采用視聽整合測試評(píng)估經(jīng)顱磁刺激治療注意缺陷多動(dòng)障礙的效果

薛青++戚小紅++高樂虹++毛薇++魏榮++李莉萍++林華++王玉平

[摘要] 目的 探索低頻閾強(qiáng)度重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的效果。 方法 納入2013年1月～2016年1月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和兒科門診就診的ADHD兒童和青少年患者共20例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為真刺激組和假刺激組，每組各10例。真刺激組給予0.5 Hz 100%靜息運(yùn)動(dòng)閾值的刺激；假刺激組給予0.5 Hz 10%靜息運(yùn)動(dòng)閾值的刺激，刺激靶點(diǎn)均是右頂區(qū)，1個(gè)療程為10 d。所有患者分別在治療前、1個(gè)療程治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行視聽整合持續(xù)性操作測試（IVA-CPT），并比較測試結(jié)果。 結(jié)果 與治療前比較，真刺激組的聽覺反應(yīng)時(shí)間、聽覺正確反應(yīng)數(shù)、視覺反應(yīng)時(shí)間、視覺正確反應(yīng)數(shù)均在治療結(jié)束時(shí)有顯著改善（P < 0.05）；假刺激組的治療前后比較，聽覺反應(yīng)時(shí)間、聽覺正確反應(yīng)數(shù)、視覺反應(yīng)時(shí)間、視覺正確反應(yīng)數(shù)均無顯著改善（P > 0.05）。兩組間治療前參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但治療后兩組間比較，真刺激組的聽覺反應(yīng)時(shí)間縮短（P < 0.05），視覺反應(yīng)時(shí)間縮短（P < 0.05），視覺正確反應(yīng)數(shù)增加（P < 0.05），兩組間聽覺正確反應(yīng)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 低頻閾強(qiáng)度rTMS刺激右側(cè)頂區(qū)皮層能改善ADHD兒童和青少年的癥狀。

[關(guān)鍵詞] 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；注意缺陷多動(dòng)障礙；視聽整合持續(xù)性操作測試

[中圖分類號(hào)] R749.94 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0069-04

A study of rTMS treatment for ADHD patients evaluated by integrated visual and auditory continuous performance test

XUE Qing1，2 QI Xiaohong3 GAO Lehong1，2 MAO Wei1 WEI Rong3 LI Liping1，2 LIN Hua1，2 WANG Yuping1，2，3，4▲

1.Department of Neurology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 2.Beijing Key Laboratory of Neuromodulation， Beijing 100053， China； 3.Department of Pediatrics， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 4.Beijing Institute for Brain Disorders， Beijing 100069， China

[Abstract] Objective To explore the effect of rTMS for attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）. Methods 20 children and adolescents with ADHD treated in Neurology and Pediatrics Outpatient Clinics of Xuanwu Hospital， Capital Medical University from January 2013 to January 2016 were enrolled in the study. These patients were then divided into two groups randomly， each group had 10 cases. The active treatment group received active stimulation and the sham treatment group were given sham stimulation. The parameters of active condition was 0.5 Hz， 100% of the motor threshold， while the sham condition was 0.5 Hz， 10% of the motor threshold； the target was right parietal region； one course was 10 days. At the end of one-course treatment， integrated visual and auditory continuous performance test （IVA-CPT） was applied to assess the severity of ADHD， and the results were compared. Results In the active treatment group， compared with before treatment， auditory response time， correct auditory response， visual response time and correct visual response showed significant improvement after treatment （P < 0.05）， however， no significant improvement of any parameter was revealed in the sham treatment group （P > 0.05）. Between the two groups， significant differences were showed after treatment in auditory response time （P < 0.05）， visual response time （P < 0.05） and correct visual response （P < 0.05）， except correct auditory response （P > 0.05）， but before treatment， these parameters had no significant differences between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Right parietal region low-frequency rTMS for ADHD children and adolescents can improve their clinical symptoms.endprint

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Attention deficit hyperactivity disorder； Integrated visual and auditory continuous performance test

