傳染性單核細胞增多癥伴冠狀動脈擴張病例分析

劉京晶++鄭春華+李曉惠+包敏++曹愛梅++任軍++劉波+劉艷

[摘要] 目的 探索傳染性單核細胞增多癥（IM）合并冠狀動脈擴張的病例特點。 方法 收集2015年5月～2016年12月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院確診IM的病例，完善超聲心動圖檢查，用Z值評估冠狀動脈擴張情況，分析IM合并冠狀動脈擴張病例的臨床特點。 結果 ①臨床特點：IM共344例，伴冠狀動脈擴張15例，IM合并冠狀動脈擴張發(fā)病率為4.4%；年齡為（3.47±1.61）歲；男8例（53.3%），女7例（46.7%）；臨床表現(xiàn)為發(fā)熱15例（100.0%），淋巴結腫大14例（93.3%）；血常規(guī)白細胞升高14例（93.3%），淋巴細胞比例升高15例（100.0%），異型淋巴細胞比例升高14例（93.3%）；細胞免疫檢查14例異常（93.3%）。②冠狀動脈擴張情況：自起病至發(fā)生冠狀動脈擴張所經時間中位數(shù)為5（4，8）d，冠狀動脈擴張持續(xù)時間中位數(shù)為17（7，41）d；冠狀動脈擴張者Z值中位數(shù)為3.74（3.01，5.64），以右側冠狀動脈擴張為主13例（86.7%）。 結論 IM伴冠狀動脈擴張發(fā)生于起病后1周內，病程2～3周恢復，表現(xiàn)為輕度右側冠狀動脈擴張，預后良好。

[關鍵詞] 傳染性單核細胞增多癥；EB病毒；感染；冠狀動脈

[中圖分類號] R729 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0076-04

Case analysis of infectious mononucleosis with coronary artery dilatation

LIU Jingjing1 ZHENG Chunhua2 LI Xiaohui1 BAO Min2 CAO Aimei2 REN Jun2 LIU Bo2 LIU Yan2

1.Department of Cardiology， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China； 2.Department of Ultrasonic Cardiogram， Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100020， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of coronary artery dilatation （CAD） of children with infectious mononucleosis （IM）. Methods From May 2015 to December 2016， the cases diagnosed with IM in Children's Hospital， Capital Institute of Pediatrics were collected and performed echocardiogram. Z value was used to estimate CAD. The clinical characteristics of IM with CAD were analyzed. Results ①Clinical features： 15 children （8 boys and 7 girls） of IM with CAD among totally 344 patients were included in this study. The incidence of IM with CAD was about 4.4%. The mean age was （3.47±1.61） years. The most common clinical manifestation included fever （15 cases， 100.0%）， and lymph nodes enlargement （14 cases， 93.3%）. Blood routine showed leukocytosis （14 cases， 93.3%）， high lymphocyte proportion （15 cases， 100.0%） and increased atypical lymphocyte ratio （14 cases， 93.3%）. The disorder of cell-mediated immunity was found in 14 cases （93.3%）. ②Coronary artery： the median time of CAD was 5 （4， 8） d. The median duration of CAD was 17 （7， 41） d. The median Z-score of coronary artery was 3.74 （3.01， 5.64）. The right CAD was found in 13 cases （86.7%）. Conclusion CAD in patients with IM can develop within 1 week after onset， and persist for about 2-3 weeks. The right CAD is the most common finding， and the prognosis is good.

[Key words] Infectious mononucleosis； Epstein-Barr virus； Infection； Coronary artery dilatation

兒童冠狀動脈異常的原因包括先天及后天因素[1]，先天因素包括冠狀動脈起源異常、冠狀動脈瘺、冠狀動脈閉鎖等；后天因素中目前最常見的是川崎?。↘awasaki disease，KD），其次為EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染。有關EBV感染致冠狀動脈擴張鮮有報道[2-3]。傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種由EBV感染所致的單核-巨噬細胞系統(tǒng)急性增生性疾病[4-5]。本研究收集臨床確診的IM病例，通過超聲心動圖檢查其冠狀動脈擴張并發(fā)癥情況，并總結臨床特點，以期為治療該類疾病提供可借鑒的經驗。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月～2016年12月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院診斷為IM，符合納入及排除標準的患兒。納入標準：以發(fā)熱、咽峽炎、皮疹為主要癥狀，查體可見眼瞼浮腫、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大；結合外周血象及EBV抗體和/或拷貝數(shù)檢測，均符合EBV感染所致IM的診斷[4]。排除標準：①先天性冠狀動脈異常；②既往存在冠狀動脈擴張；③符合噬血細胞綜合征[6]或慢性活動性EB病毒感染伴冠狀動脈擴張[7]。

