生理性失眠發(fā)病機制的研究進(jìn)展

獨家能+劉聰+郝旭亮+倪艷++許雯雯+季海霞

[摘要] 失眠是指無法入睡或無法保持睡眠狀態(tài)而導(dǎo)致次日白天社會功能嚴(yán)重下降的疾病。目前主要認(rèn)為生理性失眠是由腦部中樞的γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元系統(tǒng)功能低下、應(yīng)激中樞系統(tǒng)的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能亢進(jìn)、褪黑素（MT）分泌水平下降及細(xì)胞因子等分泌失調(diào)造成的，以及一些特異性神經(jīng)遞質(zhì)不同程度的表達(dá)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致失眠的發(fā)生。本文從上述幾個方面對生理性失眠的發(fā)病機理進(jìn)行綜述總結(jié)，為治療失眠提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 生理性失眠；下丘腦-垂體-腎上腺軸；神經(jīng)遞質(zhì)；發(fā)病機制

[中圖分類號] R749 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0037-04

Research progress on pathogenesis of physiological insomnia

DU Jianeng1 LIU Cong2 HAO Xuliang2 NI Yan2 XU Wenwen2 JI Haixia2

1.Graduate School， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030619， China； 2.Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030045， China

[Abstract] Insomnia refers to the inability to fall or stay asleep leading to a serious decline in social function during the next day. At present， physiological insomnia was mainly caused by brain gamma aminobutyric acid （GABA） neurons system dysfunction， hyperactivity of hypothalamic pituitary adrenal axis （HPA axis）， melatonin （MT） secretion decline， cytokines secretion disorders and different degree expression of some specific neurotransmitters. In result of central nervous system dysfunction which leading to the occurrence of insomnia. This article summarized the pathogenesis of physiological insomnia the aspect above， aiming to provide new methods to treat insomnia.

[Key words] Psychophysiological insomnia； Hypothalamic-pituitary-adrenal axis； Neurotransmitter； Pathogenesis

生理性失眠作為一種常見的疾患，給人們的正常工作和生活帶來嚴(yán)重的不良影響，甚至?xí)T發(fā)或加重多種身體疾病。調(diào)查研究表明，全球大約有27%的人群遭受失眠的困擾，且隨著生活壓力的加大，失眠的發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]?，F(xiàn)在研究已表明，機體的睡眠狀態(tài)并不是覺醒狀態(tài)的簡單終結(jié)，而是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)對睡眠-覺醒的調(diào)控，并在相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等物質(zhì)參與下主動產(chǎn)生的過程?？梢娚硇允卟〉陌l(fā)病機制錯綜復(fù)雜，只有對其充分了解，才能更好地靶向治療失眠，現(xiàn)就對其發(fā)病機制的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 γ-氨基丁酸能神經(jīng)元系統(tǒng)異常

1.1 γ-氨基丁酸及其受體

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)突觸傳遞的一種重要的氨基酸類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[2]。其中30%～40%中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能由GABA介導(dǎo)[3]。GABA主要分布在大腦皮質(zhì)、下丘腦、腦干、海馬、基底神經(jīng)節(jié)等部位，大腦中不同部位的GABA神經(jīng)元有不同的表達(dá)作用，且GABA在大腦組織中的含量與睡眠-覺醒的深度變化呈正相關(guān)[4-5]。機體中調(diào)節(jié)正常睡眠-覺醒過程的網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)主要也是由GABA神經(jīng)元組成，在神經(jīng)沖動通過其纖維組織的表達(dá)控制下，下丘腦和腦干的促覺醒基團得到抑制，從而起到助眠的作用[6]。由此可見，GABA能神經(jīng)元系統(tǒng)紊亂、功能低下、表達(dá)遲鈍，使機體長期處于興奮警覺狀態(tài)，是造成生理性失眠的重要原因之一。其作用過程是GABA通過與其特異性受體相結(jié)合來發(fā)揮作用，且與不同的受體結(jié)合表現(xiàn)出不同的藥理學(xué)活性。其受體分為三個亞型GABAA、GABAB、GABAC，其中GABAA與生理性失眠的發(fā)生密切相關(guān)[7]。