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是兒童和青少年常見的精神問題[1]，影響到5%～10%的學(xué)齡兒童[2]。ADHD目前首選治療以藥物為主，但藥物僅對(duì)3/4的患兒有效[3]，且部分家長拒絕藥物治療，希望接受副作用更小的治療，如無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）用到人體已有30多年，是一項(xiàng)較為安全的物理方法，能夠檢測皮層功能和調(diào)控治療大腦皮層功能障礙[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以治療為主要目標(biāo)的TMS方法，據(jù)報(bào)道多種腦功能疾病能用rTMS來調(diào)控皮層功能而達(dá)到治療目的。1 Hz以下的磁刺激被普遍認(rèn)為是低頻刺激，可以對(duì)局部腦功能、代謝、血流具有抑制，降低皮層興奮性；5～20 Hz是公認(rèn)的高頻刺激，能夠增強(qiáng)局部的腦功能、代謝和血流，增加大腦皮層的興奮性[5]。國外有幾個(gè)研究組將rTMS用于治療ADHD患者，但是選擇的靶點(diǎn)、強(qiáng)度、脈沖數(shù)不盡相同[6-10]。本研究采用低頻閾強(qiáng)度的rTMS對(duì)注意缺陷多動(dòng)患者的右頂皮層進(jìn)行刺激，并采用視聽整合測試評(píng)估療效，以期尋找治療ADHD的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年1月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和兒科門診就診的ADHD患兒和青少年20例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組：真刺激組和假刺激組，每組各10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際注意缺陷多動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，即參照DSM-Ⅳ對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙的診斷[11-12]；②入選年齡范圍為6～15周歲；③均為右利手；④患者未服用藥物，或已服用治療注意缺陷多動(dòng)障礙的藥物2周以上，治療期間繼續(xù)服用原劑量藥物；⑤韋氏兒童智力量表智商大于80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦部手術(shù)史、腦外傷、腫瘤、癲癇病史或其他神經(jīng)內(nèi)科疾病史；其他重大精神疾病史；嚴(yán)重的心、肝、肺和腎病病史；體內(nèi)金屬移植物植入史；藥物濫用史。本研究經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，取得患者家屬知情同意并簽字。

1.2 方法

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、單盲的對(duì)照研究。分為兩組：rTMS真刺激組和假刺激組。

1.2.1 確定刺激強(qiáng)度及選擇rTMS刺激靶點(diǎn) 研究采用磁刺激儀Magstim Super Rapid Stimulator（Magstim Company，Whitland，UK），另外配外徑70 mm的“8”字線圈。在受試者的頭皮找到國際腦電10-20系統(tǒng)中的Cz點(diǎn)，并在該點(diǎn)向前2 cm、右側(cè)旁開2 cm附近進(jìn)行單脈沖刺激，強(qiáng)度用最大輸出量的100%，同時(shí)記錄左手拇短展肌的誘發(fā)肌電，在頭皮上發(fā)現(xiàn)能夠引出該肌肉運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的最佳刺激點(diǎn)。在該最佳位點(diǎn)進(jìn)行單脈沖TMS，刺激強(qiáng)度從100%逐漸減小，直到在10次單脈沖TMS中能且僅能引出5次波幅≥100 μV運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位時(shí)，這個(gè)最小的輸出強(qiáng)度等于右側(cè)半球的靜息運(yùn)動(dòng)閾值。以上測靜息運(yùn)動(dòng)閾值的方法同本課題組的其他研究[13-14]。TMS刺激靶點(diǎn)：右頂區(qū)。真刺激組頭皮與線圈貼合并平行，而假刺激組頭皮與線圈平面成45°角。

1.2.2 刺激參數(shù)的選擇 真刺激組選擇參數(shù)為100%靜息運(yùn)動(dòng)閾值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串；假刺激組參數(shù)10%靜息運(yùn)動(dòng)閾值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串。1個(gè)療程10 d。

1.2.3療效評(píng)定 所有患者開始治療前和1個(gè)療程治療結(jié)束的當(dāng)天都進(jìn)行視聽整合的持續(xù)性操作測試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）[15]，軟件來源于南京偉思科技，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括視覺和聽覺的平均反應(yīng)時(shí)間、視覺和聽覺的正確反應(yīng)數(shù)。

1.2.4 安全性評(píng)估 針對(duì)TMS可能出現(xiàn)的頭暈、頭痛、睡眠障礙以及癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)[16]進(jìn)行觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料

基線期，真刺激組與假刺激組間的性別、年齡、病程韋氏全智商、疾病亞型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 治療效果

