為2 m的水池?？臻g定位航行實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)確保平臺(tái)位置保持不變，水溫控制在25～27℃，水位高于平臺(tái)約1 cm，水中加入高錳酸鉀攪拌均勻，以確保仔鼠在水池中游泳時(shí)看不到平臺(tái)，空間定位航行實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行3 d，第4天進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)。

空間定位航行實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)3 d，每天測(cè)試4次，每2次實(shí)驗(yàn)間隔為40 min，每次實(shí)驗(yàn)時(shí)隨機(jī)選取仔鼠的入水點(diǎn)，將其面向池壁放入水中，檢測(cè)2 min，仔鼠在平臺(tái)上停留超過5 s即為尋臺(tái)成功，若超過2 min依舊未找到平臺(tái)則需將動(dòng)物引至平臺(tái)處，并使其在平臺(tái)上停留30 s，將仔鼠從入水到尋臺(tái)成功的時(shí)間記為逃避潛伏期，尋臺(tái)未成功的記潛伏期為120 s。第4天開始進(jìn)行空間搜索實(shí)驗(yàn)，撤去平臺(tái)，按照隨機(jī)數(shù)字表法選擇仔鼠4個(gè)象限的入水點(diǎn)，記錄仔鼠在2 min內(nèi)的跨越平臺(tái)次數(shù)、游泳速度、20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間。

1.2.4 80日齡仔鼠海馬區(qū)DA、DOPAC檢測(cè)

(1)腦透析液采樣：麻醉仔鼠，頭部剃除毛發(fā)后，將其固定在腦立體定位儀上，定位仔鼠右側(cè)海馬區(qū)，選取的坐標(biāo)分別為：A：-2.8 mm，L：+3 mm，V：3.4 mm；A：-5.20 mm，L：+5 mm，V：6.5 mm，植入套管、探針，微量注射泵設(shè)定流速為1.5 μL/min，采集的透析液收集到自動(dòng)采樣器的一次性EP管內(nèi)，自動(dòng)采樣器溫度設(shè)置為4℃，每20 min收集一管，收集完畢直接用高效液相色譜-電子俘獲檢測(cè)(HPLC-ECD)法進(jìn)行檢測(cè)，未能及時(shí)檢測(cè)的放入-80℃冰箱內(nèi)保存。

(2)標(biāo)準(zhǔn)品的配制：精密稱取DA、DOPAC各0.5 mg，置于10 mL定量瓶中，用林格氏液定容至10 mL制成母液，將母液分別稀釋并混合，最后制成濃度為100 ng/mL，50 ng/mL，25 ng/mL，12.5 ng/mL，6.25 ng/mL的梯度混合對(duì)照品溶液，置于-80℃冰箱保存。

(3)HPLC-ECD法測(cè)定仔鼠腦透析液中DA、DOPAC含量：色譜條件：流動(dòng)相A為磷酸二氫鈉100 mmol/L，檸檬酸鈉50 mmol/L，EDTA 50 μmol/L，辛烷磺酸鈉1.7 mmol/L，氯化鉀2 mmol/L；流動(dòng)相B為乙腈。A∶B=90∶10。設(shè)定流動(dòng)相流速為0.125 mL/min，柱溫30℃，電化學(xué)檢測(cè)器應(yīng)用玻碳工作電極，工作電壓為520 mV，增益為10 nA，進(jìn)樣量為20 μL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

服從正態(tài)分布且滿足方差齊性檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對(duì)于不滿足t檢驗(yàn)條件的采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。采用Pearson積差分析法進(jìn)行相關(guān)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均取P=0.05，P< 0.05表明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果

80日齡模型組仔鼠較對(duì)照組同日仔鼠平均逃避潛伏期時(shí)間久、游泳速度慢、跨臺(tái)次數(shù)少、20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間長，差異有顯著性(P< 0.05)。見表1、2。

Tab.1Mean escape latency of the 80-day-old neonatal rats in the spatial navigation test

組別Groups第1天1stday第2天2ndday第3天3rdday對(duì)照組Controlgroup51.23±13.1837.00±10.2724.75±6.96模型組Modelgroup74.03±9.60*54.87±10.00*41.15±9.46*

注：采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，*P< 0.05。

Note. Independent samplettest was used, and compared with the control group,*P< 0.05.

