靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的近遠(yuǎn)期療效研究

王 芳

靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的近遠(yuǎn)期療效研究

王 芳

目的分析靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的臨床療效。方法選擇2011年12月—2015年12月于我院接受治療的Ⅲ型及Ⅳ型重癥肌無力病人36例，根據(jù)病人接受治療情況分為試驗(yàn)A組、試驗(yàn)B組及對(duì)照組，每組12例。試驗(yàn)A組給予靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療，試驗(yàn)B組給予單純靜脈注射免疫球蛋白治療，對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療。對(duì)比各組治療前、治療1周及隨訪半年后血清免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)水平和血清抗體(AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab)水平變化情況。比較各組治療前后上瞼肌力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌肌力、吞咽功能及呼吸功能臨床絕對(duì)評(píng)分情況，綜合比較不同治療方法的近遠(yuǎn)期療效。結(jié)果3組共計(jì)36例病人均完成所有治療和隨訪，無脫落。治療一周后，兩試驗(yàn)組血清IgA、IgE、IgG、IgM水平明顯下降，且明顯低于對(duì)照組(t值分別為4.53、5.11、4.82、5.21；4.52、4.73、5.49、4.58，Plt;0.05)，其血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab等抗體水平也較對(duì)照組明顯偏低(t值分別為5.10、4.83、4.52；5.33、5.30、4.75，Plt;0.05)，上瞼肌力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌肌力、吞咽功能及呼吸功能等臨床癥狀絕對(duì)評(píng)分較對(duì)照組改善明顯(Plt;0.05)，但兩試驗(yàn)組間上述各指標(biāo)水平無明顯差異(Pgt;0.05)。半年隨訪時(shí)，兩試驗(yàn)組血清IgA、IgE、IgG、IgM水平及AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平較對(duì)照組明顯偏低(t=4.35、5.22、5.29、5.24、4.73、4.63、4.71；4.73、4.53、5.20、5.36、5.38、4.27、5.13，Plt;0.05)，且試驗(yàn)A組各指標(biāo)水平也明顯低于試驗(yàn)B組，3組間上瞼肌力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌肌力、吞咽功能及呼吸功能等臨床絕對(duì)評(píng)分差異明顯(Plt;0.05)，并以試驗(yàn)A組評(píng)分最佳，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論靜脈注射免疫球蛋白可有效清除重癥肌無力危象病人血清的抗體、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物，及時(shí)提高其細(xì)胞免疫活性，聯(lián)合利妥昔單抗治療可保持較為理想的遠(yuǎn)期療效，副反應(yīng)少，有一定臨床使用價(jià)值。