組內(nèi)比較：經(jīng)過1個(gè)療程治療，真刺激組各評(píng)估指標(biāo)均較治療前顯著改善，其中聽覺反應(yīng)時(shí)間明顯縮短（P < 0.05），聽覺正確反應(yīng)數(shù)明顯提升（P < 0.05），視覺反應(yīng)時(shí)間明顯縮短（P < 0.05），視覺正確反應(yīng)數(shù)明顯提升（P < 0.05）；假刺激組在1個(gè)療程結(jié)束時(shí)，各評(píng)估指標(biāo)，包括聽覺反應(yīng)時(shí)間、聽覺正確反應(yīng)數(shù)、視覺反應(yīng)時(shí)間、視覺正確反應(yīng)數(shù)均無明顯變化（P > 0.05）。

組間比較：治療前兩組間各評(píng)估指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。1個(gè)療程治療結(jié)束時(shí)，兩組間聽覺正確反應(yīng)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），真刺激組的聽覺反應(yīng)時(shí)間、視覺反應(yīng)時(shí)間明顯短于假刺激組（P < 0.05），真刺激組的視覺正確反應(yīng)數(shù)明顯多于假刺激組（P < 0.05）。見表2。endprint

2.3 安全性評(píng)估

沒有患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

ADHD屬于兒童和青少年神經(jīng)精神科常見的疾病，目前主要采用藥物治療，如哌甲酯，其常見的不良反應(yīng)[17]包括食欲下降、體重減輕和入睡困難，還有藥物濫用的危險(xiǎn)，部分患者和家屬對(duì)藥物治療依從性差。因此，ADHD的治療方法有待進(jìn)一步的開發(fā)。

rTMS作為無創(chuàng)的物理治療，它對(duì)局部腦功能、代謝、血流有一定的作用，可以治療一系列的神經(jīng)精神疾病[18]。在實(shí)驗(yàn)之初本研究組預(yù)測ADHD這種功能性神經(jīng)精神疾病可以用rTMS來治療，通過提高或降低局部神經(jīng)細(xì)元的興奮性，調(diào)節(jié)皮層功能。對(duì)于刺激靶點(diǎn)、強(qiáng)度、頻率的選擇，研究組選擇了右側(cè)頂葉皮層閾強(qiáng)度的低頻刺激。在治療前后，患者進(jìn)行了視聽整合持續(xù)性操作測試，真刺激組的患者確實(shí)在行為學(xué)方面有顯著改善，而假刺激組的改善不明顯。

Tian等[19]使用靜息態(tài)fMRI，相比對(duì)照，ADHD患者在基本的感覺和感覺相關(guān)皮層表現(xiàn)出更明顯的靜息活動(dòng)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可解釋ADHD的注意缺陷癥狀。2016年有一項(xiàng)任務(wù)態(tài)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，混合型ADHD患者的異常激活主要在與信息加工相關(guān)的頂葉和顳葉[20]?；谶@些研究，本實(shí)驗(yàn)選擇右側(cè)頂葉進(jìn)行低頻刺激，目的在于抑制ADHD患兒的異常的皮層興奮性。

然而，對(duì)一些國際研究進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，各研究組選擇的參數(shù)不盡相同。目前能查到最早的rTMS治療ADHD的研究是在2008年，Niederhofer等[6]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低頻rTMS對(duì)ADHD患兒的多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中等臨床癥狀有改善作用，但是沒有具體刺激靶點(diǎn)可參考。2010年，Bloch等[8]對(duì)13例ADHD成人的右前額進(jìn)行高頻的rTMS刺激，僅10 min的刺激就使所有受試者的注意力明顯改善，考慮高頻rTMS可以興奮ADHD患者右前額葉，對(duì)患者的注意力缺陷有改善效應(yīng)。然而，2012年Weaver等[9]對(duì)9例15～20歲的ADHD青少年進(jìn)行了右額高頻rTMS刺激，經(jīng)過刺激前后神經(jīng)心理學(xué)的測試比較，該實(shí)驗(yàn)的真刺激組和假刺激組的差異并不顯著。2014年Gómez等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)非對(duì)照實(shí)驗(yàn)，入組了10例7～12歲的ADHD男童，位點(diǎn)是左側(cè)前額，刺激頻率1 Hz，閾下強(qiáng)度，全療程共1500個(gè)脈沖數(shù)，該研究的患兒均能安全完成治療，且治療后的兒童行為學(xué)量表有明顯改善，不足的是該研究未設(shè)置假刺激對(duì)照組。