Tab.2Comparison of the indicators of 80-day-old neonatal rats in the space exploration test

組別Groups游泳速度/m/sSwimmingspeed20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間/s20%timespentintheperipheralzone跨越平臺(tái)次數(shù)Frequencyofcrossingtheplatform對(duì)照組Controlgroup27.48±6.0530.49±8.044.27±1.33模型組Modelgroup15.45±2.47*40.90±5.78*2.06±1.03*

注：采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，*P< 0.05。

Note. Independent samplettest was used, and compared with the control group,*P< 0.05.

Tab.3Dopamine levels in the hippocampus of 80-day-old neonatal rats

組別Groups灌流時(shí)間/minTimepointsofperfusion80100120140160180對(duì)照組Controlgroup19.89±1.2819.84±1.2019.03±2.1019.85±1.0219.87±1.1718.96±1.52模型組Modelgroup3.44±0.68*3.59±0.91*3.62±0.79*3.70±0.76*3.71±0.82*3.80±0.85*

注：采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，*P< 0.05。

Note. Independent samplettest was used, and compared with the control group,*P< 0.05.

Tab.4DOPAC levels in the hippocampus of 80-day-old neonatal rats

組別Groups灌流時(shí)間/minTimepointsofperfusion80100120140160180對(duì)照組Controlgroup9.96±3.8510.47±4.2810.88±1.7010.15±4.809.97±4.038.80±4.35模型組Modelgroup5.09±3.35*4.99±3.25*5.08±3.23*4.86±3.27*4.96±3.09*4.70±3.22*

注：采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，*P< 0.05。

Note. Independent samplettest was used, and compared with the control group,*P< 0.05.

表5 仔鼠情志和認(rèn)知發(fā)育與海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性分析(r值)

注：*P< 0.05。

Note.*P< 0.05.

2.280日齡仔鼠海馬組織細(xì)胞外液中DA的水平

80日齡模型組仔鼠海馬組織細(xì)胞外液中DA的水平各個(gè)灌流時(shí)間點(diǎn)均較同日齡對(duì)照組仔鼠低，差異有顯著性(P< 0.05)。見表3。

2.380日齡仔鼠海馬組織細(xì)胞外液中DOPAC的水平

80日齡模型組仔鼠海馬組織細(xì)胞外液中DOPAC的水平各個(gè)灌流時(shí)間點(diǎn)均較對(duì)照組同日齡仔鼠低，差異有顯著性(P< 0.05)。見表4。

2.480日齡仔鼠認(rèn)知發(fā)育與海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性分析

80日齡仔鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA與其平均逃避潛伏期、跨臺(tái)次數(shù)存在正相關(guān)，與20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性顯著(P< 0.05)；DOPAC與其平均逃避潛伏期、跨臺(tái)次數(shù)存在正相關(guān)，相關(guān)性顯著(P< 0.05)。見表5。

3 討論

海馬區(qū)是與學(xué)習(xí)記憶功能，尤其是空間學(xué)習(xí)和記憶能力關(guān)系最為密切的部位。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明多巴胺或多巴胺激動(dòng)劑能增強(qiáng)記憶[6]，并且情景記憶在變成持久記憶的過程中，多巴胺是必需的神經(jīng)遞質(zhì)，而在衰老時(shí)的突出表現(xiàn)是多巴胺神經(jīng)元缺失和情節(jié)記憶下降[7]。背側(cè)海馬區(qū)的多巴胺，無論從空間學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性到精神疾病潛在的缺陷，都發(fā)揮重要的作用；背側(cè)海馬缺乏腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能軸突，而多巴胺受體網(wǎng)絡(luò)密集，背側(cè)海馬多巴胺能軸突以及釋放的多巴胺主要來自于藍(lán)斑神經(jīng)元[8]。在空間學(xué)習(xí)記憶能力的形成過程中，多巴胺受體D1R和D5R起到獨(dú)一無二的作用[9]。故本研究在考察恐傷孕鼠對(duì)子代空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響時(shí)，選擇應(yīng)用微透析技術(shù)檢測(cè)海馬區(qū)DA及其代謝產(chǎn)物DOPAC的水平。