重癥肌無力；靜脈注射免疫球蛋白；利妥昔單抗；危象；糖皮質(zhì)激素

重癥肌無力(MG)是一種臨床常見的主要累及神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)傳遞的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且一般病程較長(zhǎng)，病人多表現(xiàn)為咀嚼無力、吞咽困難及四肢無力等臨床癥狀，一旦患病，日常生活和勞作將大受影響。目前針對(duì)MG的治療多以免疫治療為主，為保證病人的臨床癥狀緩解效率和免疫功能調(diào)節(jié)情況，選擇合理有效的藥物尤為重要[1]。尤其是對(duì)于MG危象病人而言，不但要保證快速有效的抗體清除作用，同時(shí)還應(yīng)保證相對(duì)穩(wěn)定的長(zhǎng)期效果，避免危象的復(fù)發(fā)和反復(fù)。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療是目前臨床使用最為廣泛的MG危象療法，具有顯著的基因效應(yīng)調(diào)節(jié)作用，對(duì)于誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化起效迅速，但長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)不同程度的藥物依賴，同時(shí)伴有一定的胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響病人的遠(yuǎn)期療效和用藥依從性[2]。 靜脈注射大劑量免疫球蛋白可通過負(fù)反饋機(jī)制有效抑制體內(nèi)抗體的產(chǎn)生和補(bǔ)體的激活，用于MG危象病人短期療效顯著，聯(lián)合利妥昔單抗能在保證病人無明顯不良反應(yīng)的前提下保持穩(wěn)定的長(zhǎng)期聯(lián)系[3]。本研究分析靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)合利妥昔單抗在重癥肌無力危象病人中的應(yīng)用及其近遠(yuǎn)期臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2012年12月—2015年12月收治的重癥肌無力病人36例，所有病人符合Ossermann分型指標(biāo)，屬Ⅲ型及Ⅳ型重癥肌無力病人。根據(jù)接受治療的情況分為聯(lián)合用藥試驗(yàn)A組、單純使用靜脈注射免疫球蛋白試驗(yàn)B組以及行常規(guī)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的對(duì)照組，每組12例。試驗(yàn)A組男5例，女7例；年齡5歲～55歲(26.4歲±5.2歲)；Ⅲ型8例，Ⅳ型4例。試驗(yàn)B組男4例，女8例；年齡4歲～56歲(27.1歲±5.1歲)；Ⅲ型10例，Ⅳ型2例。對(duì)照組男5例，女7例；年齡5歲～56歲(26.7歲±5.3歲)；Ⅲ型9例，Ⅳ型3例。所有病人均明確MG危象診斷，新斯的明試驗(yàn)均為陽性。排除：凝血疾病、血小板疾病、血小板減少癥；對(duì)阿司匹林或肝素過敏或耐藥；有嚴(yán)重肝、腎功能不全；因自身經(jīng)濟(jì)、耐受等不能堅(jiān)持治療者。所有病人簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。3組在性別、年齡、病程等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2方法 試驗(yàn)A組給予靜脈注射免疫球蛋白(浙江?？瞪镏破酚邢挢?zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19993039，規(guī)格為每瓶1 g，5%)聯(lián)合利妥昔單抗(豪夫邁·羅氏有限公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：JS20080031，規(guī)格：100 mg/10 mL)治療，pH 4.0免疫球蛋白以0.4 g/(kg·d)速率靜脈輸注，連續(xù)使用一周。同時(shí)給予RTX 375 mg/m2靜脈輸注，連續(xù)使用7 d。試驗(yàn)B組給予單純靜脈注射免疫球蛋白治療，方法和劑量同試驗(yàn)A組，連續(xù)使用一周。對(duì)照組給予常規(guī)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，采用潑尼松龍(上海通用藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021289，規(guī)格為5 mL∶0.125 g)靜脈滴注，以1 g/d、500 mg/d、250 mg/d、125 mg/d三日遞減劑量連用一個(gè)療程，隨后改為口服潑尼松龍(北京紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020374，規(guī)格為5 mg)，并以60 mg/d、30 mg/d、15 mg/d、8 mg/d、4 mg/d以及2 mg/d的三日遞減劑量使用一個(gè)療程，連用21 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別以治療前 、治療1周以及治療6個(gè)月為觀察時(shí)點(diǎn)，綜合比較各組病人的近遠(yuǎn)期臨床療效。①血清免疫球蛋白IgA、IgE、IgG、IgM水平，取靜脈血2 mL經(jīng)2 000 r/min離心5 min后留血清，參照試劑盒要求用凍干人免疫球蛋白參考血清制作參考曲線，計(jì)算各樣本中免疫球蛋白含量。②血清抗體AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平，使用上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司的ELISA試劑盒，采用雙抗原夾心酶聯(lián)免疫法按照試劑盒要求計(jì)算各樣本抗體水平。③上瞼肌力、上瞼疲勞試驗(yàn)、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞試驗(yàn)、下肢疲勞試驗(yàn)、面肌肌力、吞咽功能以及呼吸功能等臨床考核指標(biāo)絕對(duì)評(píng)分情況，評(píng)分越低則病人臨床指證恢復(fù)情況越佳[4]。

2 結(jié) 果

2.1 血清免疫球蛋白水平情況 各組治療前血清IgA、IgE、IgG、IgM水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。經(jīng)1周治療后，兩試驗(yàn)組血清IgA、IgE、IgG、IgM水平明顯下降，且明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05)，但兩試驗(yàn)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；經(jīng)6個(gè)月治療后，3組間血清IgA、IgE、IgG、IgM水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，試驗(yàn)A組血清IgA、IgE、IgG、IgM水平較試驗(yàn)B組和對(duì)照組明顯降低(Plt;0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 3組血清免疫球蛋白水平情況比較(±s) g/L