1.2 方法及觀察指標

所有患兒均完善血常規(guī)、生化、凝血功能、免疫功能、EBV抗體等病原學檢查，心電圖、胸片、腹部超聲等實驗室及輔助檢查。EBV-DNA拷貝數(shù)檢測采用熒光定量PCR法（Applied Biosystems 7500 Real Time PCR System）。EBV抗體滴度采用ELISA及化學發(fā)光法（LIAISON Type 2229）。

所有入組患兒均完善超聲心動圖檢查。冠狀動脈測量方法：①左冠狀動脈：于胸骨旁大動脈短軸切面，測量左主干、前降支及回旋支開口內徑，并觀察冠狀動脈走形。②右冠狀動脈：在心尖五腔心切面，測量右冠狀動脈開口及近端內徑；或者于胸骨旁大動脈短軸切面，測量右冠狀動脈開口處內徑。③冠狀動脈內徑：采用Caliper測量，每個分支均至少測量3次，取平均值。觀察左、右冠狀動脈壁的回聲是否均勻菲薄呈線性，是否存在血栓等。

測量患兒身高、體重，計算體表面積。將體表面積及實測冠狀動脈內徑值代入公式計算Z值[8]。以Z值將冠狀動脈分為4個等級[8]：2

1.3 治療及隨訪

所有患兒均住院治療，予更昔洛韋靜點、干擾素泵吸抗病毒治療1～2周。合并肝酶升高者予復方甘草酸苷、復合輔酶、雙環(huán)醇等治療。合并其他病原感染者，予對癥治療。部分合并冠狀動脈擴張者，前述治療基礎上，予阿司匹林3～5 mg/（kg·d）口服抗血小板聚集?；純后w溫正常，癥狀改善，EBV-DNA陰性出院。出院后，每周隨訪1次，復查血常規(guī)、生化、EBV-DNA及心臟超聲，至各項指標正常，隨訪終止。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，計數(shù)資料計算率和構成比；采用Pearson法進行冠脈擴張時間與Z值關系的相關性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

入組患兒共344例，其中合并冠狀動脈擴張者15例，發(fā)病率為4.4%（15/344）；男8例（53.3%），女7例（46.7%）；年齡最小1.67歲，最大6.91歲，平均（3.47±1.61）歲。

2.2 臨床表現(xiàn)

15例均有發(fā)熱，平均發(fā)熱時間為（7.13±3.64）d，最長15 d。7例（46.7%）眼瞼浮腫；4例（26.7%）可見皮疹，為團塊狀充血性皮疹；8例（53.3%）有咽峽炎，表現(xiàn)為雙側扁桃體不同程度腫大，可見灰白色膜狀物附著；14例（93.3%）頸部淋巴結腫大；11例（73.3%）肝臟腫大；6例（40%）脾臟腫大。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實驗室檢查 血常規(guī)：白細胞、淋巴細胞比例、異型淋巴細胞比例、C反應蛋白升高；生化：丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、腺苷脫氨酶升高，前白蛋白降低；免疫功能及EB病毒抗體等檢測結果見表1。

合并感染情況：7例（46.7%）合并一種病原感染，合并兩種及三種病原感染者各1例。

2.3.2 影像學檢查 腹部超聲：12例肝臟彌漫性腫大，11例脾臟彌漫性腫大。心電圖：1例Ⅱ度竇房傳導阻滯，1例Ⅰ度房室傳導阻滯，1例輕度T波改變。

2.3.3 冠狀動脈擴張情況 15例冠狀動脈擴張者Z值中位數(shù)為3.74（3.01，5.64），21，EF值為（71.40±5.17）%，均大于50%，提示冠狀動脈擴張患兒心臟舒張及收縮功能良好。

2.3.4 隨訪 患兒自起病至發(fā)生冠狀動脈擴張時間中位數(shù)為5（4，8）d，最長22 d，最短2 d。出院后復查血常規(guī)、肝功能逐漸恢復正常，EBV-DNA轉陰。截至2017年4月28日，13例冠狀動脈擴張均恢復正常，2例未恢復正常，仍在隨訪中。患兒冠狀動脈擴張持續(xù)時間中位數(shù)為17（6，66）d，最長124 d，最短2 d，其中6例（40%）持續(xù)1～7 d。研究發(fā)現(xiàn)，冠脈Z值與冠脈擴張持續(xù)時間之間有正相關趨勢（r=0.489，P=0.064）。