1.1.1 GABAA受體 GABAA是哺乳動物大腦中含量最多的受體，也是最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，同時還是配體門控氯離子通道超家族的成員[8]。在中樞系統(tǒng)中，大約50%的突觸部位為GABA通過其受體GABAA介導(dǎo)控制。GABAA是由多種識別位點組成的大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物，分別為GABA識別位點、苯二氮卓類識別位點和氯離子通道[9-10]。其結(jié)構(gòu)為8個亞基族組成的五邊形多肽類寡聚體，中心位置為GABA門控的氯離子通道。當(dāng)GABAA激活后，開啟氯離子通道，造成氯離子細(xì)胞內(nèi)流，使得神經(jīng)元去極化或超極化，從而形成抑制性突觸后電位（IPSP），發(fā)揮中樞抑制性作用[11]。由于GABAA對GABA的敏感度降低，識別弱化，直接導(dǎo)致對氯離子通道開啟障礙，無法形成有效的抑制性突觸電位而致使機體呈興奮狀態(tài)。同時，大腦區(qū)域中GABAA主導(dǎo)了非眼球快速運動睡眠（NREM）期的慢波睡眠，其表達(dá)量增加，則該時段延長或加深[12]?？梢?GABAA含量對維持正常的睡眠起著重要的作用，其識別結(jié)合相應(yīng)遞質(zhì)功能的弱化和降低，使介導(dǎo)控制神經(jīng)元的興奮性減弱，是發(fā)生失眠的主要原因之一。endprint

1.1.2 GABAB與GABAC受體 GABAB受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，是由多個亞基結(jié)合而成的異源寡聚體，具有多種生理活性[13]。其主要通過兩種作用方式：①神經(jīng)末梢的GABAB受體通過抑制鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；②胞體或樹突的GABAB受體通過開放鉀通道，產(chǎn)生晚IPSP，抑制動作電位的發(fā)放。因此當(dāng)受體被激活后就產(chǎn)生了抑制神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)元超級化的作用[14]。GABAC受體主要分布在視網(wǎng)膜區(qū)域，也與氯離子通道相偶聯(lián)，受與GABAA相似的化合物激動，抑制神經(jīng)元的興奮，同時也參與了相關(guān)激素的調(diào)控，包括褪黑素、促甲狀腺激素等。但目前對于GABAC受體是否與GABAA受體一致仍有爭論?？傊瓽ABAB與GABAC受體對神經(jīng)元均有抑制性作用，對維持正常的睡眠起重要的作用。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是機體應(yīng)對外界各種復(fù)雜應(yīng)激反應(yīng)的中樞系統(tǒng)，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)的中樞結(jié)構(gòu)。HPA軸中下丘腦室旁核可合成并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），這種激素通過血液，經(jīng)由垂體束中的門脈系統(tǒng)輸送到垂體前葉，在垂體前葉誘導(dǎo)作用下，促皮質(zhì)激素細(xì)胞釋放并儲存促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）[15]。ACTH隨血液到達(dá)腎上腺皮質(zhì)部位，作用于該部位促使腎上腺合成皮質(zhì)激素，從而作用于機體全身。同時對下丘腦和垂體起反饋作用，調(diào)控CRH、ACTH的分泌量，使機體處于動態(tài)適量的平衡之中，維持機體的正常功能。目前已有研究表明，HPA軸系統(tǒng)與睡眠-覺醒規(guī)律之間存在著密切的聯(lián)系[16-17]。當(dāng)CRH和糖皮質(zhì)激素（GC）的分泌水平顯著增加時，則HPA軸功能亢進(jìn)，會激活腦部的杏仁核組織的GC受體，對下丘腦室旁核起促進(jìn)作用，增加CRH量的分泌與釋放，起到增加覺醒和減少慢波睡眠[18]。同時機體會長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步誘發(fā)HPA軸活躍，刺激CRH和GC持續(xù)分泌釋放，使機體持續(xù)興奮而導(dǎo)致失眠?？梢娛卟⒉皇呛唵蔚乃郀顟B(tài)的缺失，而是由于HPA軸功能的表達(dá)紊亂，睡眠-覺醒規(guī)律失常，導(dǎo)致失眠的發(fā)生。