2.2 3組血清抗體水平情況 3組病人血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab等抗體水平，治療前3組間抗體水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，分別治療一周后，兩試驗(yàn)組血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab抗體水平較對(duì)照組下降明顯(Plt;0.05)，試驗(yàn)A組與試驗(yàn)B組各指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。半年隨訪時(shí)，兩試驗(yàn)組血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平較對(duì)照組明顯偏低(Plt;0.05)，且試驗(yàn)A組各指標(biāo)水平也明顯低于試驗(yàn)B組(Plt;0.05)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2 3組治療前后血清抗體水平情況比較(±s)

2.2 臨床考核指標(biāo)評(píng)分情況 兩試驗(yàn)組經(jīng)1周和6個(gè)月治療后，上瞼肌力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌肌力、吞咽功能及呼吸功能等臨床癥狀絕對(duì)評(píng)分較對(duì)照組改善明顯(Plt;0.05)，且治療6個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)A組各臨床考核指標(biāo)評(píng)分均明顯低于試驗(yàn)B組(Plt;0.05)。詳見表3。

表3 3組臨床考核指標(biāo)絕對(duì)評(píng)分比較(±s) 分

3 討 論

重癥肌無力是一類累及乙酰膽堿受體及其相應(yīng)抗體活性的獲得性自身免疫性疾病，病人可表現(xiàn)出不同程度的細(xì)胞免疫功能紊亂及體液免疫功能紊亂，同時(shí)也不乏兩個(gè)免疫系統(tǒng)同時(shí)受累的病人[5]。MG好發(fā)人群主要集中在中青年女性，MG危象人群也以中年女性為主，并往往表現(xiàn)出較長(zhǎng)的病程和治療周期，病人罹患MG危象后一旦遷延不治，可繼發(fā)較為嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥甚至死亡[6]。MG累及神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體，可使病人體內(nèi)相應(yīng)受體的數(shù)目明顯減少，引起骨骼肌的病態(tài)疲勞，致使病人出現(xiàn)不同程度的波動(dòng)性骨骼肌、咽喉肌以及眼外肌疲勞，有的甚至可出現(xiàn)明顯的復(fù)視、呼吸困難、四肢無力甚至吞咽困難[7]。

目前，臨床上針對(duì)MG的治療已由原來的單純保守藥物治療逐漸演變?yōu)楦鼮橹庇^、直接的手術(shù)治療，但對(duì)于MG危象病人的治療，仍以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療為主。糖皮質(zhì)激素可通過抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞的受體活性阻礙其增殖和活化，減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，糖皮質(zhì)激素還可直接作用于乙酰膽堿受體相關(guān)調(diào)控基因，促進(jìn)代償乙酰膽堿受體的活化，增加神經(jīng)細(xì)胞膜上乙酰膽堿受體的表達(dá)，以有效保障乙酰膽堿受體相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)[8-9]。盡管大劑量沖擊療法可在短期內(nèi)明顯刺激機(jī)體淋巴細(xì)胞的活性，有效緩解MG危象病人的危象表現(xiàn)，但短期內(nèi)使用過量糖皮質(zhì)激素可在一定程度上阻礙正常乙酰膽堿受體的活性以及相關(guān)神經(jīng)信號(hào)的釋放與傳遞，從而使病人在短期沖擊治療后出現(xiàn)肌無力表現(xiàn)，其遠(yuǎn)期療效并不理想[10-11]。

