心血管疾病運動康復新機制：microRNA的調(diào)控

吳德琳，劉宇娜，鄭思道

·理論探索·

心血管疾病運動康復新機制：microRNA的調(diào)控

吳德琳，劉宇娜，鄭思道

血液循環(huán)系統(tǒng)健康是心血管疾病和全因死亡率的強有力預測因素，適當?shù)倪\動康復是防治心血管疾病有效和經(jīng)濟措施之一。MicroRNAs(miRNAs、miRs)是一類內(nèi)源性非編碼RNA，可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達。目前研究顯示miR-1、miR-214、miR-19b、miR-30e、miR-29、miR-455、miR-30c、miR-222等介導運動對心臟的保護作用，miR-146a、miR-30e、miR-23b、miR-130a、miR-16、miR-21、miR-24、miR-92a、miR-126、miR-143/145、miR-155、miR-221/222等介導運動對血管的保護作用。miRNA介導運動保護心血管的作用主要表現(xiàn)為以下3個特點：心血管運動康復與miRNA相關、運動方式不同miRNA表達不同、miRNA是心血管運動康復與其他多種干預措施的共同靶點。以上結(jié)果提示miRNAs是心血管運動康復的重要作用機制，也是其他多種干預措施的靶點，提示心血管運動康復可以作為治療處方應用于臨床。

心臟康復；血管康復；運動訓練；microRNA

血液循環(huán)系統(tǒng)健康是心血管疾病和全因死亡率的強有力預測因素，其健康程度與心血管疾病風險呈負相關[1]。適當?shù)倪\動是防治心血管疾病的有效和經(jīng)濟措施之一，其對心臟的刺激屬于生理性，不引起細胞死亡、纖維化和心臟功能下降，因而有別于病理性心臟重構[2-3]。運動康復對心血管的保護作用與運動形式、強度、周期等有關，主要體現(xiàn)在對心率、心臟功能和結(jié)構的調(diào)整，如通過6個月的適度訓練可以使未曾受訓者的靜息心率、次極量運動心率降低(5～20)min，并增加20%左右的每搏量，同時輕度增加心腔容量和心壁厚度[1]。確定心血管最適宜的運動形式、強度、周期等是目前研究的方向之一，而通過對具體機制進行研究，發(fā)現(xiàn)新干預機制和作用靶點，不僅能夠闡釋心血管康復的微觀機制，還將會對心臟病的藥物治療產(chǎn)生明顯推動作用[2，4]。

MicroRNAs(miRNAs、miRs)是一類內(nèi)源性非編碼RNA，通過降解mRNA或抑制轉(zhuǎn)錄等方式在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，從而影響包括增殖、分化、代謝在內(nèi)的多種病理生理過程[5-6]。組織和血液中的miRNA表達水平可以通過運動訓練被調(diào)節(jié)，并且運動方式不同，調(diào)節(jié)的miRNA也不同[5-7]。本研究綜述心血管運動康復過程中由miRNA介導的作用機制。

1 心血管運動康復的miRNA機制

運動防治心血管疾病的作用涉及包括miRNA在內(nèi)的多種調(diào)控機制，多個miRNA介導心肌細胞、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的生理作用，部分miRNA也參與對心血管疾病的調(diào)控[8-10]。運動誘導心肌生理性肥大及細胞更新，能夠通過改善內(nèi)皮祖細胞的增殖、遷徙、分化能力促進內(nèi)皮細胞更新和血管生成，上述細胞的適應性改變與包括miRNA在內(nèi)的細胞信號通路激活有關(見表1)[4]。

表1 運動防治心血管疾病的作用機制

2 心臟運動康復的miRNA機制

2.1 心肌肥厚 適當運動能夠促進心臟生理性結(jié)構改變、抑制心臟病理性重構發(fā)生，相關作用與運動上調(diào)miR-222表達的作用有關：miR-222上調(diào)后抑制靶基因p27、HIPK1/2、HMBOX1等，從而調(diào)控細胞增殖和心肌肥大，最后調(diào)控心臟表型[11]。有氧運動能夠誘導心臟生理性肥厚，在此過程中小鼠心肌組織miR-30c表達升高、結(jié)締組織生長因子(CTGF)蛋白表達下調(diào)，兩者組成的信號通路介導了運動改善心室順應性的作用[12]。miR-350表達上調(diào)誘導的靶基因JNK表達減少介導了運動誘導的心肌肥厚，這一過程中可能同時存在拮抗機制：miR-1表達下降誘導的休克蛋白70表達升高對運動誘導的心肌重構具有抑制作用[13-14]。