3 褪黑素及其受體作用紊亂

3.1 褪黑素及其受體的直接作用

褪黑素（MT）亦稱松果體素，是人體視交叉上核（SCN）部位的松果體合成并分泌釋放的一種胺類激素，具有多種生物活性。MT通過兩種受體MT1、MT2來發(fā)揮其生理作用，MT1為抑制神經(jīng)元的活動，MT2為引起神經(jīng)元相位的變化，它們共同調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期變化的生物節(jié)律，被稱為生理性催眠劑[19]。MT的分泌與光神經(jīng)有密切的關(guān)系，在其參與調(diào)控下，激活位于視交叉上核的受體MT1和MT2，出現(xiàn)晝夜周期變化，進(jìn)而誘導(dǎo)睡眠規(guī)律的產(chǎn)生[20]。在夜間其分泌水平可達(dá)到一天中的最高，對睡眠的維持起著重要的作用[21]?？梢姡琈T在維持和促進(jìn)睡眠的作用中起著重要的作用。對于分泌紊亂的MT，則可能會影響其與視交叉上核上MT受體的結(jié)合，影響其生理作用，出現(xiàn)睡眠-覺醒規(guī)律的失調(diào)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致失眠的發(fā)生。

3.2 MT誘導(dǎo)下神經(jīng)遞質(zhì)的間接作用

當(dāng)機體內(nèi)MT含量增高時，5-HT2A受體介導(dǎo)的磷酸肌醇的水解，磷酸肌醇作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使，參與信號的傳導(dǎo)，間接的促使細(xì)胞內(nèi)5-HT含量的增加，因此認(rèn)為MT的這種拮抗作用誘導(dǎo)5-HT對維持正常的睡眠起重要的作用[22]。MT還可以使機體腦部組織系統(tǒng)中GABA受體的識別活化，同時抑制GABA受體氯離子通道的阻滯劑，使門控氯離子通道的氯離子內(nèi)流，從而增加了GABA的表達(dá)活性，促使其抑制作用的發(fā)生[23]。由此可見，MT對神經(jīng)遞質(zhì)的這種誘導(dǎo)作用，共同維持了機體的正常睡眠。MT分泌功能紊亂，誘導(dǎo)作用必然弱化，增加了失眠發(fā)生的分險，故認(rèn)為MT分泌下降、功能紊亂，是引起生理性失眠的重要機制之一。

4 中樞神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)

4.1 5-羥色胺及其受體的介導(dǎo)

5-羥色胺（5-HT）是一種在機體中分布廣泛具有生物活性的吲哚類衍生物，為重要的神經(jīng)遞質(zhì)。腦部5-HT神經(jīng)元主要集中于中縫核上部和松果體中，對于維持和改善睡眠具有不可替代的作用，是第一個被認(rèn)為真正調(diào)節(jié)睡眠的因子，且5-HT是在其受體的介導(dǎo)下發(fā)揮不同的藥理作用[24-25]。其中，5-HT1受體的活動能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生REM期睡眠，而5-HT2受體的活動會增加慢波睡眠，并改善睡眠狀態(tài)。在機體覺醒的階段5-HT的興奮性最高，當(dāng)進(jìn)入睡眠的狀態(tài)時其興奮性逐漸減低，到REM期時，興奮性達(dá)到最低[26]。目前通過PCPA造大鼠失眠模型就是通過運用對氯苯丙氨酸來抑制5-HT的合成，來使大鼠產(chǎn)生失眠的癥狀[27]。因此5-HT分泌紊亂，使其受體介導(dǎo)的生理作用發(fā)生變化，從而導(dǎo)致失眠的發(fā)生被認(rèn)為是造成失眠的重要原因。

