CIK聯(lián)合化療對(duì)卵巢癌療效的Meta分析

段文麗+王峰+張燕++周航

[摘要] 目的 探討細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）聯(lián)合化療對(duì)卵巢癌的療效。 方法 以“細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞”“CIK”“DC-CIK”“化療”“卵巢癌”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Embase、Cochrane Library、Medline、中國(guó)知網(wǎng)，維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集建庫(kù)以來(lái)至2017年6月發(fā)表的符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（NRCCT），應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入10項(xiàng)研究包括788例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單純化療相比，聯(lián)合治療組可以顯著提高卵巢癌治療的總有效率（OR=1.93，95%CI： 1.36～2.74，P=0.0002）、疾病控制率（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）、1年生存率（OR=2.71，95%CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年生存率（OR=2.30，95%CI：1.31～4.04，P=0.004）和無(wú)進(jìn)展生存期（MD=3.66，95%CI：1.31～6.01，P=0.002），但兩組的總生存期（MD=4.75， 95%CI：-3.58～13.07，P=0.26）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 CIK能提高卵巢癌患者的化療效果，延緩腫瘤進(jìn)展，但對(duì)總的生存期無(wú)影響。

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；化療；卵巢癌；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0080-05

Meta-analysis of chemotherapy combined with cytokine-induced killer cells in the treatment of ovarian cancer

DUAN Wenli1 WANG Feng2 ZHANG Yan1 ZHOU Hang1

1.Department of Abdominal Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000，China； 2.School of Public Health， Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness of chemotherapy combined with cytokine-Induced killer cells （CIK） in the treatment of ovarian cancer. Methods "Cytokine-induced killer cells" "CIK" "DC-CIK" "chemotherapy" "ovarian cance" as the retrieval words， the databases such as PubMed， Embase， the Cochrane Library， Medline， CNKI， VIP and WanFang Date were retrieved from the time of the database established to June 2017. Satisfactory randomized controlled clinical trial （RCT） or non-randomized concurrent control trial （NRCCT） were included. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results Overall， 10 studies involving 788 patients with ovarian cancer were included. The results of Meta-analysis showed that， compared with chemotherapy alone group， the response rate （OR=1.93， 95%CI： 1.36-2.74， P=0.0002）， disease control rate （OR=2.42， 95%CI： 1.46-4.02， P=0.0007）， 1-year survival rate （OR=2.71， 95%CI：1.46-5.03， P=0.002）， 2-year survival rate （OR=2.30， 95%CI： 1.31-4.04， P=0.004） and progression-free survival （MD=3.66， 95%CI： 1.31-6.01， P=0.002） in the chemotherapy combined with adoptive transfer of CIK group were improved. However， there were no significant differences between two groups in overall survival （MD=4.75， 95%CI： -3.58 -13.07， P=0.26）. Conclusion For patients with ovarian cancer， the adoptive transfer of CIK can improve the efficacy of chemotherapy and delay progression， but it has no significant effect on the overall survival.endprint

[Key words] Cytokine-induced killer cells； Chemotherapy； Ovarian cancer； Meta analysis.

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率第二，死亡率第一的惡性腫瘤，通常采用手術(shù)、放化療為主的綜合治療，但75%的患者18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率低于50%[1-2]。因此迫切需要尋找新的治療方法，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)，適合治療各種腫瘤，效果確切，副作用小[2-5]。鑒于CIK治療卵巢癌臨床研究逐漸增多但缺乏大規(guī)模的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究通過(guò)Meta分析的方法，評(píng)價(jià)CIK聯(lián)合化療對(duì)卵巢癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（NRCCT）；（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理確診為卵巢癌；（3）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為聯(lián)合治療組（CIK聯(lián)合化療），對(duì)照組為單純化療組。（4）結(jié)局指標(biāo)：①近期療效，包括總有效率（RR），疾病控制率（DCR），②遠(yuǎn)期療效，包括1、2年生存率，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)，②無(wú)研究指標(biāo)文獻(xiàn)，③重復(fù)文獻(xiàn)及樣本量小于20的文獻(xiàn)，④無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、The、Cochrane Library、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)以來(lái)至2017年6月，以“ovarian cancer”“ovarian neoplasms”“cytokine-induced killer cell”“dentritic cell”“chemotherapy”“clinic trial”“RCT”“DC-CIK”為英文關(guān)鍵詞，“卵巢癌”“細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞”“化療”為中文關(guān)鍵詞。使用Endnote X7管理文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、納入，質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3推薦的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)，采用《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》的《非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和記分表》[6]進(jìn)行評(píng)分，如遇分歧，討論解決或由第3名研究者判決。