Morris水迷宮作為行為和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)最常用工具，能反映實(shí)驗(yàn)動(dòng)物空間學(xué)習(xí)和記憶能力，是進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶功能研究的可靠方法[10, 11]。研究結(jié)果表明：恐傷孕鼠所產(chǎn)80日齡仔鼠平均潛伏期延長，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力降低；空間探索實(shí)驗(yàn)中，恐傷孕鼠所產(chǎn)80日齡仔鼠游泳速度變慢、20%邊緣區(qū)域百分比變大，跨越平臺(tái)次數(shù)減少，表明恐傷孕鼠對(duì)仔鼠心理應(yīng)激有遠(yuǎn)期影響效應(yīng)。海馬DA和DOPAC水平與其平均逃避潛伏期、跨臺(tái)次數(shù)存在正相關(guān)，且DA與20%邊緣區(qū)域停留時(shí)間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明恐傷孕鼠對(duì)仔鼠學(xué)習(xí)記憶能力的遠(yuǎn)期影響，與DA和DOPAC水平的降低密切相關(guān)。

臨床研究表明，產(chǎn)前DA水平與抑郁分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與新生兒DA和行為調(diào)節(jié)呈正相關(guān)[12]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示產(chǎn)前應(yīng)激引起多巴胺釋放減少[13]；而學(xué)習(xí)記憶能力的缺陷與海馬區(qū)解剖結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)[14, 15]，這些研究均能印證本研究結(jié)果的可靠性，也為進(jìn)一步深入研究指明方向。同時(shí)，膽堿能遞質(zhì)也是公認(rèn)的調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)，課題未來也會(huì)對(duì)其進(jìn)行探索研究。

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Correlationbetweencognitivedevelopmentandlevelsofdopamineand3,4-dihydroxyphenylaceticacidinthehippocampusin80-day-oldneonatalratsbornoffear-impairedpregnantrats

LI Xin-min， YANG Li-ping*， WAN Hai-jiao， ZHU Jiang-hui， HOU Jun-lin， ZHAN Xiang-hong

(Department of Integrated Chinese and Western Medicine, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China)

ObjectiveTo investigate the correlation between cognitive development and levels of dopamine (DA) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in the hippocampus of 80-day-old neonatal rats born of fear-impaired pregnant rats.MethodsThe pregnant rat model of fear-impaired kidney was established by watching other rats shocked with electricity. The cognitive development of the neonatal rats was assessed by Morris water maze test at 80 days after birth. The brain microdialysis samples of the right hippocampus were collected using a stereotaxic instrument, and the levels of DA and DOPAC were determined by HPLC-ECD.ResultsCompared with the control group, the mean escape latency of the 80-day-old neonatal rats in the model group was increased. Their swimming speed was slower. The 20% time spent in the peripheral zone became longer, and the frequency of platform crossing was decreased, showing significant differences (P< 0.05). The levels of DA and DOPAC in the extracellular fluid of the hippocampus of the 80-day-old neonatal rats in the model group were decreased at each time points of perfusion, showing a significant difference (P< 0.05). The level of DA, a kind of monoamine neurotransmitter in the hippocampus, was positively correlated with the mean escape latency, the frequency of passing the platform of the 80-day-old rats, while was negatively correlated with the 20% time spent in the peripheral zone, with a significant correlation (P< 0.05). In addition, there was a positive correlation between the DOPAC level and the mean escape latency, the frequency of passing the platform (P< 0.05).ConclusionsFear-impaired pregnant rats can affect the spatial learning and memory ability of their 80-day-old neonatal rats, with reduction in the levels of DA and DOPAC in the hippocampus, which is closely correlated with the cognitive development of the neonatal rats.

Fear-impaired pregnant rats; Cognitive development; Hippocampus; Dopamine, DA; 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC; Correlation study

國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部面上項(xiàng)目(編號(hào)：81373790)。

李新民(1982 -)，男，博士，講師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)。E-mail: xinmin081682@126.com

楊麗萍(1966 -)，女，博士，教授，研究方向：孕期心理應(yīng)激與子代情志和認(rèn)知發(fā)育關(guān)系。E-mail: bioylp@126.com

R-33

A

1671-7856(2017) 11-0010-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.11.003

2017-01-10