3 討論

本研究共344例IM患兒，15例伴冠狀動脈擴張，其發(fā)病率為4.4%。IM伴冠狀動脈擴張發(fā)病年齡以學齡前期為主，無性別差異。以右冠狀動脈擴張為主，多為小冠狀動脈瘤，預后良好。IM合并冠狀動脈擴張的機制目前尚不清楚。Binkley等[9]研究發(fā)現(xiàn)，EBV在裂解復制或失敗的裂解復制過程中，可編碼一種酶——脫氧尿苷三磷酸酶。Ariza等[10]發(fā)現(xiàn)，此酶可誘導單核細胞及巨噬細胞產生細胞因子，如白介素-6（IL-6）。Dogan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈擴張患者的IL-6與冠狀動脈擴張相關。IL-6可直接或間接損傷血管內皮，導致冠狀動脈擴張。Waldman等[12]發(fā)現(xiàn)，脫氧尿苷三磷酸酶亦可產生一種可溶性因子，刺激單核細胞及巨噬細胞，繼而誘導內皮細胞增加細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達。Yilmaz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1與冠狀動脈擴張有顯著獨立相關性。此外，有研究表明，DNA甲基化與冠狀動脈擴張相關[14]。而IM伴冠狀動脈擴張者是否存在此特征，有待進一步臨床研究。

研究表明，較多病原感染后均可誘發(fā)機體產生炎癥因子，如肺炎支原體抗體感染可誘發(fā)產生腫瘤壞死因子-γ（TNF-γ）、白介素-1（IL-1）[15]；CMV感染可產生IL-6及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、P-選擇素（P-selection）的表達，上調黏附分子的表達，使單核細胞容易在受到CMV感染的內皮細胞表面起作用[16]。因此推論，多病原感染可能引起冠狀動脈擴張。但本研究尚未發(fā)現(xiàn)合并感染病原數(shù)目與IM合并冠狀動脈擴張的相關性，仍有待于進一步研究探索冠脈擴張與感染病原數(shù)目、感染病毒載量的相關性。本研究還分析了冠狀動脈Z值與冠狀動脈擴張持續(xù)時間的相關性，但未發(fā)現(xiàn)陽性結果。因此，有關冠狀動脈擴張程度及擴張持續(xù)時間的相關影響因素有待進一步研究。

兒童冠狀動脈擴張的獲得性因素中最常見的是KD，其次是EBV感染，還有幼年特發(fā)性關節(jié)炎[17]、耶爾森菌感染等[18]。本研究患兒均可與EBV感染致不典型或者不完全KD鑒別[19]。本研究患兒除符合IM臨床表現(xiàn)外，外周血白細胞總數(shù)升高，以淋巴細胞為主，異型淋巴細胞升高；EB病毒抗體陽性及EBV-DNA拷貝數(shù)升高，均符合病原為EBV感染致IM的診斷?；謴推诟蚊干?、脾大持續(xù)較長時間，符合IM特點。無KD急性期的結膜充血、楊梅舌、指趾端硬腫；C反應蛋白無明顯升高；無KD恢復期的指、趾端膜狀脫皮，無末梢血小板計數(shù)升高并持續(xù)較長時間，故不支持KD診斷。研究表明，IM急性期，CD8+T淋巴細胞增多[20]；而KD急性期，CD4+T淋巴細胞增多，亦可作為輔助鑒別依據(jù)[21]。此外，本研究患兒中無關節(jié)炎表現(xiàn)，不支持幼年特發(fā)性關節(jié)炎診斷。無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉癥狀，查便常規(guī)均正常，血常規(guī)中白細胞以淋巴細胞為主，腎功能正常，不支持耶爾森菌感染。

本研究不足之處為，研究病例數(shù)較少。但既往對IM伴冠狀動脈并發(fā)癥的關注不足，僅有個案病例報道。本研究發(fā)現(xiàn)IM伴冠狀動脈擴張發(fā)生率僅4%左右。提示EB病毒感染急性期可以伴冠狀動脈擴張，但發(fā)生率不高，且預后良好。本研究還發(fā)現(xiàn)，若機體感染的EB病毒沒有很快被清除，而在體內呈慢性活動狀態(tài)或者發(fā)展至噬血細胞綜合征，則冠狀動脈擴張程度嚴重且持續(xù)時間長，其影響因素及機制有待于進一步深入研究。

綜上所述，本研究報道了IM伴冠狀動脈擴張的臨床特點，為臨床診治該類疾病提供了可借鑒依據(jù)。IM合并冠狀動脈擴張是否需要抗凝治療、治療時間及IM合并冠狀動脈擴張的發(fā)生機制，均有待于進一步研究。

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（收稿日期：2017-07-06 本文編輯：程 銘）endprint