1.4 資料提取

資料提取內(nèi)容：①納入研究的基本信息：題目、作者、發(fā)表時(shí)間等。②研究對(duì)象情況和干預(yù)措施：樣本量、治療方案、結(jié)局指標(biāo)等。③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)指標(biāo)：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1）結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大?。篜≥0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；P < 0.10，I2>50%，排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以O(shè)R和95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)，P < 0.05且95 %CI不包括1時(shí)認(rèn)為OR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，如漏斗圖完整度和對(duì)稱度較好說(shuō)明偏倚較小。

2. 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10項(xiàng)研究[2，7-15]，檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。其中8項(xiàng)RCT，2項(xiàng)NRCCT，共788例患者，聯(lián)合治療組387例，單純化療組401例，兩組基線資料具有可比性，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。其中小部分研究隨機(jī)分配方案產(chǎn)生、分配方案隱藏及選擇性報(bào)告項(xiàng)為高風(fēng)險(xiǎn)，2篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究存在中等偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量總體評(píng)價(jià)較高，予以納入分析（圖2）。

注：①總有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤無(wú)進(jìn)展生存期；⑥總生存期；TP：紫杉醇+順鉑，TC：紫杉醇+卡鉑/多西他賽+卡鉑，PT：奈達(dá)鉑+多西他賽；T：聯(lián)合治療組；C：?jiǎn)渭兓熃M

2.2 近期療效

8項(xiàng)研究[2，7-13]比較了RR和DCR，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組RR（OR=1.93，95%CI：1.36～2.74，P=0.0002）、DCR（OR=2.42，95%CI：1.46～4.02，P=0.0007）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較單純化療組，聯(lián)合治療組卵巢癌患者近期療效有所提高。見(jiàn)圖3。

2.3 遠(yuǎn)期療效

2.3.1 總生存率 3項(xiàng)研究[9-10，15]比較了1年總生存率，2項(xiàng)研究[9-10]比較的2年總生存率，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組1年總生存率（OR=2.71，95% CI：1.46～5.03，P=0.002）、2年總生存率（OR=2.30，95% CI：1.31～4.04，P=0.004）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組提高卵巢癌患者總生存率。見(jiàn)圖4。

2.3.2 PFS 2項(xiàng)研究[2，11]比較了PFS，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組PFS（MD=3.66，95% CI：1.31～6.01，P=0.002）比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組提高卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。見(jiàn)圖5。

2.3.3 OS 2項(xiàng)研究[2，14]比較了OS，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組（MD=4.75，95% CI：-3.58～13.07，P =0.26）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。較單純化療組，聯(lián)合治療組不能提高卵巢癌患者總生存時(shí)間。見(jiàn)圖6。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以DCR為指標(biāo)繪制漏斗圖（圖7），漏斗圖圖形基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性小。endprint

3 討論

卵巢癌起病隱匿，復(fù)發(fā)率高，一般認(rèn)為，復(fù)發(fā)的卵巢癌已無(wú)治愈可能，且目前尚無(wú)更好的治療方法[16]。從而需要多種治療方案延緩腫瘤進(jìn)展復(fù)發(fā)。有研究表明，多藥耐藥是腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素[17-19]，卵巢癌在復(fù)發(fā)后會(huì)表現(xiàn)出對(duì)化療藥物的耐藥性，從而影響化療的敏感性[20]，CIK為新型過(guò)繼免疫療法，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)其明確的殺瘤活性，毒性小，對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞亦有效果，且其生物活性不受患者的病情分期及轉(zhuǎn)移的影響[4，16，21]。

本研究共納入10項(xiàng)研究，累計(jì)病例788例，CIK聯(lián)合治療組共計(jì)387例，單純化療組共計(jì)401例。結(jié)果顯示：與單純化療相比，聯(lián)合治療組提高了患者RR、DCR、生存率及PFS，但對(duì)OS影響不大，提示CIK能提高卵巢癌患者化療的近期療效和遠(yuǎn)期生存率，延長(zhǎng)PFS，但其能否延長(zhǎng)OS還需要更多臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：①因國(guó)外CIK臨床研究較少，本次采用的均為中文文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)研究樣本量較小，文獻(xiàn)內(nèi)部分資料獲取不全，存在偏倚，可能會(huì)影響研究結(jié)果的適用性；②納入研究中缺少對(duì)RCT的正確描述，僅4個(gè)研究描述了隨機(jī)方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，但是考慮到CIK治療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，且其對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)影響不大，故本文納入的研究認(rèn)可認(rèn)為是高質(zhì)量的RCT。