2.2 心肌纖維化 經(jīng)運動訓練的心肌梗死大鼠，梗死邊緣區(qū)及遠離梗死部位的心肌miRNA表達呈現(xiàn)出相似規(guī)律：miR-29a、miR-29b表達上調(diào)，通過細胞外基質(zhì)蛋白介導，這兩個miRNA下調(diào)膠原蛋白1a1和3a1，抑制心肌細胞外基質(zhì)重構[15]。心肌外泌體中含有的miR-29b、miR-455等可在運動的誘導下降低靶基因基質(zhì)金屬蛋白酶9表達水平，抑制糖尿病性心臟病的心肌纖維化[16]。對健康大鼠進行的研究顯示，運動訓練可以提高心肌miR-29c表達水平，也能夠下調(diào)靶基因膠原蛋白1a1和3a1表達，改善左室順應性[17]。中等強度運動對心臟并無不理想影響，但長期高強度運動能夠上調(diào)大鼠心房轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/miR-21信號通路，存在誘導纖維化、促發(fā)房顫的危險[18]。而另一研究顯示，心衰病人一次性力竭運動后血清miR-21、miR-378、miR-940表達顯著升高，但這些miRNA的變化與心臟功能及運動耐力等未呈現(xiàn)出強相關性，其意義仍需要進一步探索[19]。

2.3 心肌凋亡 運動訓練引起主動脈縮窄所致心力衰竭大鼠心肌組織中多個miRNA表達水平發(fā)生變化，其中涉及對細胞凋亡的調(diào)控[20]。有研究顯示，中等強度游泳負荷能夠上調(diào)小鼠心肌miR-30b、miR-499表達水平，通過抑制下游蛋白Drp-1表達最終顯示出對心肌凋亡的抑制作用[21-22]。此外，運動誘導生理性肥大的心肌中miR-19b、miR-30e表達上調(diào)，均通過對靶基因Bcl-2的調(diào)控抑制細胞凋亡，從而保護心臟[23]。

2.4 心肌離子通路 長跑運動員常出現(xiàn)竇性心動過緩，嚴重時需要置入起搏裝置，這一現(xiàn)象的發(fā)生機制并非因為自主神經(jīng)系統(tǒng)活性改變，而是源于竇房結(jié)內(nèi)源性電生理的重構：運動誘導的心動過緩在阻斷自主神經(jīng)后仍持續(xù)存在，可能與運動上調(diào)miR-1、下調(diào)Tbx3的作用有關，在這兩個調(diào)節(jié)因子作用下離子通道HCN4表達下調(diào)，進而引起竇房結(jié)細胞起搏電流減少、促發(fā)心動過緩[24]。然而miR-1、Tbx3和HCN4之間的調(diào)控關系尚需要進一步研究。冠狀動脈前降支結(jié)扎所致心肌梗死大鼠心肌組織中miR-1表達下調(diào)、miR-214表達上調(diào)，通過適當?shù)倪\動訓練可以使這兩個miRNA的表達恢復至生理狀態(tài)水平，同時相應靶基因鈉/鈣交換體1、肌漿網(wǎng)鈣泵2a的表達水平可恢復正常，提示運動訓練可以通過調(diào)控miRNA及其靶基因保護缺血性心臟[25]。

2.5 心臟功能 長期中等強度耐力運動心肌組織中miR-1、miR-133a表達下調(diào)，但急性運動、長期高強度耐力訓練常導致兩者表達上調(diào)[12，26-28]。有研究顯示，循環(huán)miR-1與心臟短縮率呈負相關，而循環(huán)miR-133a則與室間隔厚度呈正相關[29]。與心肌組織相反，耐力運動引起腓腸肌組織中miR-133a及肌細胞增強因子2 mRNA表達上調(diào)，增強肌肉運動能力[30]。可以推測運動訓練加速心源性miR-133a轉(zhuǎn)移至外周組織，既減少其對心臟的刺激作用，又提高外周組織對運動的適應能力。另有研究證實，對于動脈縮窄誘導心衰小鼠，運動可以通過抑制miR-350表達上調(diào)JNK水平、改善心臟射血分數(shù)[31]。前述對miR-350的研究提示其在心肌重構過程中具有重要作用，可能是心血管康復的靶miRNA[13-14，31]。

基于前述證據(jù)可以看出，適度運動訓練通過調(diào)控miRNA及其靶基因?qū)ι砑安±頎顟B(tài)下的心臟、血管具有多種保護作用(見表2)。

表2 運動調(diào)控心臟重構的miRNA機制

3 血管運動康復的miRNA機制

對于高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化炎癥反應，運動與辛伐他汀具有相似的抑制作用，可能與兩者上調(diào)miR-146a及下調(diào)下游靶基因腫瘤壞死因子受體6有關[33]。其他如miR-30e、miR-23b、miR-130a可能分別通過Jak-STAT、p53、胞吞作用等調(diào)控單核細胞功能，從而調(diào)節(jié)血管動脈硬化過程[34]。更早的一個研究提示，外周單核細胞中有多達34種miRNA的表達可以被運動訓練改變，涉及對TGF-β、MAPK等12條信號通路，其中6種miRNA(126、130a、151-5p、1225-5p、181-b、939)的改變同樣存在于中性粒細胞內(nèi)[35]。此外，miR-27、miR-143也通過對血管緊張素的調(diào)節(jié)擴張血管、抑制纖維化[3]。運動訓練對高血壓引起的血管損傷也有調(diào)節(jié)作用，涉及多個miRNA及血管內(nèi)皮相關靶基因(見表3)[36]。