靜脈注射免疫球蛋白是近年來新近提出的MG危象治療方案，和血漿置換類似，主要應(yīng)用于MG病人的急救治療中。IVIG通過直接向病人體內(nèi)注射外源性免疫球蛋白，以達(dá)到與自身抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合乙酰膽堿受體相應(yīng)位點(diǎn)目的[7]。IVIG可在數(shù)天內(nèi)明顯改善MG危象病人的呼吸肌異常表現(xiàn)和肌無力狀態(tài)，病人耐受能力好而副作用少，對(duì)于急性期的MG緩解具有重要的臨床意義[12]。但I(xiàn)VIG對(duì)于MG危象病人急性期之后的遠(yuǎn)期改善作用卻不甚明顯，該藥起效快但持續(xù)時(shí)間短，盡管使用簡(jiǎn)便但對(duì)病人的遠(yuǎn)期療效并無明顯影響。利妥昔單抗(RTX)原本是主要應(yīng)用于各類腫瘤治療的免疫增強(qiáng)劑，尤其是在非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用已得到業(yè)界肯定，隨著人們對(duì)MG致病機(jī)制和RTX作用機(jī)制研究的不斷深入，RTX在調(diào)節(jié)病人自身免疫功能以及促淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮的作用也逐漸被提出并得到證實(shí)[13]。作為一類出現(xiàn)較早的B細(xì)胞清除治療用抗 CD20 抗原的蛋白質(zhì)分子單克隆抗體，RTX可明顯拮抗CD20 抗原參與形成的信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，有效調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的激活、分化和細(xì)胞周期，通過細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用啟動(dòng)B淋巴細(xì)胞的凋亡，并經(jīng)由分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起酶激活，最終導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白的降解、細(xì)胞核的聚集、DNA的凋亡以及細(xì)胞死亡[14]。IVIG聯(lián)合RTX可明顯減少M(fèi)G病人體內(nèi)B淋巴細(xì)胞的數(shù)量，有效減少血清中AchR抗體的滴度和表達(dá)水平，最終減少M(fèi)G病人因自身免疫失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)-肌肉運(yùn)動(dòng)終板突觸后膜上AchR異常引起的肌肉損害，以達(dá)到有效緩解MG病人肌肉疲勞和治療重癥肌無力的目的。二者聯(lián)合使用不僅能在MG危象的治療中發(fā)揮一定的協(xié)同增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的作用，還可在停藥后較長(zhǎng)時(shí)間后保持較長(zhǎng)的穩(wěn)定療效，為MG危象的治療提供了新的思路[15]。

現(xiàn)已明確的是，MG病人血清中AchR抗體的滴度和表達(dá)量與病人的波動(dòng)性肌肉疲勞有明顯的相關(guān)性，且輔助性加用抗體還可有效調(diào)節(jié)病人體內(nèi)T細(xì)胞功能和相關(guān)超抗體的作用，從而競(jìng)爭(zhēng)或抑制抗體或循環(huán)免疫復(fù)合物與自身抗原的結(jié)合，減少體內(nèi)IgM、IgG等抗體的水平，以改善病人的肌肉疲勞癥狀。本次研究表明，行IVIG治療的試驗(yàn)A組和試驗(yàn)B組病人治療1周后、半年后的血清IgA、IgE、IgG、IgM水平和血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab抗體水平較對(duì)照組明顯偏低(Plt;0.05)，且其上瞼肌力、上瞼疲勞、眼球水平活動(dòng)程度、上肢疲勞、下肢疲勞、面肌肌力、吞咽功能及呼吸功能等臨床癥狀絕對(duì)評(píng)分較對(duì)照組改善明顯(Plt;0.05)，提示IVIG能有效緩解急性加重的MG危象病人的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和生理表現(xiàn)，明顯降低病人血清免疫球蛋白和抗體水平，達(dá)到一定的免疫復(fù)合物清除率，以保證預(yù)后恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，行IVIG聯(lián)合RTX治療的試驗(yàn)A組病人半年隨訪時(shí)，其血清IgA、IgE、IgG、IgM水平和血清AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab抗體水平較單獨(dú)使用IVIG治療的病人明顯降低(Plt;0.05)，臨床癥狀絕對(duì)評(píng)分也具有明顯優(yōu)勢(shì)(Plt;0.05)，提示在保證MG危象病人急性加重期臨床癥狀有效緩解的同時(shí)，加用副反應(yīng)小、藥效持久穩(wěn)定的RTX，可在抗原分子水平調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞激活通路上的某些信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，從而高效抑制淋巴細(xì)胞的激活和分化，以使機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的淋巴細(xì)胞水平和活性。

綜上所述，IVIG聯(lián)合RTX能有效改善MG危象病人的淋巴細(xì)胞活性，降低血清免疫球蛋白和抗體水平，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定療效，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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2016-04-15)

(本文編輯 王雅潔)

R746.1 R255

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.038

1672-1349(2017)21-2782-04

遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院(遼寧葫蘆島 125001)，E-mail：wangf0907@163.com

信息：王芳.靜注免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的近遠(yuǎn)期療效研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2782-2785.