綜上所述，CIK能提高卵巢癌患者化療效果，延緩腫瘤進(jìn)展，有望成為卵巢癌患者治療的重要輔助手段。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李若玢，歐陽(yáng)媛，平文萍，等.血管生成抑制劑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效與安全性Meta分析[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2017（3）：288-292.

[2] 倪志強(qiáng)，方艷秋，魏海峰，等. CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌臨床觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28（35）：5898-5901.

[3] 王志華. CIK細(xì)胞治療癌癥：國(guó)際臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀及展望[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013，20（2）：129-137.

[4] Guo Y，Han W. Cytokine-induced killer（CIK）cells：from basic research to clinicaltranslation[J].Chin J Cancer，2015， 34：6.

[5] Mesiano G，Todorovic M，Gammaitoni L，et al. Cytokine-induced killer（CIK）cells as feasible and effective adoptive immunotherapy for the treatment of solid tumors [J]. Expert Opin Biol Ther，2012，12（6）：673-684.

[6] 劉建平.非隨機(jī)研究的系f統(tǒng)評(píng)價(jià)方法（一）[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2001，1（4）：239-243.

[7] 郝曉園，王新梅，王靈芝.CIK聯(lián)合順鉑化療治療卵巢癌患者的臨床療效[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（8）：1652-1655.

[8] 史磊，張智慧，張國(guó)耀.化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療卵巢癌的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（24）：181-182.

[9] 張曉蘭.細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合TC方案治療晚期卵巢癌的療效及對(duì)生活質(zhì)量和免疫功能的影響[J].中國(guó)老年學(xué)，2015，35（17）：4906-4908.

[10] 高翔，劉永軍，李曉丹，等.細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞聯(lián)合多西他賽、卡鉑治療晚期卵巢癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥，2015（5）：82-84.

[11] 李希，歐慶樣.樹(shù)突細(xì)胞一細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞免疫聯(lián)合化療治療卵巢癌的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥，2016， 11（6）：877-881.

[12] 王文翔，范文強(qiáng)，董學(xué)彩，等. DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對(duì)卵巢癌免疫功能的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，45（12）：1193-1196.

[13] 王焱，劉巖，劉璞嘉. DC-CIK細(xì)胞免疫治療配合化療與單純化療治療卵巢癌的療效比較[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016（6）：192-193.

[14] 張旭. DC-CIK聯(lián)合化療對(duì)晚期卵巢癌預(yù)后的影響[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

[15] 汪霖，馬文青，陳永強(qiáng)，等. DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對(duì)中晚期卵巢上皮細(xì)胞癌患者免疫功能的影響[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，36（8）：509-513.

[16] 黃嘯，蔡樹(shù)模，湯潔，等.綜合性治療復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的療效及預(yù)后分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（9）：602-605.

[17] Liu J，Li H，Cao S，et al. Maintenance therapy with autologous cytokineinduced killer cells in patients with advanced epithelial ovarian cancer after first-line treatment. [J]. J Immunother，2014，37：115-122.

[18] Schmidtwolf IG，Lefterova P，Johnston V，et al. Sensitivity ofmultidrug-resistant tumor cell lines to immunologic effector cells. [J]. Cellular Immunology，1996，169（1）：85.

[19] Zhao Q，Zhang H，Li Y，et al. Anti-tumor effects of CIK combined with oxaliplatin in human oxaliplatin-resistant gastric cancer cells in vivo and in vitro [J]. J Exp Clin Cancer Res，2010，29：118.

[20] 林菜梅，羅澤民，李勇.吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療復(fù)發(fā)卵巢癌的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（14）：3180-3181.

[21] 于津浦，任秀寶，張澎，等.惡性實(shí)體瘤患者自體CIK細(xì)胞的體外大量擴(kuò)增與生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2011，8（3）：215-216.

（收稿日期：2017-07-05 本文編輯：李岳澤）endprint