4 總 結(jié)

運動訓練本身作為生活方式調(diào)整的內(nèi)容之一，副作用極少，可以成為一種強效治療處方應用[6]。不僅需要關注運動對心臟、血管重構的宏觀影響，還應探索相關細胞、分子層面的作用機制，以發(fā)現(xiàn)用于防治心臟重構、心力衰竭病理過程的新靶點[1]。由前述內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)多種miRNA介導了運動對心臟、血管的保護作用，并主要表現(xiàn)為以下3個特點。

4.1 心血管運動康復與miRNA相關 心血管運動康復涉及對心肌肥厚、心肌纖維化、心肌凋亡、心肌離子通路、心臟功能等心臟重構的調(diào)節(jié)，也包括對血管、微循環(huán)的調(diào)節(jié)。目前研究顯示miR-1、miR-214、miR-19b、miR-30e、miR-29a、miR-29c、miR-29b、miR-455、miR-30c、miR-222等介導運動對心臟的保護作用，miR-146a、miR-30e、miR-23b、miR-130a、miR-16、miR-21、miR-24、miR-92a、miR-126、miR-143/145、miR-155、miR-221/222等介導運動對血管的保護作用。鑒于心血管重構的復雜性、miRNA及其靶基因的多樣性，推測會有越來越多miRNA及其靶基因被發(fā)現(xiàn)與心血管康復有關。

4.2 運動方式不同miRNA表達不同 循環(huán)miR-21在健康成年男性一次性力竭運動后表達不變，而在耐力訓練后表達水平下調(diào)[37]。對參加馬拉松賽事的運動員研究也顯示，循環(huán)miR-21表達水平在比賽前后無明顯變化[29]。另外對長期訓練運動員的研究表明，循環(huán)miR-21表達水平在耐力訓練后表達上調(diào)、在力量訓練后表達下調(diào)，前者是后者的1.56倍[38]。上述研究提示，對miR-21研究的結(jié)論差異可能與運動方式不同有關：一次性力竭運動對miR-21表達無影響，而長期運動誘導miR-21表達改變，改變方向與運動方式有關。需要注意到運動方式不同對心臟的重構也不同，可能是相關miRNA表達差異的原因之一：有氧運動主要引起心臟擴張，而阻抗訓練主要引起心臟肥厚[3]。此外，有氧運動下調(diào)心臟血管緊張素Ⅱ水平、上調(diào)血管緊張素(1-7)水平，而阻抗訓練對心臟血管緊張素表達無明顯影響，提示有氧運動能夠減輕血管緊張素對心臟的不利影響[39]。

4.3 miRNA是心血管運動康復與其他多種干預措施的共同靶點miRNA不僅介導心血管運動康復對心血管的保護作用，也介導藥物、表觀遺傳學干預等的治療作用，顯示其在生理和病理狀態(tài)下具有核心調(diào)控作用[40-41]。因此，通過合理的干預方式組合，應該能夠達到治療取效最大化：既發(fā)揮各種干預措施優(yōu)勢和特色，又可減少或避免相應措施不足或副作用。

綜合目前研究表明，miRNA是心血管運動康復的重要作用機制，并且運動方式不同起介導作用的miRNA不同，同時miRNA也是其他多種干預措施的靶點，提示心血管運動康復應當作為治療處方應用于臨床。

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2016-07-27)

(本文編輯 王雅潔)

The Mechanisms of microRNA-induced Cardiovascular Protection in Exercise Rehabilitation

Wu Delin，Liu Yu’na，Zheng Sidao

Beijing Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Beijing 100039，China

Zheng Sidao

Cardiovascular status is one of the strongest predictors of both cardiovascular diseases death and all-cause death.Exercise training (ET) has been proved to be an effective and economical strategy to overcome the cardiovascular deleterious effects.microRNAs (miRNAs or miRs) are a class of small， noncoding RNAs which regulate gene expression at post-transcriptional level.Current studies have revealed that many miRNAs induce the protective effects of ET by regulating structures and functions of heart and blood vessel.For example， miR-1， miR-214， miR-19b， miR-30e， miR-29， miR-455， miR-30c， and miR-222 are involved in ET-related heart protection， miR-146a， miR-30e， miR-23b， miR-130a， miR-16， miR-21， miR-24， miR-92a， miR-126， miR-143/145， miR-155， and miR-221/222 take park in ET-related vessel protection.What is more， besides ET， many other intervention strategies can also regulate miRNAs level.So， it is obviously that miRNAs underline a new protective mechanism for cardiovascular health， and ET should be used as a special drug in medical practice.

cardiac rehabilitation；vascular rehabilitation；exercise training;microRNAs

R54 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.039

1672-1349(2017)21-2786-04

北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助青年骨干個人項目(No.2014000057592G296)

北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(北京100039)

鄭思道，E-mail：zhengsidao@yahoo.com

信息：吳德琳，劉宇娜，鄭思道.心血管疾病運動康復新機制：microRNA的調(diào)控[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2786-2789.