4.2 其他神經(jīng)遞質(zhì)與失眠的相關(guān)性

去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）等神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)被證明與失眠的產(chǎn)生有密切的關(guān)系[28-29]。NE神經(jīng)元在人體中分布廣泛，主要集中在延髓和腦橋，而在睡眠-覺醒機制中起重要作用的位于腦橋背外側(cè)的藍(lán)斑核（LC）是NE神經(jīng)元最為集中的地方。LC系統(tǒng)能夠促進(jìn)慢波睡眠，并且對維持覺醒也起一定的作用。其中有研究顯示對大鼠雙側(cè)海馬CA1區(qū)的電波與藥物注射研究發(fā)現(xiàn)，NE通過受體作用可以調(diào)節(jié)海馬CA1區(qū)，進(jìn)而促進(jìn)慢波睡眠[30]。DA神經(jīng)元主要集中于中腦，一般認(rèn)為DA是通過在腦干和前腦基底部發(fā)揮作用來促使覺醒的延長，DA神經(jīng)元興奮，覺醒增加，睡眠減少，反之睡眠增加。因此可以認(rèn)為這些神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，使其促進(jìn)睡眠的功能表達(dá)失調(diào)，最終可能導(dǎo)致失眠的發(fā)生。

5 細(xì)胞因子的調(diào)控作用

5.1 白介素-1對生理失眠的影響

白介素-1（IL-1）為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三大系統(tǒng)的共同因子信號，是最早就發(fā)現(xiàn)的為促進(jìn)睡眠的細(xì)胞因子。IL-1在體內(nèi)的表達(dá)存在與睡眠節(jié)律相同的晝夜規(guī)律，表達(dá)的高峰位與睡眠高峰相吻合[31]。當(dāng)大腦中IL-1含量升高時，可明顯增加機體睡眠的NREM期的時間，抑制IL-1的分泌后，發(fā)現(xiàn)其睡眠時間減少，可知IL-1的量與睡眠有密切的關(guān)系。可能是IL-1可增加下丘腦中5-HT和DA的分泌釋放，影響腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而達(dá)到調(diào)節(jié)促進(jìn)睡眠的作用[32-33]。因此認(rèn)為，人體血漿中紊亂分泌的IL-1是構(gòu)成失眠癥的主要原因之一。endprint

5.2 腫瘤壞死因子對生理失眠的影響

腫瘤壞死因子（TNF）主要為淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，具有多種生物活性，分為TNF-α和TNF-β。研究證明其有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，并且參與睡眠覺醒規(guī)律的調(diào)節(jié)，且分泌量呈晝夜變化的規(guī)律[34]。當(dāng)實驗動物在睡眠剝奪后，血液系統(tǒng)中的單核細(xì)胞分泌TNF的能力得到加強，同時外源性的增加TNF-α的量有顯著增加睡眠的作用，可能是通過促進(jìn)腦內(nèi)5-HT的生成，提高5-HT的及其代謝物的含量，增加慢波睡眠的機制實現(xiàn)的[35]。因此，TNF被認(rèn)為是參與調(diào)控正常睡眠節(jié)律的重要細(xì)胞因子。由于TNF的分泌功能紊亂，導(dǎo)致其調(diào)控睡眠的功能下降，是造成失眠的重要機制之一。同時，失眠與細(xì)胞因子的水平變化有密切的關(guān)系，細(xì)胞因子水平的變化涉及到包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的其他復(fù)雜的變化，與失眠的具體機制關(guān)系目前尚不能安全解釋清楚，需要進(jìn)一步的研究探討。

6 結(jié)語

睡眠-覺醒的過程是一個涉及多中樞、多系統(tǒng)的主動調(diào)節(jié)的節(jié)律性生理行為。因此生理性失眠其發(fā)病的原因涉及的范圍也較廣，但基本是機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂作用的結(jié)果，尤其是與睡眠相關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂。而且每種神經(jīng)遞質(zhì)也并不是相互孤立的，不僅受遞質(zhì)之間相互的反饋與調(diào)控，而且更與其本身神經(jīng)元細(xì)胞有密切的關(guān)系。對于生理性失眠的發(fā)病原因包括HPA軸、相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)（GABA、MT、5-HT）、細(xì)胞因子等的作用，其中具體涉及到的通路、信號、基因表達(dá)等，目前尚不清楚。因此只有通過對其繼續(xù)不斷地深入研究，了解涉及到引起失眠的具體作用機制，才可以找到從根本上治愈失眠的方法。

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（收稿日期：2017-05-31 本文編輯：李岳澤）endprint