綜合而言，目前關(guān)于rTMS治療ADHD的研究很少，選擇參數(shù)多樣化，且應(yīng)用于成人或兒童青少年的療效有所不同，加之每個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的樣本量都較小，rTMS在ADHD患者中的治療價(jià)值仍需要做進(jìn)一步探索。但是本課題組的研究得出，低頻右頂葉皮層閾強(qiáng)度的rTMS治療對(duì)ADHD患者有一定效果，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。當(dāng)然，課題組仍需要擴(kuò)充樣本量、增加評(píng)估手段和延長評(píng)估時(shí)間。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳伊莉，張穎，周永海，等.注意缺陷多動(dòng)障礙兒童的智力特征[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，45（3）：201-204.

[2] Biederman J. Attention-deficit/hyperactivity disorder：a selective overview [J]. Biol Psychiatry，2005，57（11）：1215-1220.

[3] 劉津，王玉鳳.注意缺陷多動(dòng)障礙的治療進(jìn)展[J].中華精神科雜志，2001，34（4）：247-249.

[4] Barker AT，Jalinous R，F(xiàn)reeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex [J]. Lancet，1985，1（8437）：1106-1107.

[5] Anand S，Hotson J. Transcranial magnetic stimulation：neurophysiological applications and safety [J]. Brain Cogn，2002， 50（3）：366-386.

[6] Niederhofer H. Effectiveness of the repetitive Transcranical Magnetic Stimulation（rTMS）of 1 Hz for Attention- DeficitHyperactivity Disorder（ADHD）[J]. Psychiatr Danub，2008，20（1）：91-92.

[7] Helfrich C，Pierau SS，F(xiàn)reitag CM，et al. Monitoring corticalexcitability during repetitive transcranial magnetic stimulationin children with ADHD：a single-blind，sham-controlled TMS-EEG study [J]. PloS One，2012，7（11）：50073.

[8] Bloch Y，Harel EV，Aviram S，et al. Positive effects of repetitivetranscranial magnetic stimulation on attention in ADHD Subjects：a randomized controlled pilot study [J]. World J Biol Psychiatry，2010，11（5）：755-758.

[9] Weaver L，Rostain AL，Mace W，et al. Transcranial magneticstimulation（TMS）in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in adolescents and young adults：a pilot study [J]. J ECT，2012，28（2）：98-103.endprint

[10] Gómez L，Vidal B，Morales L，et al. Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulationin children with attention deficit/hyperactivity disorder [J]. Brain Stimul，2014，7（5）：760-762.

[11] American Academy of Pediatrics，Committee on Quality Improvement，Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Clinical practice guideline：diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/hyperactivity disorder [J]. Pediatrics，2001，107（5）：1239.

[12] Thapar A，Cooper M，Eyre O，et al. Practitioner Review：What have we learnt about the causes of ADHD？ [J]. Child Psychol Psychiatry，2013，54（1）：3-16.

[13] 李越，王玉平，詹淑琴，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療廣泛性焦慮的對(duì)照研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2012，20（2）：84-88.

[14] 林一聰，林華，王玉平.經(jīng)顱磁刺激評(píng)估大腦半球切除術(shù)前運(yùn)動(dòng)及語言功能[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2013，21（5）：338-342

[15] 潘學(xué)霞，萬彬，麻宏偉，等.整合視聽持續(xù)測試診斷不同年齡段注意缺陷多動(dòng)障礙患兒的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23（12）：908-910.

[16] Pascual-Leone A，Tormos JM，Keenan J，et al. Study and modulation of human cortical excitability with transcranial magnetic stimulation [J]. J Clin Neurophysiol，1998， 15（4）：333-343.

[17] 賈小紅.鹽酸哌甲酯控釋劑治療兒童注意缺陷與多動(dòng)障礙的療效探析[J].中外醫(yī)療，2015，34（34）：147-148.

[18] 張麗華，郄淑燕.經(jīng)顱磁刺激在兒童康復(fù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（7）：735-739.

[19] Tian L，Jiang T，Liang M，et al. Enhanced restingstate brain activities in ADHD patients：a fMRI study [J]. Brain Dev，2008，30（5）：342-348.

[20] 王夢星，雷都，張慧，等.注意缺陷型和混合型注意缺陷多動(dòng)障礙兒童在Go/NoGo任務(wù)中的腦fMRI[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2016，3（25）：678-682.

（收稿日期：2017-05-04 本文編輯：程 銘）endprint